Введение к работе
Актуальность
Особенности демографической ситуации в России характеризуются низкой рождаемостью, депопуляцией населения и ставят проблему невынашивания беременности в ряд важнейших медико–социальных задач, требующих всестороннего изучения и решения (Фролова О.Г., 2005; Халтурина Д.А., 2006; Григорьева Е.Е., 2007; Радзинский В.Е., 2007). Невынашиванием завершаются не менее 15%, а по некоторым данным – 25–30% беременностей (Сидельникова В.М., 2007; Buss L. et al., 2006). Неразвивающиеся беременности составляют 46–88% в структуре всех выкидышей ранних сроков, к сожалению, без клинической и морфологической верификации.
Несмотря на большое количество исследований (Тетруашвили Н.К., 2008), посвященных выявлению роли различных факторов в развитии невынашивания беременности, единого мнения об этиологии и патогенезе этой патологии не существует. Это связано с тем, что свести в единую систему все многообразие факторов достаточно трудно, так как невынашивание беременности является результатом действия не одной, а нескольких причин. Более 40% первых беременностей прерываются искусственными абортами, наиболее существенную роль в генезе невынашивания играет хронический персистирующий эндометрит, сопровождающий каждую четвёртую, даже «нормальную» беременность, и не менее 60% – при повторных невынашиваниях. Именно хронический аутоиммунный эндометрит остается причиной невынашивания в 2 раза более значимой, чем дефицит прогестерона, обнаруживаемый не более чем у 12% женщин с ранним выкидышами (Радзинский В.Е., 2008). Эта проблема обсуждалась первой на пленарном заседании Всемирного конгресса акушеров–гинекологов (FIGO, 2006).
Значимыми факторами в возникновении невынашивания являются нарушения иммунной и эндокринной регуляции, которые, зачастую, реализуются в рамках прогестероновой недостаточности и дисбаланса биологически активных медиаторов иммунных и межклеточных взаимоотношений – цитокинов (Сидельникова В.М., 2005). В настоящее время известно, что около 80% ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности связаны с нераспознанными иммунологическими нарушениями, где ведущая роль отводится иммунным механизмам – эмбриотоксическим антителам, клеткам–хелперам 1 типа, естественным киллерам (NK–клеткам), инициирующим каскад патофизиологических процессов, приводящих к отторжению плодного яйца и повышению сократительной активности миометрия (Сидельникова В.М., 2007; Druckmann R. et al., 2005). Большинство авторов связывают эти процессы с переходом иммунного ответа, опосредованного Т–хелперами 2 типа, на иммунный ответ, в котором Т–хелперы 1 типа играют превалирующую роль.
Создание локальной иммунносупрессии контролируется обоими типами Т–хелперов, а именно количеством провоспалительных и регуляторных цитокинов, которые играют важную роль в регуляции межклеточных взаимодействий в эндометрии и реализации эндокринных эффектов, что во многом определяет процесс инвазии трофобласта (Сухих Г.Т., 2005). Нарушения или изменения в данной системе могут вести к срыву саморегуляции и изменению иммунологического ответа, а выявление и устранение причин этих изменений позволит нам повысить вероятность вынашивания беременности. При этом прогестерон, взаимодействуя с рецепторами цитотоксических лимфоцитов, стимулирует продукцию прогестерон–индуцированного блокирующего фактора (PIBF), который увеличивает секрецию цитокинов Т–хелперов 2 типа (Salomon L.J. et al., 2005; Druckmann R. et al., 2005).
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области профилактики и лечения невынашивания беременности, в последние годы отсутствует тенденция к их снижению (Тетруашвили Н.К., 2008). Ситуацию осложняет ухудшающееся общее и репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста, которые неспособны выносить и родить здорового ребенка. Отсутствие четких представлений о механизме прерывания беременности препятствует проведению эффективной патогенетической терапии (Серов В.Н., 2005; Сидельникова В.М., 2005; Тихомиров А.Л., 2008). Патология беременности и плода во втором триместре – наименее изученный раздел акушерства и перинатологии. Практика родовспоможения, ориентированная на решение конкретных вопросов именно с 22 недель беременности – сроку разграничения выкидыша и родов, не имеет стандартов диагностики, лечения и способов прогнозирования исхода беременности и родов. Изучение механизмов формирования угрозы прерывания беременности ставит новые задачи – поиск новых доклинических маркеров осложненного течения беременности и разработку эффективных методов профилактики и лечения (Тетруашвили Н.К., 2008).
Цель исследования: снижение осложнений беременности на основе усовершенствования протокола ведения женщин с угрозой прерывания беременности во II триместре с учётом динамического анализа цитокинового профиля.
Задачи исследования
1. На основании комплексного клинико–лабораторного обследования выявить группы риска развития невынашивания беременности во II триместре.
2. Провести сравнительный анализ цитокинов, возможных маркеров невынашивания беременности – Th1–опосредованного провоспалительного иммунного ответа (ИЛ–1, ИЛ–8, ФНО– и ИНФ–) и Тh2–опосредованного регуляторного иммунного ответа (ИЛ–4, ИЛ–6 и ИЛ–10, ГМКСФ), с оценкой их межсистемного взаимодействия у беременных с угрозой прерывания во II триместре.
3. Оценить диагностическое и прогностическое значение определения уровня цитокинов у женщин с угрозой прерывания беременности во II триместре и на фоне комплексного лечения.
4. Оценить эффективность комбинированной терапии, направленной на пролонгирование беременности во II триместре, с включением прогестерона.
Научная новизна
Установлено, что наличие неблагоприятных исходов предыдущих беременностей (с превалированием самопроизвольных гестационных потерь в анамнезе – самопроизвольные выкидыши, неразвивающиеся беременности, преждевременные роды) и отсутствие лечения между гестациями, являются факторами риска развития невынашивания беременности.
При угрозе прерывания беременности во II триместре впервые выявлено статистически значимое смещение цитокинового баланса в сторону активации Th1–опосредованного иммунного ответа ИЛ–1, ИЛ–8, ФНО– и ИНФ– и подавление Тh2–опосредованного иммунного ответа со снижением уровня регуляторных цитокинов ИЛ–4, ИЛ–6 и ИЛ–10, ГМКСФ, что свидетельствует о нарушениях эффекторных функций иммуно–компетентных клеток.
Впервые установлено, что уровень провоспалительных цитокинов у женщин с угрозой прерывания беременности, выше в 2 раза в сравнении с физиологической беременностью.
Установлено, что применение прогестерона влияет на соотношение Th1 и Th2–опосредованного иммунного ответа, блокирует воспалительный процесс, тем самым, вызывая сдвиг провоспалительной реакции в сторону Th2 парадигмы, при этом вероятность сохранения беременности возрастает.
Впервые определено, что комбинированная схема лечения, включающая прогестерон, изменяет структуру внутренних корреляционных соотношений показателей цитокинового профиля, приближая ее на 65% к структуре взаимосвязей при нормальной беременности.
Практическая значимость диссертационного исследования заключается в том, что реализация разработанных и обоснованных в ней методологических подходов, с включением в алгоритм обследования беременных с угрозой прерывания во II триместре УЗИ, допплерометрии и определения содержания цитокинов Th1 парадигмы с опосредованным провоспалительным иммунным ответом (ИЛ–1, ИЛ–8, ФНО– и ИНФ–) и Тh2 парадигмы с опосредованным регуляторным иммунным ответом (ИЛ–4, ИЛ–6 и ИЛ–10, ГМКСФ) позволила:
– дать объективную оценку характеру изменений, с определением важных индикаторов (маркеров невынашивания) при угрозе прерывания беременности во II триместре.
– повысить эффективность комбинированного лечения при угрозе прерывания беременности во II триместре с использованием –адреномиметиков и прогестерона (утрожестана).
Предложенный комплекс лечения беременных с угрозой прерывания во II триместре с использованием –адреномиметиков и прогестерона (утрожестана), позволил уменьшить дозу –адреномиметиков, ускорить их токолитический эффект и снизить риск развития сердечно–сосудистых осложнений.
Научные положения, выносимые на защиту
Важным патогенетическим звеном при угрозе прерывания беременности во II триместре является выраженный дисбаланс в системе цитокинов. Наблюдается активация уровня Th1–опосредованного провоспалительного иммунного ответа (повышение концентрации ИЛ–1, ФНО– , ИНФ–) и подавление Th2–опосредованного регуляторного иммунного ответа (снижение концентрации ИЛ–4, ИЛ–6, ИЛ–10, ГМКСФ).
Прогестерон (утрожестан), который подавляет Th1–опосредованный провоспалительный иммунный ответ и активизирует Th2–опосредованный регуляторный иммунный ответ, обладает иммуномодулирующем эффектом, что обосновывает его применение при угрозе прерывания беременности во II триместре.
Апробация работы результатов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Тюмень, 2009); на заседании кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГОУ ВПО НГМУ Росздрава (Новосибирск, 2009); на региональной конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Омск, 2010); на IV Региональной научно–практической конференции «Основные мероприятия и пути снижения материнской и перинатальной смертности на территории Сибирского федерального округа в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2010); на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2010).
Автор принимала личное участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы, в клиническом обследовании и лечении пациенток в условиях стационара, ею проведен анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в преподавательскую и научно–исследовательскую работу кафедр акушерства и гинекологии лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета, а также в лечебную работу муниципальной женской консультация №1 (Новосибирск), НО Фонд развития и оказания специализированной медицинской помощи «Медсанчасть 168» (Новосибирск), МБУЗ КДЦ «Клинико–диагностический центр им. А.П.Гумилевского» (Новосибирск), МБУЗ «Городской Перинатальный центр» (Новосибирск).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста, написана в традиционном стиле, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырёх глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы содержит 186 литературных источников, из них 101 – зарубежных, 85- на русском языке. Работа содержит 15 таблиц и иллюстрирована 6 рисунками.
