Введение к работе
Актуальность проблемы. Нарушения гемостаза часты в педиатрической практике и проявляются следующими кар -динальными патологическими процессами: геморрагиями.ДВС-синдрома-ми, микротромбоваскулитами и тромбозами. В течение многих лет основное внимание исследователей уделялось повышенной кровоточивости у детей,в том числе разработке вопросов патогенеза,диагностики и терапии гемофилии, болезни Виллебранда, патологии тромбоцитов [ А. М. Абезгауз, 1970, А. В. Мазурин, 1971, 1975; ЕЕШабалов, 1976; А. С. Шитикова, 1981; А. Л. Миданко и др. ,1985; Л. А. Дорошенко, 1989; Е Г. Бандаевская, 1990; Л. Е Якунина, 1992; Hathaway, Bonnar, 1978; Lash et al. , 1979;Camel 1 і et al. ,1990;Koostra et al. ,1991 и др.]. Между тем ДВС-синдромы, микротромбоваскулиты и тромбозы возникают у детей значительно чаще и осложняют от 42 до 882 всех критических и неотложных состояний С Ы. И.Титова,ЕЯ. Авруцкий, 1981;С. А. Лебедева, 1981; X УІ Маматкулов.1983,1983; А. В. Папаян.Э. К Цыбулькин, 1984; JL3. Баркаган,1993; Hathaway, 1984; Corrigan,1988; Levin et al. ,1989 и др. ]. С наибольшей частотой они наблюдаются при виру-семии, тяжелых бактериальных инфекциях и сепсисе, остром гемолизе и цитолизе, гемолитико - уремическом синдроме, деструктивных процессах в органах, иммунных и иммунокомплексных болезнях и других состояниях [ М.Г. Акопян.1989; 3. С. Баркаган, 1980,1988; Е С. Мощич и др. ,1983; С. R Левицкая, 1984,1985; В. В. Дмигриев, 1991; А. Г. Румянцев и др. ,1991; Л. 3. Баркаган,1993; Saving,1987; Corngan,1988; Fiori et al. ,1989; Voss et al. ,1990 и др. ].
Особую актульность приобретают эти нарушения в период новорожденное, когда система гемостаза претерпевает быстрые и значительные сдвиги. Последние,являясь по своей сути физиологическими, могут усугубляться под влиянием различных воздействий и патологических процессов, легко трансформируясь в тяжелые формы патологии. Так, по данным W. Hathaway С 1978 ], 96% всех ДВС-синдро-мов,геморрагии и тромботических состояний приходится у детей на период новорожденное, причем они легко провоцируются и усугубляются катетеризацией сосудов С Ambrus, 1984; Schmidth, Zibyrsky, 1984; Horgan et al. ,1987; Marshet et al. ,1989 и др. ]. При этом все исследователи подчеркивают значительные трудности диагностики указанных осложнений, стертость, особенно на ранних этапах, кли -нической симптоматики, отсутствие доступной системы микротестов
- г -
для своевременного распознавания коагулопатий и надежного контроля за достаточностью антитромботической терапии и их профилактики.
ДВС -синдром в период новоровденности часто протекает либо с преобладанием тромбозов, либо с эфемерностью фазы гиперкоагуляции и дает летальность от 23 до 80% Е А. В. Напаян, Е Е Шабалов, 1982; А. В. Шзурия и др., 1987; A. EL Колесниченко и др., 1988; О. С. Миша-рев и др. ,1989; Л. 3. Баркаган, 1993; Bernard,Hathaway,1979; Woods et al., 1979; Buchanan, 1986; Levin et al. ,1089; Fichera et al., 1989 и др. ], в связи с чем необходима четкая ориентация врачей в вопросах его патогенеза, своевременного распознавания и терапии. Шесте с тем диагностика ДВС -синдрома и других нарушений гемостаза у новорожденных часто не может быть ситуационной и затрудняется фоновой физиологической ггаюкоагуляцией, а лечение - исходно низким содержанием в плазме антитромбина III (AT III), протеинов С и S, компонентов системы фибринолиза, способствующих более тяжелому его течению С Е С. Кисляк и др. ,1979; В. И. Шиленкова и др., 1980; А. В. Папаян.ЕП. Шабалов, 1982; Л. 3. Баркаган.1993; Woods et al.,1979; Kunzer et al. ,1985; Corrigan,1988 и др. 1.
Эти трудности усугубляются также тем,что имеющиеся в литературе сведения об особенностях неонатального гемостаза пока в значительной степени фрагментарны, противоречивы и нередко произво -льны по трактовкам, что затрудняет разграничение физиологических и патологических сдвигов t А. В. Папаян.ЕП. Шабалов, 1982; В. А. Та-болин.Е П. Шабалов, 1984; 13. Баркаган, 1993;Kunzer, Niederhoff, 1985; Buchanan,1986 и др. ]. В этой связи должна быть пересмотрена и рутинная рекомендация профилактического введения всем детям при рождении препаратов витамимина К, как это постулируется некоторыми авторами Е Greer et al.,1988; Lozano et al. ,1988; Krles et al., 1988; Appendini,1989 et al .].
много неясностей в этой проблеме связано с ограниченными возможностями изучения системы гемостаза у новорожденных из-за трудностей получения достаточных количеств крови, особенно для аппаратной диагностики, и отсутствия унифицированной системы микротестов. Преодолению этих трудностей посвящены наши многолетние исследования, получившие обобщение в ряде публикаций [ Л. 3. Баркаган, А. В. Чупрова, 1982; Л.З. Баркаган и др. ,1983 - 1987; Л. 3. Барка -ган,1993; А. В. Чупрова и др. ,1982 - 1993; А. В. Чупрова, 1987 ]. Эти исследования, в частности, позволили впервые составить номограмму
- з -нормального гемостаза и его основных сдвигов у новорожденных [ А. В.Чупрова,1985 ].
Вторая важная проблема,изучавшаяся нами,заключается в совершенствовании методов контролируемой терапии ДВС-синдромов и тромбозов у детей, особенно в неонатальном периоде. Известно,что значительный прогресе в этой области связан с вяедрением в терапию диссеминировашого внутрисосудистого свертывания крови ангикоагу-лянтов, трансфузий свежезамороженной плазмы, антиферментов и препаратов, содержащих AT III,протеины С и S и плаєминоген [ 3.С.Бар-каган, 1980 - 1992; В.Г. Лычев.1986; К, М. Бшевский, 1984; ДЕШэй-хет и др., 1991; McDonald et al. ,1985; Snyder et al. ,1986; Kunzer.1988; Okajima et al. ,1990; Fourrier,1990 и др. ]. Мэжду тем имеется много противоречий во взглядах на целесообразность использования гепаринотерапии у новорожденных, способов применения и лабораторного контроля за ее достаточностью С Т. Е. Табакина, Е. И. Соловьева, 1986; В. В. Дмитриев, 1988; А. Е Колесниченко и др., 1988; О. С. Мишарев и др. ,1989; Conard et al. ,1987; Tulsner, 1989; Forsburg, 1990 и др. ].
Цель работы. Дать характеристику на новой методической основе состоянию системы гемостаза у новорожденных, определить механизмы и ряд ранее не исследовавшихся параметров развития у детей раннего возраста геморрагии, ДВС-синдромов и тромбозов, разработать критерии распознавания, прогнозирования и оценки эффективности лечения этих нарушений.
В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:
-
Провести в сравнительных количественных исследованиях анализ динамики содержания олигомеров фибрина в плазме и сыворотке крови на основе использования количественных тестов [ ортофе-нантролинового и теста склеивания стафилококков ], изучить состояние этого механизма у здоровых новорожденных и у детей с патологией системы гемостаза
-
Изучить динамику содержания в плазме коагуляционно активных фосфолипиддых микромеморан у здоровых новорожденных и оценить возможную роль мембранного механизма в регуляции свертывания крови и в генезе коагуляционных сдвигов при ДВС - синдромах.
-
Определить роль и физиологическое значение альтернативно-
- 4 -го моноцитарного механизма гемокоагуляции в поддержании баланса свертывающих и противосвертываодих факторов у здоровых новорожденных и при патологии системы гемостаза у детей последующего возраста.
-
Оценить степень повреждения эритроцитов при тромбозах и диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови.
-
Определить пороговые значения основных предложенных ранее и вновь испытанных тестов для выявления гипо-, нормо- и гиперкоагуляции у детей в раннем периоде жизни, составить номограмму для выделения групп риска по геморрагиям и тромбозам.
-
Провести анализ информативности ряда новых лабораторных методик, не применявшихся ранее в педиатрии, для оценки динамики, тяжести и прогноза при тромбозах и ДЮ-синдромах различного гене-за
-
На основе полученных данных оценить влияние на систему гемостаза различных способов коррекции выявляемых нарушений, определить показания к наиболее рациональному- их применению при тромботических и тромбогеморрагических синдромах у новорожденных и детей последующих возрастных групп.
Научная новизна
На базе применения ряда новых тестов определена и дана количественная оценка образования РФМК и продуктов деградации фибриногена в крови здоровых и больных детей первого месяца'жизни.
Показано, что в период новорожденное, наряду с дефицитом витамин-К-зависимых факторов свертывания и основных естественных антикоагулянтов и компонентов фибринолиза, имеет место физиологическая тромбинемия, что документируется увеличением уровня РФМК в плазме и сыворотке крови. У здоровых детей эти сдвиги уравновешивают друг друга, в силу чего у них не возникают геморрагии, тромбозы и ЛВС-синдромы.
Впервые в педиатрической практике исследована динамика содержания в плазме в первые дни жизни коагуляционно активных мик -ромембран, показана важная роль нарушений этого механизма в регуляции гемостаза и его уравновешивании в раннем постнатальном периоде.
- Показана важная роль полиморфноядерных лейкоцитов в поддержании жидкого состояния крови в период новорожденности и физиоло-
- 5 -гической депресии плазюшогена и его активаторов. Вскрыта малая степень участия в первые дни лизни другого альтернативного механизма свертывания - макрофагально-моноцитарного.
По совокупности перечисленных выше данных предлолены нормативные показатели,позволяющие более четко разграничивать физиологические и патологические сдвиги в системе гемостаза в период новорожденное, выявляя тенденции к кровоточивости и внутрисосу-дистому свертыванию крови.
Разработана структура гемосгазиологического статуса, отражающая разные уровни сдвигов в системе гемостаза у детей в раннем периоде жизни.
Исследованы закономерности развития у детей скрытой гиперкоагуляции и недостаточности основных противосвертываювдх механизмов С антитромбина III, плазминогена, XI1а-зависимого фибрино-лиза ] в процессе формирования и эволюциии предтромботических состояний, ЛВС-синдрома и тромбозов..
Установлено участие коагуляционно активных фосфолипидных микромембран и альтернативных механизмов гемокоагуляции и фибри-нолиза в генезе хронического иммунного ДВС-синдрома
Впервые проведенное сопоставление динамики параметров гемостаза в процессе развития ДВЗ-еиндромов и тромбозов у новорожденных и детей последующего возраста позволило установить, что при общей однотипной направленности сдвигов в этой системе у указанных групп больных, для правильной ориентации в характере выявляемых нарушений важно учитывать не столько абсолютные значения тестов, . сколько отношение выявленных показателей к аналогичным у здоровых детей тех же возрастных групп.
Практическая значимость работы
Разработаны и внедрены в практику нормативные показатели, разграничивающие физиологические, пороговые и патологические сдвиги в системе гемостаза у новорожденных, позволяющие более четко выделять группы риска по кровоточивости и тромбообразованию. Установлен физиологический диапозон уровня латентной тромбинемии, ниже которого возникают первичная геморрагическая болезнь,а выше-тенденции к тромбозам или ДВС-синдрому.
Выявлены и уточнены особенности становления свертывающей системы крови,предопределяющие формирование у всех здоровых ново-
- б -рожденных скрытой гиперкоагудяции. С учетом этих данных конкретизированы показания к назначению препаратов витамина К
Разработаны новые лабораторные критерии распознавания латентной тромбогенной опасности, локализованного внутрисосудистого свертывания крови и ДВС-синдрома у новорожденных и детей последующего возраста. Показано неблагоприятное прогностическое значение прогрессирующего нарастания количества РФМК/ПДФ в сыворотке по тесту склеивания стафилококков при одновременном снижении уровня РФМК в плазме по ортофенантролиновой пробе в сочетании с депрес -сией AT IIІ.фибринолиза и уменьшением содержания тромбоцитов в крови.
Предложены рациональные и сбалансированные способы коррекции основных видов патологии системы гемостаза у новорожденных. Уточнены режимы использования и контроля за действием криоплаз-менно-антиферментной терапии в разные фазы ДВС-синдрома. Установлены оптимальные комбинации различных терапевтических средств с учетом клинико-патогенетических видов нарушений системы гемостаза.
Апробированы и адаптированы к педиатрической практике новые способы распознавания скрытой тромбинемии и внутрисосудистого свертывания крови,обеспечивающие быструю и'эффективную диагностику предтромботических состояний, ДВС-синдромов и тромбозов.
Внедрение результатов работы в практику
Материалы диссертации используются с 1980 года при обследовании и лечении больных, а гагае в учебном процессе на кафедрах педиатрии ЦОЛИУВ, Новокузнецкого института усовершенствования врачей. Новосибирского, Хабаровского, Читинского, Алтайского, Саратовского медицинских институтов и лечебных учреждений указанных городов, что документировано " актами внедрения". Результаты работы включены в методическое пособие для врачей " Тромбофилии у детей ( диагностика, лечение ) " С Москва, 1989 3, в руководство 3. С. Баркагана " Геморрагические заболевания и синдромы" [ 1988 ], в монографию Л. 3. Баркагана" Нарушения гемостаза у детей" [1993 ]. Получено 7 удостоверений на рацпредложения по Новосибирскому медицинскому институту.
- 7 -Апробация работы. Результаты работы и ее основные положения дологазны и обсуждены на XI Всесоюзном съезде детских врачей С Москва,1982 ], II Украинском съезде гематологов и трансфузиологов t Киев,1986 ], Всесоюзной конференции по актуальным проблемам гемостаза в клинической практике [ Москва,1987 ], VII Всероссийском съезде детских врачей [ Иваново,1987 ],Всесоюзной конференции детских гематологов и трансфузиологов С Кемерово, 1989], III Международной конференции по зкологической патологии и ее фармакокоррекции [ Чита, 1991 ], Всесоюзной конференции по вопросам физиологии и патологии системы гемостаза С Полтава,1991], Всесоюзной конференции по медико-социальным аспектам перинатоло-гии и современным технологиям родоразрешения [ Челябинск, 1992 ], а также научно-практических конференциях врачей города и Новосибирской области 1983,1990,1992-1994 ].
Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ, из них 21 в центральной печати.
Структура и о о ь е м диссертации.
Диссертация_изложена на 306 страницах машинописи и иллюстрирована 72 таблицами и 6 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций к указателя использованной литературы ( 533 источника, из них 271 отечественных и ?62 иностранных авторов ).
Работа выполнена на кафедре факультетской пел-агрии Новосибирского медицинского института и в лаборатории гемостаза областной клинической больницы ( научный консультант, член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор 3. С. Бар-каган ).
Положения, выносимые на защиту
- В периоде новорожденное наряду с гипокоагуляцией, обусловленной дефицитом витамин-К-эависимых факторов,имеются снижение активности AT III, плазминогена, компонентов X!1а-зависимого фиб-ринолиза, наблюдается физиологическая тромбинемия.выярляе!."/.: :;?>
- 8 -фенантролиновой пробой и тестом склеивания стафилококков.
У здоровых детей первых дней жизни отмечается повышеннное содержания в плазме коагуляционно активных фосфолипидных микромембран, сочетающееся с обшей гипокоагуляцией, снижением тромбо -пластиновой активности моноцитов и усилением лейкоцитарного фиб-ринолиза. Эти данные дополнительно свидетельствуют об уравновешенности системы гемостаза в периоде новорожденное, но на ином функциональном уровне, чем у детей старшего возраста.
Составленная нами номограмма гемоетазиодогического статуса новорожденных позволяет выделять группы риска по развитию первичной ГБН, ДВС-синдромов и тромбозов и своевременно проводить на -правленную коррекцию системы гемостаза.
Дифференциальная диагностика кровоточивости и других нарушений гемостаза у новорожденных должна базироваться на определении с помощью системы микротестов общих коагуляционных параметров, сгепени тромбинемии по ортофенантролиновой пробе и тесту склеивания стафилококков, динамике количества тромбоцитов в.крови, уровня AT III в плазме и степени повреждения эритроцитов. Ш совокупности этих показателей легко дифференцировать кровоточивость, обусловленную первичной ГБН, ДЮ-синдромом и другими видами патологии гемостаза, определять эффективность коррекции выявляемых нарушений.
При оценке степени тромбинемии у больных с ДВС-синдромом и тромбозами важно опираться не только на абсолютные показания тестов, но и на индексы соотношения их показаний к нормативным возрастным значениям. Эти индексы одинаковы у новорожденных и детей старше 1 года Снижение при неонатальных ДЮ-синдромах и тромбозах этих индексов по СФГ и ТСС по сравнению с детьми старших возрастных групп связано с наличием у новорожденных фоновой физиологической тромбинемии.
Автор выражает глубокую благодарность своему учителю и первому руководителю проф. Л. 3. Баркагану, а также к. м. н. И. В. Королевой, к. м. н. А. К Момоту и сотрудникам кафедры факультетской педиатрии НЬМ и областной клинической больницы 0. а Соловьеву, Л. Е. Рожковой и И. В. Пикалову за товарищескую помощь при выполнении работы.
