Введение к работе
Актуальность проблемы. Невынашивание беременности и причинно связанные с ней отсутствие прогресса в снижении мертворождаемости, перинатальной заболеваемости, неонатальной и детской смертности, - остаются одной из важнейших проблем современного акушерства [Айламазян Э.К., 1995; Кулаков В.И., Сидельникова В.Н., 1996; Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А., 1997; Lopez Bernal A., Tamby-Raja R.L., 2000]. Значимость решения проблемы невынашивания беременности и рождения недоношенных детей также связана с демографической ситуацией в нынешней России, где на 1000 человек смертность превысила рождаемость в 1,4 раза, что привело к резкому снижению естественного прироста населения.
Особое значение проблемы невынашивания обусловлено высокой частотой материнской смертности, которая при преждевременных родах достигает, по данным различных авторов, 26,8 - 53,0% [Фролова О.Г., Николаева Е.И., Токова 3.3., 1994; Фролова О.Г. и соавт., 2000]. Чрезвычайно велика роль невынашивания как фактора, определяющего перинатальную смертность, в структуре которой на долю недоношенных новорожденных приходится 50% всех случаев мертворождений, 60-70% ранней неонатальной смертности и 65-75% случаев смерти всех детей до 1 года [Малышева Р.А., Тишкина Р.А., 1988; Мамедалиева Н.М. и соавт., 1988; Hernandez-Guerrero С. Et al., 2000].
В настоящее время общепризнанно, что беременность индуцирует специфические изменения активности всех звеньев иммунитета,- направленные на сохранение и развитие плода как аллотрансплантанта. [Корулина М.В., 1993; Ott W.J., 1995; Эдокова А.Б. и соавт., 1997]. Нарушения иммунной толерантности являются одной из главных причин недостаточной инвазии вневорсинчатого цитотрофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа и формирования плацентарной недостаточности, которая определяет механизмы инициации и развития реакции отторжения плодного яйца, реализующиеся в различные клинические формы невынашивании беременности. Патоморфологические изменения плацентарных сосудов при аутоиммунном характере поражения проявляются тромботической окклюзионной васкулопатией, когда на фоне сохранности структуры сосуда, выявляются области ишемии со скоплением аутоантител, относящихся к IgG. [Григорьева В.В. и соавт., 1991; Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А., 1997; Серова О.Ф., Фёдорова М.В., Полетаев А.Б., 1999; Сидорова И.С. с соавт., 2000]. Традиционные подходы к лечению недостаточности кровообращения в маточно-плацентарной зоне зависят от характера акушерской и экстрагенитальной патологии и включают комплекс лечебных мероприятий, направленных на расслабление мускулатуры матки, нормализацию кровообращения в плацентарных сосудах, улучшение реологических и коагуляциояных свойств крови в системе мать-плацента-плод [Сидельникова В.М. с соавт., 1999; Кулаков В.И. с соавт., 1999]. Вместе с тем, большинство препаратов, назначаемых для коррекции недостаточности кровообращения в маточно - плацентарной зоне оказывает существенное влияние на гемодинамику единой функциональной системы мать-плацента-плод. Следует
отметить, что ряд препаратов ф - адреномиметики и дезагреганты), вызывая чрезмерную вазодилятацию маточно-плацентарных сосудов, значительно замедляя скорость кровотока, могут ухудшать кровообращение в плаценте, приводя к снижению перфузии и оксигенации плода [Савельева Г.М. с соавт., 1991; Громыко Г.Л., 1997; Эдокова А.Б. с соавт., 1999; Сидорова И.С. и соавт., 2000]. Кроме того, эти препараты не оказывают влияние на основное звено патогенеза плацентарной недостаточности - аутоиммунное поражение трофобласта.
Современные протоколы лечения плацентарной недостаточности при угрозе невынашивания в различные сроки беременности включают (наряду с традиционной терапией) актовегин - депротеинизированный диализат крови телят, который оказывает выраженное антигипоксическое действие и не обладает побочными эффектами традиционно используемых токолитических и реовазоактивных лекарственных средств [Громыко Г.Л., 1997; Сидорова И.С. и соавт., 2000]. Однако вполне вероятно, что позитивный клинический эффект актовегина в комплексной терапии угрозы невынашивания беременности реализуется и из-за его иммунотропных свойств, показанных, к сожалению, лишь in vitro в курации полиорганной недостаточности [Врублевский О.П. с соавт., 1997; Гридчик И.Е. с соавт., 1997].
С учетом того, что в патогенезе невынашивания большая роль отводится иммунным нарушениям, а актовегин, входящий в схемы комплексного лечения изучаемой нозологии, обладает позитивным иммунотропным действием in vitro, - представляется весьма актуальным исследование по детализации информации о характере влияния актовегина на иммунный статус при угрозе невынашивания беременности. Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы. Изучить иммунотропные эффекты актовегина при лечении угрозы невынашивания в различные сроки беременности.
Для реализации поставленной цели исследования были определены следующие основные задачи:
1.Изучить функциональное состояние показателей клеточного и гуморального звеньев системы иммунитета здоровых беременных в I, II и III триместрах гестации.
2.Исследовать характер нарушений клеточного и гуморального звеньев системы иммунитета при угрозе невынашивания в I, II и III триместрах беременности.
З.Провести сравнительный анализ состояния иммунитета при физиологической и осложненной угрозой невынашивания беременности.
4.0ценить иммунотропные эффекты актовегина и общепринятых методов лечения угрозы прерывания в I, II и III триместрах беременности.
Научная новизна. Проведено комплексное исследование параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета при угрозе невынашивания в различные сроки беременности независимо от конкретной причины ее развития и степени отягощенности акушерского анамнеза.
Установлено, что основные проявления нарушений клеточного звена
иммунитета при угрозе невынашивания в I триместре беременности характеризуются: повышением общего количества лейкоцитов в 1,4 раза, CD72 - в 1,4 раза CD3 - в 1,1 раза, CD4 в 1,2 раза, CD16 - в 1,2 раза и иммунорегуляторного индекса в 2,4 раза; достоверным снижением CD8 в 2,1 раза. Нарушения в гуморальном звене иммунитета характеризовались снижением уровня IgG в 1,2 раза и повышением содержания IgA и IgM в 1,1 раза.
Для угрозы невынашивания во II триместре беременности характерно увеличение общего количества лейкоцитов в 1,3 раза; В-лимфоцитов - в 1,5 раза; CD3 - в 1,2 раза; CD4 - в 1,2 раза CD 16 - в 1,9 раза; иммунорегуляторного индекса - в 2,7 раза и снижением Т-супрессоров в 1,7 раза. Изменения в гуморальном звене иммунитета определяются приростом концентрации IgG в 1,4 раза и достоверным снижением содержания IgA в 1,2 раза, a IgM в 1,1 раза.
При угрозе невынашивания в III триместре беременности определяется увеличение CD4 в 1,2 раза; иммунорегуляторного индекса в 2,2 раза; снижение CD8 в 1,5 раза; IgG - в 1,1 раза; IgA - в 1,6 раза и IgM в 1,5 раза.
Изучено влияние препарата высокоочищенного гемодиализата крови телят - актовегина фирмы «Никомед Австрия ГмбХ», Австрия, in vitro на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета беременных с угрозой невынашивания во II триместре.
Установлено, что после инкубации проб крови число В - лимфоцитов уменьшалось в 1,5 раза; уровень CD3, CD4, CD16 снижался на 30%, 40% и 20%, соответственно, а содержание CDS возрастало на 20%.
Включение актовегина в состав комплексной терапии угрозы невынашивания сопровождалось (в отличии от традиционного лечения) позитивными изменениями в состоянии иммунного статуса:
в I триместре - повышением CD8 на 60,4%, уровня IgG на 21,7% и снижением содержания В - лимфоцитов, CD4, CD 16, IgA и IgM на 16,7%, 8,1%, 12,1%, 7,4% и 13,2%, соответственно;
во II триместре - снижением числа лейкоцитов на 12,1%, уровня CD72 -на 27,2%, CD3 - на 13,5%, CD4 - на 23,4%, CD16 - на 27,8%, иммунорегуляторного индекса на 45,3%, уровня IgG на 18,3% и повышением содержания IgA на 26,9%, IgM - на 8,1%;
в III триместре - снижением содержания CD72, CD4 и CD4/CD8 на 14,5%, 17,3% и 37,1%, соответственно и увеличением уровня IgG на 15,2%, IgA - на 49,7%, IgM-на 51,2%.
Положения, выносимые на защиту.!. Беременность являясь физиологическим процессом, приводит к специфическим изменениям клеточного и гуморального звеньев системы иммунитета, направленным на сохранение плода как аллотрансплантанта.
2. При угрозе досрочного прерывания в I, II и III триместрах беременности определены нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, характеризующиеся «напряжением» иммунологической толерантности в системе мать-плацента-плод.
3. Традиционная терапия угрозы досрочного прерывания в I, II и III
триместрах беременности не приводит к ликвидации иммунного конфликта в системе мать-плацента-плод.
5.Назначение актовегина способствует восстановлению ряда исходно измененных параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета женщин с угрозой невынашивания в I, II и III триместрах до уровня, соответствующего контрольной группе здоровых беременных.
Практическая значимость работы. Информация о различиях в иммунном статусе женщин при физиологическом и осложнённом угрозой прерывания гестационном процессе даёт возможность формирования оптимальных вариантов подхода к проведению своевременных профилактических и лечебных мероприятий и диспансеризации.
Предложен и внедрен в практику новый метод лечения иммунологических нарушений при угрозе невынашивания в I, II и III триместрах беременности с использованием препарата высокоочищенного гемодиализата крови телят - актовегина фирмы «Никомед Австрия ГмбХ», Австрия. Метод прост в применении, может быть использован как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Его назначение позволяет нормализовать измененные параметры иммунитета беременной и сократить медикаментозную нагрузку на организмы матери и плода.
Результаты выполненного исследования внедрены в практику работы родильных домов № 2 и № 3 г. Томска.
Апробация работы. Основные положения выполненного исследования докладывались и обсуждались на заседаниях Томского областного научно-практического общества врачей физиологов (2000-2001 гг.); совместных заседаниях научно-практических обществ врачей - фармакологов и врачей - физиологов (2000-2001 гг.); на региональной научно - практической конференции «Современные аспекты репродуктивного здоровья подростков в Западной Сибири» (Томск, 2001 г.); на юбилейной научно-практической конференции «Современные направления исследований в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Томск, 2001 г.); на итоговой научной конференции НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2001),- на 37-м Ежегодном Петрозаводском Семинаре «Актуальные проблемы медицины критических состояний (МКС)» (Петрозаводск, 2001 г.); на V Международной конференции «Здоровье семьи - XXJ век» (Турция, 2001 г.).
Пу б л и к ац и и .По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 117 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.
