Введение к работе
Актуальность темы
Множественная миелома (ММ) - прогрессирующее злокачественное новообразование, которое характеризуется плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга, повышенным содержанием моноклонального иммуноглобулина (IgG, IgA, IgD либо IgE) в сыворотке крови или белка (альбумина) Бенс-Джонса в моче и наличием остеолитических поражений скелета (Абдулкадыров К.М.,2006). В настоящее время известно, что моноклональные иммуноглобулины, циркулируя в кровеносном русле, создают предпосылки для развития нарушений в разных органах и системах, в том числе в системе гемостаза. Так тромбоциты могут быть выключены из процесса свертывания крови, вследствие «окутывания» их парапротеином. Кроме того, моноклональный белок может образовывать комплексы с различными факторами свертывания крови, препятствуя, таким образом, их участию в процессе гемостаза, с чем связывают развитие геморрагических осложнений у ряда пациентов с ММ. Кроме того, было показано, что диспротеинемия и высокое значение коллоидно-осмотического давления плазмы ведут к агрегации всех форменных элементов крови, их сладжу и разрушению с последующим высвобождением в кровеносное русло факторов, активирующих ферментативный каскад свертывания (Бессмельцев С.С.,2004). Имеются данные о том, что развитию гиперкоагуляции при множественной миеломе способствует активный ангиогенез в костном мозге. В качестве доказательства участия ангиогенеза в активации системы гемостаза у больных множественной миеломой были продемонстрированы высокие уровни активности факторов VIII и Виллебранда, а также антигена фактора Виллебранда (Ribatti D.,1999). Наличие гиперкоагуляционного состояния возможно связано с нарушениями в системе естественных антикоагулянтов. Однако, результаты исследования, касающиеся изменения активности протеинов С и S, а также антитромбина у больных множественной миеломой, весьма противоречивы (Minnema М.С.,2003, Zangari М.,2004). Отсутствуют сведения о характере нарушений в системе гемостаза в целом у больных ММ. Как известно, у онкологических больных существует целый ряд факторов, связанных с заболеванием, которые могут приводить к развитию гиперкоагуляции и повышению риска возникновения тромбозов. К ним относят активную химиотерапию, активную гормональную и антиангиогенную терапию, а также различные манипуляции, сопровождающие ведение этих больных (Lyman G.H.,2007). Отмечено, что в период индукции ремиссии у больных с впервые выявленной множественной миеломой тромботические осложнения возникают с наибольшей частотой
(Srkalovic G.,2004). На современном этапе активно изучается вопрос о роли гипергомоцистеинемии в развитии тромбозов у онкологических пациентов. Поэтому исследование уровня гомоцистеина у больных множественной миеломой перед назначением терапии, представляется крайне важным для выделения среди них групп риска. Следует отметить, что наличие гиперкоагуляционных изменений у пациентов с множественной миеломой не всегда приводит к тромботическим осложнениям. В связи с этим, выявление факторов риска, предрасполагающих к тромбозу у больных множественной миеломой, является актуальным.
Планируемое в настоящей работе комплексное исследование у больных
множественной миеломой системы гемостаза и факторов,
предрасполагающих к развитию гиперкоагуляции, является актуальным,
поскольку, позволит улучшить диагностику, профилактику
тромбоэмболических осложнений и, в целом повысить, эффективность лечения больных множественной миеломой.
Цель исследования
Изучить особенности нарушений в системе гемостаза у больных множественной миеломой в различные периоды заболевания.
Задачи исследования
-
Изучить состояние системы гемостаза у больных с впервые выявленной множественной миеломой до начала индукционной терапии.
-
Оценить влияние специальной терапии на показатели гемостаза у больных с впервые выявленной множественной миеломой.
-
Определить изменения в системе гемостаза у больных множественной миеломой, ответивших на терапию.
-
Изучить состояние тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза у больных множественной миеломой, не ответивших на терапию.
-
Определить роль гипергомоцистеинемии в генезе гемостатических нарушений у больных множественной миеломой.
Положения, выносимые на защиту
1. Для больных с впервые выявленной ММ до начала терапии характерно повышение гемостатического потенциала крови. Выраженность и частота признаков гиперкоагуляции усугубляется наличием в анамнезе тромботических эпизодов.
-
У пациентов, не имеющих в анамнезе эпизодов тромбоза начальный курс терапии индуцирует повышение активности прокоагулянтов при одновременном угнетении фибринолиза и активности протеина С. В отсутствии ответа на терапию выраженность гиперкоагуляции сохраняется, что может быть обусловлено снижением активности протеина С. Положительный ответ на терапию сопровождается снижением интенсивности гиперкоагуляции и восстановлением активности протеина С.
-
У пациентов с отягощенным тромботическим анамнезом имеет место противоположная тенденция. Начальный курс терапии сопровождается ослаблением исходно высокого гемостатического потенциала крови, которое сохраняется на фоне положительного ответа на терапию. При отсутствии эффекта от проводимой терапии степень выраженности гиперкоагуляции у больных данной группы нарастает.
-
В развитии гиперкоагуляции у больных ММ определенная роль принадлежит нарушению функционирования системы протеина С как за счет резистентности к активированному протеину С, так и снижения его активности. Не исключена при этом и роль гипергомоцистеинемии в усилении гемостатического потенциала крови.
Научная новизна
Впервые установлено, что частота встречаемости и интенсивность гиперкоагуляции у больных до начала терапии зависит от наличия в анамнезе тромботических эпизодов.
Впервые показано, что для пациентов с ММ, имеющих в анамнезе тромботические эпизоды, характерны выраженные признаки гиперкоагуляции. У больных без отягощенного тромботического анамнеза признаки гиперкоагуляции не установлены.
Впервые выявлено, что начальный курс терапии у больных без тромботического анамнеза вызывает значимое повышение активности прокоагулянтов, которое сопровождается угнетением антикоагулянтной системы протеина С. Активность антитромбина при этом не изменяется. Напротив, пациенты, имеющие тромботические эпизоды в анамнезе демонстрируют снижение исходно высоких показателей гемокоагуляции и повышение активности протеина С.
Установлено, что повышение гемостатического потенциала крови характерно как для больных ММ с положительным ответом на терапию, так и не ответивших на терапию.
Впервые проведенное комплексное исследование системы гемостаза показало определенную взаимосвязь выраженности гиперкоагуляционных
изменений у больных ММ со степенью снижения активности системы протеина С, ингибицией фибринолиза и наличием гипергомоцистеинемии.
Практическая значимость
Пациенты без тромботических эпизодов в прошлом наиболее подвержены развитию гиперкоагуляции, особенно в начале индукционной терапии и в период ответа, и, следовательно, имеют высокий риск развития тромботических осложнений именно в данные фазы заболевания.
Наличие в анамнезе тромботических эпизодов и/или заболеваний, предрасполагающих к их развитию, является фактором риска развития гиперкоагуляционных нарушений до начала проведения пациентам специальной терапии и в период прогрессии заболевания.
С целью обеспечения индивидуальной оценки особенностей гемостатического дисбаланса и предотвращения тромбоэмболических осложнений у больных ММ следует провести тщательный сбор анамнестических данных о наличии у них тромботических эпизодов в прошлом и комплексную оценку состояния гемостаза с учетом про- и антикоагулянтных факторов.
Апробация работы
Результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ФГУ «Кировский НИИГиПК ФМБА России» с международным участием (Киров, 2010 г.), на V Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2011 г.), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии » (Санкт-Петербург, 2011 г.), на Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы хирургической гепатологии, гастроэнтерологии и трансфузиологии»( Киров, 2011 г.), на IX международной научно-практической конференции «Тромбозы и кровотечения - актуальные проблемы современной медицины» (Севастополь, 2011 г.), на XXIII международном конгрессе по вопросам тромбоза и гемостаза (Киото, Япония, 2011 г.)
/
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, иллюстрирована 38 рисунками и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 8 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы (включает 13 отечественных и 90 зарубежных источников).
Личный вклад автора
Автором лично выполнены исследования основных коагулологических показателей, внутрисосудистой активации тромбоцитов, активности естественных антикоагулянтов у больных и в контрольной группе. Проведен сбор анамнестических данных, регистрация, статистическая обработка, анализ полученных данных и обобщение результатов исследования.
