Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ - ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ, РОЛЬ В ИНДУКЦИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ТРОМБОЗА, ПРИНЦИПЫ КОРРЕКЦИИ 15
1.1. МЕТАБОЛИЗМ ГОМОЦИСТЕИНА 15
1.2. ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ И МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГОМОЦИСТЕИНА 1.3. ПРИЧИНЫ ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ГОМОЦИСТЕИНА 22
1.4. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГОМОЦИСТЕИНА 27
1.5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГИПЕРГОМОЦИСГЕИНЕМИИ С ДРУГИМИ ФАКТОРАМИ РИСКА ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ 51
1.6. ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРГОМОЦИСГЕИНЕМИИ 67
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 71
2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 71
2.2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 72
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ 76
ГЛАВА 4. РОЛЬ ГИПЕРГОМОЦИСГЕИНЕМИИ В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО
СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 85
4.1. РОЛЬ ПШЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ 85
4.2. ДИНАМИКА УРОВНЯ ГОМОЦИСТЕИНА И РИСК ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ КОМБИНИРОВАННОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ 92
4.3. РИСК ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ ПРИ СОЧЕТАНИИ ГИПЕРГОМОЦИСГЕИНЕМИИ С МУТАЦИЕЙ ГЕНА ФАКТОРА V ЛЕЙДЕН И G20210A ГЕНА ПРОТРОМБИНА 96
4.4. ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЬНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ КОМПОНЕНТЫ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, У БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЗАМИ 99
4.5. ДОЛЯ ГИПЕРГОМОЦИСГЕИНЕМИИ В СТРУКТУРЕ ТРОМБОФИЛИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ 105
4.6. УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНА ПЛАЗМЫ У ПАЦИЕНТОВ, ДЛИТЕЛЬНОЕ ВРЕМЯ ПОЛУЧАЮЩИХ АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ 106
4.7. РОЛЬ ГИПЕРГОМОЦИСГЕИНЕМИИ В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ ОБЛИТЕРИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ 109
4.8. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГИПЕРГОМОЦИСГЕИНЕМИИ С КЛАССИЧЕСКИМИ ИНДУКТОРАМИ л ГЕРОГЕНЕЗА 114
4.9. ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ КОМПОНЕНТЫ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, У ПАЦИЕНТОВ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ 1 4.10. РОЛЬ ГГЦ В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА 124
4.11. ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ КОМПОНЕНТЫ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА 129
4.12. РОЛЬ ГИПЕРГОМОЦИСГЕИНЕМИИ В РАЗВИТИИ ИШЕМИЧЕСКИХ ИНСУЛЬТОВ 136
4. 13. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ-ФАКТОР РИСКА ИЛИ МАРКЕР ОСТРОГЫ ПРОЦЕССА? 140
ГЛАВА 5. МЕХАНИЗМЫ, ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ ПРОТРОМБОТИЧЕСКОГО И
ПРОАТЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ГОМОЦИСТЕИНА 146
5.1. ВЛИЯНИЕ ГИПЕРГОМОЦИСГЕИНЕМИИ нл СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА 146
5.1.1. Влияние гипергомоцистеипемии на плазменный гемостаз 146
5.1.2. Влияние гипергомоцистеипемии на тромбоцитарное звено гемостаза 156
5.1.3. Влияние ГГЦ на систему естественных антикоагулянтов. 162
5.1.4. Влияние скрытой гипергомоцистеипемии на систему гемостаза 168
5.1.5. Динамика показателей гемостаза при нарастании и снижении уровня гомоцистеина в плазме 171
5.1.6. Состояние системы гемостаза у асимптомных носителей гипергомоцистеипемии 173
5.2. РОЛЬ ГИПЕРГОМОЦИСГЕИНЕМИИ В РАЗВИТИИ ОКСИДДНТНОГО СТРЕССА 174
ГЛАВА 6. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ И НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ 189
з
ГЛАВА 7. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ ПРИ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ 194
7.1. ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ ГИПЕРГОМОЦИСТЕІШЕМИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ЕЕ РОЛЬ В РАЗВИТИИ ТРОМБОТІЇЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
195
7. 2. РОЛЬ ГГЦ В ФОРМИРОВАНИИ ГИПЕРКОАГУЛЯЦИОШЮГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ 200
ГЛАВА 8. КУМУЛЯТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ И
АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ НА РАЗВИТИЕ ГИПЕРКОАГУЛЯЦИИ 209
ГЛАВА 9. ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ ТРОМБОФИЛИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С
ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ 217
9.1. РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ДИАГНОСТИКЕ ТРОМБОФИЛИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ 217
9. 2. ВНУТРИИНДИВИДУАЛЬНАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ УРОВНЯ ГОМОЦИСТЕИНА 225
9.3. РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ ГОМОЦИСТЕИНА 226
9.4. ДИАГНОСТИКА СКРЫТОЙ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ 229
ГЛАВА 10. ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ 236
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 246
ВЫВОДЫ 275
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 276
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ : 2
Введение к работе
Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются глобальной медико-социальной проблемой, несмотря на безусловные достижения медицинской науки и практики [8, 12, 28, 249, 359, 387]. В последние годы большое внимание уделяется поиску факторов, предрасполагающих к раннему началу и быстрой прогрессии сердечно-сосудистых заболеваний [16, 114]. Данные о влиянии повышенного уровня гомоцистеина (ГЦ) на риск развития атеросклеротических и протромботических изменений остаются противоречивыми [253, 260, 261]. С одной стороны, результаты многочисленных экспериментальных, эпидемиологических и клинических исследований позволяют считать гипергомоцистеинемию (ГТЦ) фактором риска атеросклероза и тромбоза [67, 71, 94, 95, 241, 253, 256, 279, 283, 285, 297, 298]. С другой стороны, отдельные авторы рассматривают ГГЦ как маркер «нездорового образа жизни» — несбалансированного питания, низкого уровня физической активности, курения [147, 201, 266, 299] или существующей сердечно-сосудистой патологии [80, 224].
Отсутствует четкое представление о механизме влияния избытка ГЦ на состояние окислительно-антиокислительной системы и отдельные звенья гемостаза [199, 215, 260, 393, 442]. Дискутируется роль ГГЦ в индукции тромбообразования в венозном русле [135, 319-321], а также необходимость использования метионинового нагрузочного теста при диагностике тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ [172, 245, 276, 317, 322]. Практически нет информации о взаимодействии повышенного уровня ГЦ с другими факторами риска артериальных и/или венозных тромбозов (дефицит естественных антикоагулянтов, антифосфолипидный синдром, заместительная гормонотерапия и гормональная контрацепция, онкогематологиче-ские заболевания и т.д.). Не изучена ассоциация ГГЦ с генетическими детерминантами эндотелиальной дисфункции, полиморфизмом генов, кодирующих компоненты плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза. Отсутствие убедительных доказательств эффективности патогенетической терапии ГГЦ для улучшения прогноза пациентов с ССЗ ставит под сомнение необходимость включения в стандарты лечения таких больных средств коррекции уровня ГЦ.
Венозные и артериальные тромбозы являются серьезной проблемой в онкогематологии [93, 439]. У больных хроническими миелопролифератив-ными заболеваниями (ХМПЗ) фатальные тромбоэмболии наблюдаются в 18,5%, а не фатальные - в 38,5% случаев [148]. Тромбозы являются частыми осложнениями у пациентов с множественной миеломой (ММ), получающих лечение с использованием талидомида и его аналогов [56, 191, 308, 313, 437-441]. В то же время, использование стандартной противо-тромботической терапии у гематологических больных сопряжено с высоким риском геморрагии [292, 445]. Высокая вероятность и трудности лечения тромбоэмболических осложнений при ХМПЗ и ММ обусловливают необходимость своевременной диагностики факторов риска у этих пациентов. Несмотря на важность проблемы, данные о роли ГГЦ в развитии ги-перкоагуляционного синдрома у больных ХМПЗ, крайне ограничены и противоречивы [32, 151]. Частота встречаемости ГГЦ при ММ и возможность участия избытка ГЦ в развитии тромбофилии при данной нозологии ранее не изучались.
Решение поставленных вопросов определяет понимание роли ГГЦ в формировании гиперкоагуляционного синдрома и места данной формы тромбофилии в структуре тромбофилических состояний.
Цель исследования
Установить роль гипергомоцистеинемии в формировании протромбо-тических нарушений системы гемостаза, разработать алгоритм лабораторной диагностики тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией. Задачи исследования
1. Определить частоту встречаемости ГГЦ в здоровой популяции Северо-Западного региона России, у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, при гематологических заболеваниях, известных высокой частотой тромботических осложнений, а также у женщин с синдромом потери плода.
2. Оценить влияние ГГЦ на риск развития и тяжесть течения сердечнососудистой патологии.
3. Изучить состояние системы естественных антикоагулянтов, фибрино-лиза, тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза при явных и латентных нарушениях обмена гомоцистеина.
4. Изучить показатели окислительно-антиокислительной системы при ГГЦ различной степени тяжести.
5. Выявить ассоциативные связи ГГЦ с некоторыми наследственными и приобретенными факторами риска тромбообразования.
6. Разработать алгоритм диагностики тромбофилии, ассоциированной с гипергомоцистеинемией.
7. Разработать схемы применения фолиевой кислоты, витаминов В6 и Bi2 (дозы, кратность и длительность приема) у пациентов с ГГЦ различной степени тяжести.
