Введение к работе
Актуальность работы.
Эпилепсия, хроническое неврологическое заболевание, встречается в общей популяции у 0,5-1% населения (Hauser W., 1990). Среди 3,5 миллионов людей, ежегодно заболевающих эпилепсией, 40% составляют дети до 15 лет (Forsgren L., 2004). У 70% пациентов заболевание дебютирует в детском и подростковом возрасте (Мухин К.Ю., 2000)), в 29% случаев дебют заболевания приходится на возраст до трех лет (Петрухин А.С., 2000).
Хроническое применение антиэпилептических препаратов (АЭП) является основным методом лечения при эпилепсии. Целью терапии является освобождение пациента от приступов при максимально высоком качестве его жизни (Карлов В.А. 2004). При рациональном применении АЭП прекращение приступов отмечается у 65-75% пациентов, но у 25-35% пациентов приступы сохраняются. На современном этапе общепринятого определения фармакорезистентности при эпилепсии не выработано, но, по мнению многих авторов, если у пациента припадки не прекращаются в течение 12 месяцев наблюдения при безуспешности применения нескольких соответствующих АЭП в максимально переносимых дозах случай можно трактовать как фармакорезистентный (Berg A., 2001). Эти пациенты должны быть направлены в эпилептологические центры для проведения дальнейшей диагностической оценки, включая проведение видео-ЭЭГ мониторинга (ВЭМ), для осуществления оптимизации фармакотерапии или применения альтернативных немедикаментозных методов лечения (кетогенной диеты, хирургического лечения). Необходимость изучения опыта наблюдений в детском эпилептологическом центре, проведения систематического анализа и обобщения результатов диагностики и лечения, обусловлена отсутствием подобных исследований в отечественной практике.
Сходство клинических проявлений эпилептических и неэпилептических приступов у детей часто является причиной ошибочной диагностики эпилепсии. По данным исследований, проведенных в эпилептологических центрах разных стран, доля детей с неэпилептическими приступами (НЭП) составляет 3,5% - 43% обследованных пациентов. Уточнение клинических критериев вероятной неэпилептической природы приступов необходимо для корректной диагностической оценки пароксизмальных состояний уже на стадии их возникновения, и, соответственно, предотвращения риска проведения ненужной антиэпилептической терапии.
Согласно современным представлениям, эпилепсии детского возраста представляют большую группу гетерогенных возраст-зависимых эпилептических синдромов, каждый из которых демонстрирует специфичный анатомо-клинико-электроэнцефалографический симптомокомплекс с соответствующим клиническим и терапевтическим прогнозом (доброкачественная эпилепсия детства с центрально-височными спайками, доброкачественная затылочная эпилепсия детства, злокачественные мигрирующие парциальные приступы раннего младенчества). Однако в ряде случаев и при доброкачественных по прогнозу идиопатических формах эпилепсии отмечается фармакорезистентное течение, по крайней мере, в течение двух первых лет проведения лечения (Wirrel E. et al., 2001).
Фармакорезистентное течение эпилепсии это многофакторный процесс. Поскольку причины и механизм этого процесса остаются на современном этапе мало изученными, и, соответственно, невозможна профилактика или коррекция фармакорезистентности, проводится поиск фенотипических маркеров, которые могут быть использованы для прогнозирования рефрактерности у пациентов с эпилепсией. Выявление значимых предикторов благоприятного или неблагоприятного течения эпилепсии позволит уже на ранних стадиях заболевания выделить пациентов с высоким риском фармакорезистентности даже среди детей с детерминированными эпилептическими синдромами и использовать иные терапевтические стратегии для данной категории пациентов, в частности, раннее применение комбинированной терапии или альтернативных методов лечения (хирургического лечения, кетогенной диеты).
Кетогенная диета (КД) - это индивидуально рассчитанная и жестко контролируемая диета с высоким содержанием жиров и ограничением белков и углеводов в соотношении жиры/ белки + углеводы - 4:1 или 3:1 (Freeman J., 1998). Кетогенная диета применяется в лечении фармакорезистентных эпилепсий у детей с 20-х годов прошлого столетия (Wilder R., 1921, Kossoff E., 2008). Согласно данным современных мультицентровых исследований было показано, что при применении кетогенной диеты (КД) у 60-75% пациентов с фармакорезистентными эпилепсиями отмечается положительный эффект в виде снижения частоты приступов более, чем на 50%. Однако, учитывая сложности соблюдения диеты, развитие побочных эффектов, многие клиницисты применяют КД только в случае безуспешности использования всех новых АЭП (Hartman A., 2007). Проблема эффективности и переносимости кетогенной диеты у детей с фармакорезистентным течением эпилепсии требует дальнейшего изучения.
Цель исследования: разработать клинико-нейрофизиологические критерии фармакорезистентности эпилепсии у детей, определить прогностические факторы течения эпилепсии, разработать алгоритмы оптимизации терапии.
Задачи исследования:
-
Изучить основные причины ошибочной диагностики фармакорезистентного течения эпилепсии у детей. Определить дифференцирующие клинико-ЭЭГ критерии эпилептических и неэпилептических приступов у детей.
-
Определить основные прогностические факторы благоприятных результатов применения фармакотерапии при эпилепсии у детей.
-
Изучить клинические особенности и электроэнцефалографические характеристики фармакорезистентных эпилепсий у детей, выявить ранние прогностические факторы фармакорезистентного течения заболевания.
-
Изучить эффективность применения кетогенной диеты, выявить прогностические факторы успешности применения КД.
Научная новизна.
Впервые в отечественной практике проведен полномасштабный анализ большого количества наблюдений больных (1200 пациентов), направленных в детский эпилептологический центр с диагнозом фармакорезистентная эпилепсия. На основании проведения клинико-нейрофизиологического исследования у 16,6% детей были выявлены приступы неэпилептической природы. Определены основные виды пароксизмальных состояний у детей, сходные по клиническим проявлениям с эпилептическими приступами, определены дифференцирующие клинико-ЭЭГ критерии эпилептических и неэпилептических приступов.
Впервые в отечественной практике при длительном наблюдении (более двух лет) детей с эпилепсией было показано, что путем рационализации проводимой антиэпилептической терапии возможно достижение продолжительной ремиссии у 72% пациентов. Определены клинические прогностические факторы благоприятного течения эпилепсии у детей. Проведен анализ успешности проведения различных видов терапии и отдельных групп препаратов в зависимости от вида эпилептических приступов в дебюте заболевания. Показано, что у 43% пациентов с безуспешным применением двух первых антиэпилептических препаратов, возможно достижение длительной ремиссии, причем полный контроль над приступами может быть достигнут при введении в рациональной политерапии седьмого по счету АЭП. Показано, что проведение клинико-нейрофизиологического исследования у детей с сохраняющимися или изменившимися приступами на фоне неэффективного применения рациональной монотерапии первым АЭП позволяет выявить причины безуспешности антиэпилептической терапии или обосновать дальнейший диагностический поиск с целью переоценки синдромального диагноза эпилепсии.
Показано, что у детей с эпилепсией в 28% случаев отмечается фармакорезистентное течение заболевания. Определены прогностические клинико-электроэнцефалографические факторы фармакорезистентного течения эпилепсии у детей. Показано, что у 87%-91% детей этой группы лекарственная устойчивость отмечается уже на введение первого АЭП. У 9%- 13% детей этой группы приступы, возобновившиеся после длительной ремиссии (от года до семи лет), наступившей при введении двух первых АЭП, приобретают фармакорезистентное течение, что свидетельствует о формировании феномена фармакорезистентности.
Впервые в России применен метод кетогенной диеты, оценена эффективность ее применения при фармакорезистентных эпилепсиях у детей, изучен характер и тяжесть развивающихся побочных эффектов. Усовершенствован способ проведения кетогенной диеты, что позволило снизить частоту и тяжесть осложнений (патент на изобретение). Определены прогностические факторы эффективности применения кетогенной диеты, обоснованы показания к ее применению.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. В Российской популяции детей с сохраняющимися приступами на фоне безуспешного применения антиэпилептической терапии около 17% пациентов имеют неэпилептическую природу пароксизмальных состояний, наиболее часто неэпилептические приступы встречаются у детей младшей возрастной группы (до 5 лет) (45,9%).
2. Среди неэпилептических приступов доминируют физиологические приступы (93,9%), психогенные неэпилептические приступы отмечаются у 6,1% детей.
3. У 72% детей с эпилепсией возможно достижение клинической ремиссии при условии проведения длительной рациональной антиэпилептической терапии. Сохранение приступов на фоне безуспешного применения рациональной противосудорожной терапии у детей с криптогенной или идиопатической этиологией эпилепсии требует проведения видео-ЭЭГ мониторинга с целью выявления возможной неэпилептической природы приступов на стадии ремиссии или более тщательного поиска симптоматической этиологии заболевания.
4. Фармакорезистентное течение эпилепсии у детей отмечается в 28% случаев. При наличии у детей с эпилепсией прогностических факторов неблагоприятного течения заболевания целесообразно уже на ранних стадиях заболевания применять рациональную политерапию и затем рассматривать альтернативу применения нелекарственных методов лечения (хирургического или диетотерапии).
5. Кетогенная диета является эффективным альтернативным методом немедикаментозного лечения детей с фармакорезистентным течением эпилепсии.
Практическая значимость.
Определены основные причины ошибочной интерпретации фармакорезистентного течения эпилепсии у детей как на диагностическом этапе, так и на этапе лечения: необоснованное или нерациональное применение антиэпилептической терапии. Разработан тест скрининг-оценки, применение которого позволит уже на донозологическом этапе предположить неэпилептический характер приступов у ребенка, что позволит при своевременном проведении видео-ЭЭГ исследования существенно сократить период наблюдения пациента, предотвратить риск проведения ненужного лечения.
Определен диагностический алгоритм у детей с эпилепсией при безуспешности введения первого антиэпилептического препарата (АЭП). Показано, что низкая эффективность применения АЭП у пациентов с наличием предикторов благоприятного течения эпилепсии может являться не только маркером проведения некорректной терапии, но и неправильной клинической оценки заболевания, что требует проведения лекарственного и видео-ЭЭГ мониторинга. Показано, что у детей с симптоматической этиологией эпилепсии показано раннее применение комбинированной терапии или кетогенной диеты.
Разработан и внедрен собственный протокол применения кетогенной диеты, разработано программное обеспечение индивидуального расчета рациона для детей с учетом возраста и весо-ростовых показателей. Определены предикторы эффективности или безуспешности применения кетогенной диеты. Показано, что при применении кетогенной диеты в течение 6 месяцев у 27% детей с фармакорезистентным течением эпилепсии отмечалось снижение частоты приступов более 50%, и у 10% пациентов отмечалось полное прекращение приступов.
Внедрение результатов работы.
Результаты исследования внедрены в Научно-практическом центре медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, в клинике нервных болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.
Апробация работы.
Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова 05.03.2009г. Основные положения диссертации доложены международном симпозиуме «Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии» (Москва, 2002, 2005 гг), IX конгрессе “Человек и лекарство» (Москва, 2002), VIII конгрессе педиатров России (Москва, 2003), VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Работы изложена на 267 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего публикации отечественных (34 автора) и зарубежных (301 автора) авторов. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками в тексте.
