Введение к работе
Актуальность проблемы
Геморрагический иммунный микротромбоваску.лит (болезнь Шенлейна-Геноха) — одно из самых распространенных заболеваний из группы гиперсенситивных васкулитов, с преимущественным поражением сосудов микроциркуляторного русла кожи; желудочно-кишечного тракта и почек. Геморрагический васкулит (ГВ) занимает особое место в детской клинической практике как в связи с высокой частотой — 23-25 на 10000 детского населения в год (Н.П. Шабалов, 1999), так и в связи с тяжелым поражением желудочно-кишечного тракта и почек, определяющих тяжесть и прогноз заболевания (М.А. Моргунова, 1978; А.В. Папаян, Н.П. Шабалов, 1982; Н.М. Балабина, 1987; А.В. Федоров и др., 1988; Л.Н. Кострю-кова, А.П. Кочеткова, 1988; Т.Г. Плахута и др., 1996; И.И. Балашова, Т.А. Нагаева, 1997; Ю.И. Гринштейн, 1998; Н.П. Шабалов, 1999; Behrman, Vaughan, 1989; Cappel, 1990; Reif, 1991; Banerjee et al., 1991; Miura, 1993; Gauthier, 1993; Jennette, 1994; Claudy, 1995; Balmelli et al., 1996). Проблемам этиологии, патогенеза и лечения ГВ посвящен ряд работ отечественных и зарубежных авторов (А.И. Воробьев и др., 1979; З.С. Баркаган, 1980, 1988; А.В. Федоров, 1981; Е.Н. Семен-кова 1989, 1996; Ю.Е. Малаховский и др., 1991; Л.З. Баркаган, 1993; А.В. Чупрова, 1993; Н.Н. Калинин, 1996; П.А. Воробьев, 1997, 1998; Т.Г. Плахута, 1999; Antolin et al., 1989; Hughes, Khamashta, 1990; Mills, 1990; Michel et al., 1992; Watts, Scott, 1995; Smith, 1995).
Тяжесть геморрагического васкулита и его исход определяют абдоминальный синдром и поражение почек. Показано, в частности, что абдоминальный синдром при ГВ у детей встречается у 40-66% больных и, отличаясь особой тяжестью, может стать причиной катастрофических ситуаций, угрожающих жизни детей (Г.Н. Акжигитов и др., 1985; А.В. Мазурин, 1996; М.А. Осипова, Г.М. Ардуванова, 1996; Balslev, 1990; Cappel, 1990; Cull, 1990; Altinors et al., 1991; Alquacil et al., 1992; Balmelli et al., 1996). Потенциально наиболее опасным проявлением ГВ является поражение почек, которое отмечается у 28-62% детей и может привести к хро-
низации патологического процесса (А.А.Ильин, 1984; М.С.Игнатова, Ю.Е. Вельтищев, 1989; Н.Д.Савенкова, А.В. Папаян, 1995; И.Е.Тареева, 1995; Б.И.Шулутко, 1995; А.В. Мазурин, 1996; Н.А. Коровина и др., 1998; А.В. Папаян, Э.К. Петросян, 1998; Н.Н. Лаврентьева и др., 1999; Behrman, Vaughan, 1989; Gauthier, 1993; Miura, 1993). Между тем лечение этих клинических синдромов, ввиду недостаточной изученности патогенеза, представляет трудную задачу и не всегда бывает успешным. При этом результаты терапии в значительной мере зависят от наличия фоновых заболеваний и источников поддержания иммунокомплексного процесса.
В этой связи очень важной задачей является анализ особенностей клинического течения, расшифровка некоторых основных, но недостаточно изученных аспектов патогенеза ГВ, особенно в случаях сочетания с другими заболеваниями. По мнению большинства авторов, степень выраженности нарушений гемостаза определяет многообразие клинических синдромов, их сочетание и тяжесть заболевания, и существенно меняется при различных формах ГВ (Л.Г.Федорова, 1983; А.В. Суворова, 1987; С.Я. Анмут, 1988; A.M. Лившиц, 1991). Вместе с тем, А.В. Папаян и К.П. Шабалов (1982) отмечали, что преморбидный фон ребенка может предопределять начало, характер течения и клинические проявления ГВ. Клинические исследования, проводившиеся в этом направлении, немногочисленны и основаны на констатации частоты сопутствующих заболеваний и отягощенного акушерского анамнеза у детей при разных формах ГВ (Л.Н.Якунина, 1992; Т.Н. Нагаева, 1997). Было отмечено, что такое фоновое состояние, как геморрагическая мезен-химальная дисплазия (ГМД), оказывает неблагоприятное влияние на характер течения ведущих клинических синдромов при михрот-ромбоваскулите у детей (Т.Л. Ненашева, 1996). Однако особенности клинического течения микротромбоваскулита на фоне ГМД изучены недостаточно, что способствует пролонгированному течению заболевания и развитию осложнений базисной терапии.
Одним из основных механизмов развития микротромбоваскулита является повреждение стенки сосудов циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК), что сопровождается сложными на-
рушениями всех звеньев системы гемостаза с микротромбообразо-ванием и нарушением микроциркуляции. Хотя роль нарушений со-судисто-тромбоцитарного звена гемостаза в патогенезе ГВ и очевидна, но остается в настоящее время наименее изученной. В ходе накопления данных о механизмах сосудисто-тромбоцитарных нарушений при ГВ показана сложность этого процесса, сопровождающегося потреблением функционально полноценных кровяных пластинок в процессе микротромбообразования. Степень этих нарушений в немалой мере определяет характер клинических проявлений и тяжесть геморрагического синдрома при ГВ у детей (А.В. Федоров, 1981; Л.Г.Федорова, 1983). Однако до настоящего времени мало изучены причины и механизмы развития геморрагического синдрома, несомненно определяющего тяжесть миклзоттюмбоваскулнта v детей.
Известно, что ГМД клинически сама проявляется геморрагическим синдромом, а также характеризуется сложными нарушениями гемостаза, обуславливающими кровоточивость (З.С. Баркаган, 1988; Г.А. Суханова, 1993; З.С. Баркаган, Г.А. Суханова, И.Г. Пере-гудова, 1993; Л.П. Цьгакина, 1997; Т.А. Батрак, 1999). Поэтому представлялось важным изучить эти аспекты патогенеза при ГВ у детей на основе клинических данных и комплексного исследования системы гемостаза с помощью современных стандартизованных и высокочувствительных методов, отвечающих задачам ургентной диагностики и приемлемых для педиатрической практики.
Ввиду более тяжелого течения ГВ у детей при поражении внутренних органов и важной роли фибринолитической системы в патологии почек возникла необходимость изучить особенности нарушения этой системы при поражении почек у больных микротромбо-васкулитом. Существующие в настоящее время неоднозначные мнения о характере этих нарушений свидетельствуют о сложных сдвигах в системе фибринолиза и во многом связаны с использованием в ранее проведенных исследованиях малоинформативных методов диагностики (А.А. Ильин, 1984; Т.Л.Ненашева, 1996; Miura, 1987, 1993; D-Monpoint, 1991; Gauthier, 1993). В связи с этим одной из задач нашего исследования явилось детальное изучение фибриноли-
тического потенциала крови и мочи — как нам представляется, важного прогностического критерия риска поражения почек и эффективности лечения микротромбоваскулита у детей.
Недостаточная изученность клинического течения, ряда аспектов патогенеза ГВ у детей, сравнительно низкая информативность применявшихся ранее методов исследования системы гемостаза и контроля за лечением значительно снижают эффективность существующей базисной антитромботической терапии микротромбоваскулита.
Решение этих задач позволит уточнить некоторые важные, но мало изученные аспекты патогенеза геморрагического васкулита у детей и разработать более эффективные программы лечения больных ГВ.
Всем этим вопросам посвящена настоящая работа, являющаяся продолжением многолетних исследований, проводившихся по этой проблеме в Алтайском государственном медицинском университете под руководством доктора мед. наук, профессора А.В. Федорова.
Цель работы
Установить роль нарушений различных звеньев системы гемостаза в патогенезе ГВ у детей и на основе их коррекции разработать более эффективные методы лечения.
Задачи исследования
-
Изучить особенности клинического течения ГВ у детей.
-
Изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуля-ционного звеньев гемостаза, а также фибринолитической (плазми-новой) системы при разных клинических формах ГВ.
-
Выявить особенности нарушений системы гемостаза у больных при сочетании ГВ с геморрагической мезенхимальной диспла-зией.
-
Установить связь нарушений различных звеньев системы гемостаза с клиническими проявлениями ГВ у детей.
-
Изучить влияние антикоагулянтной и дезагрегантной терапии на показатели системы гемостаза при ГВ.
-
Разработать оптимальные программы лечения больных с микротромбоваскулитом.
-
Оценить эффективность разработанных программ лечения ГВ у детей.
Научная новизна
Установлено влияние неблагоприятного преморбидного фона (факторов сенсибилизации, предшествующих иммунокомплексному процессу, в том числе вирусных инфекций, сопутствующих заболеваний) на характер клинических проявлений и течение ГВ у детей, что позволяет прогнозировать тяжесть и рецидивы заболевания.
Впервые установлены особенности клинического течения и нарушений системы гемостаза при микротромооваскулите у детей на фоке ГМД. При сочетании мккротромбойаскулита с ГМД у детей тяжесть заболевания определяет наличие сочетаний различных типов геморрагического синдрома — васкулитно-пурпурного, пятнис-то-петехиального и смешанного (пятнисто-петехиального и гема-томного), связанных с нарушениями всех звеньев системы гемостаза, свойственными как микротромбоваскулиту, так и ГМД. Патогенетически обоснованы эффективные программы коррекции нарушений гемостаза у больных микротромбоваскулитом на фоне ГМД.
Расшифрованы основные механизмы развития геморрагического синдрома у больных с высокой степенью активности абдоминальной формы ГВ, установлена патогенетическая роль освобождения серотонина в развитии кровоточивости при этой форме заболевания.
Установлены особенности изменений сосудисто-тромбо-цитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и фибринолиза у больных с поражением почек при ГВ. Определена патогенетическая и прогностическая значимость снижения фибринолитического потенциала крови и мочи как критерия риска поражения почек при этом заболевании.
Обоснована патогенетическая целесообразность комплексной программы лечения, включающей наряду с базисной антитромбо-тической терапией (дезагрегантами, антикоагулянтами и актива?о-
рами фибринолиза) выявление и санацию источников поддержания иммунокомплексного процесса, лечение фоновых заболеваний.
Наиболее эффективным способом коррекции нарушений сосу-дисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза при ГВ у детей является сочетание низкомолекулярного гепарина (фраксипарина) с курантилом. Применение тиклида в среднетера-певтических дозах, и в дозах в два раза ниже средних., для лечения больных ГВ может сопровождаться усилением геморрагического синдрома. Использование трентала у таких больных малоперспективно.
Практическая значимость работы
Наличие неблагоприятного преморбидного фона (факторов сенсибилизации, предшествующих иммунокомплексному процессу, в том числе вирусных инфекций, сопутствующих заболеваний) у детей с ГВ позволяет прогнозировать тяжесть, рецидивы и исход заболевания.
Группу риска по развитию тяжелого сочетанного геморрагического синдрома составляют больные микротромбоваскулитом с клиническими проявлениями ГМД. Разработана программа патогенетической терапии этих больных, включающая коррекцию нарушений системы гемостаза, свойственных не только ГВ, но и ГМД, что позволяет предупредить развитие выраженного геморрагического синдрома.
Комплексная программа исследования системы гемостаза при микротромбоваскулите у детей, включающая исследование сосудис-то-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, конечного этапа свертывания и фибринолиза, позволяет выявлять разнонаправленные нарушения, дифференцированно назначать базисную терапию и контролировать ее эффективность.
Снижение фибринолитического потенциала крови и мочи является прогностическим критерием риска поражения почек у больных ГВ. Своевременная коррекция фибринолитической активности крови позволяет снизить частоту поражения почек при ГВ у детей.
Комплексная программа патогенетической терапии ГВ у детей, включающая наряду с базисной антитромботической терапией (дезагрегантами, антикоагулянтами и активаторами фибринолиза), выявление и санацию источников поддержания иммунокомплексно-го процесса и лечение фоновых заболеваний, позволяет не только уменьшить тяжесть ведущих клинических синдромов, но и предупредить возможные осложнения, улучшить прогноз и снизить число рецидивов заболевания.
Внедрение в практику
Разработанные комплексные программы лечения больных ГВ внедрены в гематологическом отделении Алтайской краевой клинической детской больницы. В практику этого же лечебного учреждения внедрены следующие методы исследования гемостаза: определение содержания серотонина в тромбоцитах и реакция его освобождения, определение уровня фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена: метод сорбции гепаринов при определении активированного парциального тромбопластинового времени, прот-ромбинового времени, концентрации фибриногена, активности антитромбина III; эхитоксовый тест, аутополимеризация фибрин-мономеров, метод определения растворимых фибрин-мономерных комплексов с использованием количественного фенантролинового теста и теста склеивания стафилококков; определение фибриноли-тической активности крови с использованием хромогенного субстрата — азофибрина, которые описаны в монографии З.С. Баркагана и А.П. Момота «Основы диагностики нарушений гемостаза» (1999). Разработан и внедрен в практику способ определения фибриноли-тической активности мочи. Внедрен в практику отделения травматологии и ортопедии разработанный способ профилактики кровоточивости у больных с ГМД.
Разработанные программы лечения больных ГВ включены в методические рекомендации для врачей-педиатров, гематологов, интернов «Роль нарушений системы гемостаза в патогенезе геморрагического васкулита у детей и возможности медикаментозной коррекции» (Барнаул, 1997).
Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах детских болезней педиатрического факультета и педиатрии факультета усовершенствования врачей Алтайского государственного медицинского университета.
Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции РАН «Клиническая лабораторная диагностика — состояние и перспективы» (С.-Петербург, 1996), I Конгрессе педиатров-нефрологов России (С.-Петербург, 1996), IV и V ежегодных нефрологических семинарах с участием стран СНГ, членов международного общества нефрологов и Европейской нефрологической ассоциации (С.-Петербург, 1996, 1997), национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 1997), VI Русско-японском медицинском симпозиуме (Хабаровск, 1998), на научно-практических конференциях Алтайской краевой клинической детской больницы (1998,1999).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 34 работы, в том числе 1 в зарубежной печати. Получено 2 приоритетные справки на изобретения.
Структура и объем работы
