Введение к работе
з
Актуальность исследования.
Эпилепсия традиционно рассматривалась как наследственное заболевание, нако наследование большинства отдельных форм, обнаруживающих высокое шейное накопление, не удовлетворяет модели простого моногенного следования [Elmslie F.M., Gardiner М., 1995]. Популяционные исследования вдетельствуют о высокой частоте эпилепсии в общей популяции (0,5-0,8%) owan L.D., Hudson L.S., 1991.; Berkovic S.F., Genton P., 1999.], a спространенность эпилепсии среди детского населения достигает 1,0% [Aicardi 1994.]. Однако, эпидемиологические данные, отражающие частоту и зологическую представленность в популяции различных семейных форм илепсии, представлены только исследованиями отдельных форм [Chiron С, ilac О., 1993; BateL., Gardiner М., 1999].
В настоящее время ведутся интенсивные молекулярно-генетические
следования эпилепсии: картирование и клонирование генов, изучение
ханизмов их действия при различных формах. Наибольший интерес для
лекулярно-генетических исследований представляют различные формы
иопатической эпилепсии (ИЭ), так как при данных заболеваниях структурных и
таболических нарушений в мозге не выявляется, а этиология связывается с
іетическими причинами [Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2000]. Клинико-
іетические исследования, включающие разработку клинико-
гктроэнцефалографических критериев анализа фенотипических проявлений шейных форм эпилепсии, а также изучение количественных и качественных ратеристик семейного накопления и их генетический анализ, являются жнейшим этапом поиска генетического дефекта при данных заболеваниях, емотря на большое количество опубликованных работ по этой проблеме гается открытым вопрос о границах фенотипических проявлений эпилепсии енно при семейных случаях: не определена клинико-генетическая значимость учаев изолированных фебрильных судорог, ассоциации мигрень-эпилепсия, а <же нарушений электрогенеза, проявляющихся в виде специфических илептиформных паттернов на ЭЭГ при отсутствии клинических признаков
заболевания у родственников пробандов, больных эпилепсией. Таким образе исследование фенотипического полиморфизма идиопатической эпилепсии семейных случаях и их генеалогический анализ являются необходимым услови для уточнения модели наследования этих заболеваний и клиническим основаш для проведения трудоемкого и дорогостоящего молекулярно-генетическ» поиска дефектных генов, что в перспективе позволит проводить первичн диагностику до клинической манифестации заболевания, разработать подході этиопатогенетической терапии и профилактике эпилепсии.
Особую медико-генетическую проблему представляет собой груї прогрессирующих миоклонус-эпилепсий (ПМЭ), среди которых дебютирующи детском возрасте болезнь Унферрихта-Лундборга (БУЛ), болезнь Лафора (Б нейрональный цероидный липофусциноз второго типа (НЦЛ). Согла< международным стандартам, диагноз ПМЭ обязательно должен бі верифицирован молекулярно-генетическими, биохимическими і морфологическими исследованиями с целью ограничения распространения зі в настоящее время неизлечимых, болезней в отягощенных семьях [Berkovic S So N.K., Andermann F., 1991]. Однако, молекулярно-генетические биохимические методики являются трудоемкими и дорогостоящими, а получе! материала для морфологических исследований - довольно травматичні особенно для пациентов со стимул-зависимым миоклонусом. Таким образ анализ клинического полиморфизма и уточнение синдромологичес особенностей различных форм ПМЭ представляется важнейшим условз рационального использования дорогостоящих и травматичных мето; необходимых для своевременной диагностики и эффективной профилактики э заболеваний.
Разработка высокоэффективных методов своевременной диагносп принципов этио-патогенетической терапии и профилактики эпилепсии являє актуальной задачей современной неврологии.
Цель работы: изучение частоты семейных случаев идиопатической
илепсии в исследуемой группе с применением клинико-генетического анализа :нотипических проявлений эпилепсии в отягощенных по данному заболеванию мьях, а также разработка показаний и современных подходов к медико-ііетическому консультированию и молекулярно-генетическим исследованиям илепсии с моногенным и полигенным типом наследования.
Задачи исследования: Изучить частоту и нозологическую структуру семейных случаев идиопатической эпилепсии в исследуемой группе.
Разработать клинико-электроэнцефалографические критерии для оценки и анализа различных фенотипических проявлений идиопатической эпилепсии у родственников пробандов в отягощенных семьях.
Исследовать генеалогическую структуру фенотипических проявлений идиопатической эпилепсии при формах с неидентифицированным генетическим дефектом и внутрисемейным накоплением. Разработать дифференциально-диагностические критерии для проведения эффективной молекулярно-генетической верификации различных форм прогрессирующей миоклонус-эпилепсии на основании изучения их синдромологических особенностей.
Разработать клинико-генеалогические подходы к модекулярно-генетическому исследованию семейных форм эпилепсии с различными типами наследования и медико-генетическому консультированию.
Научная новизна работы. На основании новых комплексных подходов к изучению клинико-іеалогических характеристик семейных форм эпилепсии исследована презентативная выборка больных, изучены границы фенотипических оявлений эпилепсии у родственников пробандов, страдающих различными рмами ИЭ; выявлены новые клинико-электроэнцефалографические фенотипы, фаботаны критерии количественной и качественной оценки семейного копления исследуемого признака в отягощенных по эпилепсии семьях.
При исследовании синдромологических особенностей трех фор
прогрессирующей миоклонус-эпилепсии обоснованы дифференциальн
диагностические подходы к проведению эффективной молекулярно-генетическо
биохимической верификации данных синдромов и показания к медик
генетическому консультированию.
Практическая значимость.
Разработана карта регистрации клинико-электроэнцефалографичесю
фенотипов при семейных случаях эпилепсии с неустановленным типе
наследования; выработаны принципы оценки количественных и качественнь
характеристик семейного накопления в отягощенных по эпилепсии семья
Сформулированы дифференциально-диагностические подход:
обусловливающие своевременное проведение молекулярно-генетической
биохимической верификации, а также активной профилактики прогрессирующі
миоклонус-эпилепсии в отягощенных семьях. Апробирована методи:
молекулярно-генетической верификации болезни Унферрихта-Лундборі
позволяющая проводить пренатальную, пресимптоматическую диагностику это
тяжелого и неизлечимого заболевания.
Внедрение в практику.
Результаты работы используются в повседневной клинической практи
неврологических отделений Российской детской клинической больниц
Морозовской детской больницы и могут быть применены в детских лечебш
учреждениях, имеющих неврологические и медико-генетические подразделения
также в медико-генетических консультациях.
Апробация работы и публикации.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научш
исследований Российского государственного медицинского университета
апробирована на совместной научно-практической конференции кафеді
нервных болезней с курсом неврологии ФУВ педиатрического факульте
Российского государственного медицинского университета и ПНИЛ генетичес
детерминированных заболеваний нервной системы, а также лаборатории К
диагностики при участии врачей отделений психоневрологии и нейрохирург]
ссийской детской клинической больницы 27.06.2001 г. По основным
ложениям диссертации опубликовано три печатные работы; четвертая - в чати.
Объем и структура диссертации.
