Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. 8
Глава 2. Материал и методы исследования 34
2.1. Общая характеристика наблюдаемых больных 34
2.2. Методы исследования 39
2.3. Статистическая обработка результатов 44
Глава 3. Результаты собственных исследований 45
3.1. Распространенность тикозных гиперкинезов среди детского населения. 45
3.2. Клинический полиморфизм тиков. Сравнительный анализ течения тиков с семейным накоплением и с единичными изолированными случаями заболевания 47
3.2.1. Структура обсессивно-компульсивной симптоматики. 58
3.2.2. Оценка тяжести обсессивно-компульсивной симптоматики. 59
3.2.3. Синдром нарушения внимания и гиперактивности. 60
3.2.4. Синдромы, ассоциированные с тиками. 62
3.3. Семейная частота тиков . 72
3.4. Клинико-генетический анализ тикозных гиперкинезов. 80
3.4.1. Тип наследования и риск по заболеванию для родственников первой степени родства. 80
3.5. Лечение больных тикозными гиперкинезами . 82
Глава 4. Обсуждение полученных результатов. 88
Выводы. 100
Практические рекомендации. 102
Приложение. 103
Список литературы. 108
- Общая характеристика наблюдаемых больных
- Клинический полиморфизм тиков. Сравнительный анализ течения тиков с семейным накоплением и с единичными изолированными случаями заболевания
- Семейная частота тиков
- Лечение больных тикозными гиперкинезами
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Тики являются самым частым гиперкинезом детского возраста. Частота встречаемости тиков среди детей и подростков варьирует от 1,6 до 24%, значительно реже встречается синдром Туретта 0,1% [Comings D.E.,1989; Lekman J.F.,1997; Шеидер P.,1998; Ремшмидт X.,2001; Зыков B.fl, 1999J. До настоящего времени в России не проводились исследования по изучению распространенности тиков и синдрома Туретта среди детского населения.
До сих пор остаются дискутабельными вопросы этиологии, патогенеза, клиники и лечения тиков. В работах последних лет уделяется внимание генетическим механизмам возникновения тиков и синдрома Туретта [Comings D., Comings В.,1984; Hebebrand J., 1997; Pauls D.L.,2001]. Однако единого мнения о типе наследования тиков до сих пор нет, обсуждаются аутосомно-доминантная [Eldridge R.,1977; Teive Н.А.,2001], полигенная [Kurlan R.,1994; Comings D.E.,2000] и мультифакториальная модели наследования [Еареп V.,1993; Petek Е.,2001]. В настоящее время отсутствуют данные оценки генетического риска тиков у детей, необходимые для оценки прогноза и лечения заболевания.
У больных тикозными нарушениями часто выявляются сопутствующие коморбидные нарушения в виде обсессивно-компульсивного синдрома и синдрома нарушения внимания и гиперактивности. Не исключается, что особенности поведения генетически связаны с синдромом Туретта [Teive Н.А.,2001]. Известно, что тяжелые формы тикозных расстройств сопровождаются эмоционально-вегетативными нарушениями. Однако работы посвященные изучению состояния вегетативной нервной системы при тиках, до настоящего времени немногочисленны [Щелкунов Е.Л.,1984; Кенунен О.Г.,1988; Goetz C.G.,1988; Dijk J.G.,1992; Tulen J.H.,1998]. Остается не изученным влияние нейролептических препаратов на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы и длительность антитикозной терапии у больных с семейным накоплением тикозных гиперкинезов.
Цель исследования: разработать клинико-генетические критерии тиков у детей и оценить эффективность медикаментозной терапии у больных с семейными формами заболевания. Задачи исследования:
Установить частоту распространенности тиков среди детского населения.
ИЗУЧИТЬ КЛИНИЧеСКИЙ И ГеНеаЛОГИЧеСКИЙ ПОЛИМОрфИЗМ ТИЮР*|їОС,-|ід|І нпнд П1.||ДЯ 1
БИБЛИОТЕКА і
yaws? і
Провести генетико-математический расчет повторного риска развития заболевания для родственников первой степени родства и установить возможный тип наследования.
Оценить эффективность терапии у больных тиками с семейным накоплением заболевания.
Научная новизна: Впервые получены результаты распространенности тиков и синдрома Туретта среди детского населения в Москве. Дополнено клиническое описание наследственной формы тикозных гиперкинезов, выявлена зависимость эмоционально-вегетативных расстройств от тяжести заболевания. Впервые для изучения состояния вегетативной нервной системы при тикозных нарушениях проведен анализ вариабельности ритма сердца и выявлено, что при статусных тиках преобладает вагусная активность. С помощью генетико-математического (сегрегационного) анализа определен тип наследования тиков и возможный риск заболевания для родственников первой степени родства. Изучена эффективность терапии при тикозных гиперкинезах с семейным накоплением заболевания и влияние терапии на вегетативную регуляцию ритма сердца.
Практическая значимость: Полученные данные по распространенности тиков и синдрома Туретта создают основу для совершенствования лечебно-профилактической помощи среди детского населения. Выделены варианты наследственных тиков с доброкачественным (отягощенность по линии отца) и злокачественным (отягощенность по линии матери) течением заболевания необходимые для определения прогноза и тактики лечебных мероприятий. У больных синдромом Туретта подобраны дозировки нейролептиков, которые не вызывали побочных симптомов, не влияли на вегетативную регуляцию сердечной деятельности, на показатели артериального давления, что привело к регрессу тикозных расстройств у 62,8% больных. Полученные данные о типе наследования и риске развития заболевания у родственников первой степени родства могут служить основой для проведения медико-генетического консультирования семей. Основные положения, выносимые на защиту: 1.Тики наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной проявляемостью
гетерозигот, генетический риск высокий и меняется в зависимости от количества
пораженных родственников пробанда.
Наследование по линии отца чаще приводит к доброкачественному течению тикозных гиперкинезов.
При тиках с. семейным накоплением заболевания для достижения компенсации заболевания необходимы длительные непрерывные курсы терапии не менее 12
месяцев. При тиках с изолированными случаями болезни возможна пробная
отмена лечения через 8-12 месяцев. Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения психоневрологии и консультативно-диагностическое отделение Тушинской детской городской больницы. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе на циклах усовершенствования врачей кафедры неврологии детского возраста РМАПОМЗРФ.
По материалам работы разработано пособие для врачей «Клинико-генетическая
характеристика больных тикозными гиперкинезами и синдромом Туретта в детском
возрасте», предназначенное для детских неврологов, утверждено МЗ РФ 25.11.2003.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместной научно-
практической конференции кафедры неврологии детского возраста и кафедры медицинской генетики РМАПО МЗ РФ, с врачами цикла усовершенствования, сотрудников психоневрологического отделения и аспирантов кафедр неврологии детского возраста и медицинской генетики 22 января 2004 года
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в периодических медицинских изданиях, в сборниках научно-исследовательских работ, материалов конгрессов и конференций.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка цитированной литературы, включающего 174 источника, 108 из которых зарубежные. Диссертация изложена на 117 страницах машинописи, содержит 16 таблиц и 14 рисунков.
Общая характеристика наблюдаемых больных
Работа выполнена на кафедре неврологии детского возраста (зав. кафедрой д.м.н., профессор В.П.Зыков) Российской Медицинской Академии последипломного образования (ректор член-корр. РАМН Л.К. Мошетова) на базе психоневрологического отделения (заведующий отделением, К.М.Н. И.Л. Степанищев) Тушинской детской больницы (главный врач, к.м.н. В.Ф. Смирнов).
Для изучения распространенности тиков среди детского населения г.Москвы нами было проведено эпидемиологическое обследование 1016 детей (500 мальчиков) в возрасте от 3 до 16 лет в детском саду и в общеобразовательной средней школе, проживающих в ЮЗАО г. Москвы. В соответствии с классификацией Н.П.Гундобина все дети были разделены на 3 возрастные группы: дошкольники 3-6 лет -98 чел, младшие школьники 7-11 лет - 445 чел, старшие школьники 12-16 лет - 473 чел. На основании анамнеза, неврологического осмотра, и проведения функциональных проб для оценки экстрапирамидной дисфункции из 1016 обследованных детей локальный тик выявлен у 51 ребенка (5%), распространенный тик - у 8 детей (0,8%), синдром Туретта - в 1 случае (0,1%). Популяционная частота тиков среди детского населения составила 0,059±0,014 (т.е. 5,9%).
В исследование было отобрано 110 больных (85 мальчиков), в возрасте от 4 до 15 лет, 35 больных из числа осмотренных школьников, 20 больных госпитализированных в психоневрологическое отделение и 55 больных, наблюдавшихся амбулаторно в консультативно-диагностическом отделении Тушинской детской городской больницы. Критериями включения больных в исследование были клинические проявления тикозных гиперкинезов. У 60 больных (54,4%) выявлено выраженное семейное накопление заболевания (первичные тики), у 30 пациентов (27,3%) причиной заболевания явилась перинатальная патология, что позволило рассматривать тики у этих больных, как последствия гипоксически-ишемического поражения мозга, влияющее на онтогенез церебральных структур (вторичные тики). У 20 больных (18,2%) причины установить не удалось (криптогенные тики). Среди первичных тиков у 50 больных (83,3%) отмечали сочетание семейного накопления заболевания и перинатальной патологии и только у 10 пациентов (16,7%) не было выявлено в анамнезе патологии беременности и родов. По топической локализации: локальные тики встречались у 41 больного (37,3%), распространенные тики - у 37 больных (33,6%), синдром Туретта - в 32 случаях (29,1%). Этиологические факторы и топическая локализация тиков у детей представлены в таблице 1.
Среди больных преобладали лица мужского пола - 85 (77,3%) по сравнению с лицами женского пола - 25 (22,7%), что составляет соотношение 3:1. Возраст на момент первого обследования колебался от 4 до 15 лет (средний возраст 9,9±2,7 лет). Дебют заболевания приходился на возраст 5,3±1,4 лет. Средняя длительность заболевания составила 4,6±2,7 лет. Тики возникали в различные возрастные периоды от 3 до 15 лет, но наиболее часто начало заболевания приходилось на возраст от 7 до 11 лет. При распределении больных по полу и возрасту отмечалось значительное преобладание лиц мужского пола по сравнению с лицами женского пола во всех возрастных группах. Распределение больных по возрасту и полу представлено в таблице 2.
Осложнения анте- и перинатального периодов в анамнезе отмечались у 95 больных (86,4%). У большинства больных дебют заболевания чаще начинался с простых моторных тиков - 87 (79,1%), дебют со сложных моторных тиков встречался у 7 больных (6,4%). Случаи дебюта с простых вокальных тиков отмечены у 12 больных (10,9%) и с паратикозных симптомов - у 16 пациентов (14,5%).
Наиболее часто встречались серийные тики - у 53 пациентов (48,2%), реже единичные тики - у 32 больных (29,1%) и статусные - у 25 больных (22,7%). Транзиторное течение отмечалось у 6 больных (5,5%), ремитирующее течение у 46 больных (41,8%), стационарное - у 44 пациентов (40%), прогредиентное - у 14 больных (12,7%). Клиническая характеристика представлена в таблице 3.
Для изучения влияния эмоционально-вегетативных расстройств на тяжесть заболевания нами изучались эмоциональные нарушения и вегетативные показатели у больных тиками. Суммарная балльная оценка эмоционально вегетативных нарушений была достоверно выше при синдроме Туретта и при первичных тиках по сравнению с другими группами. При проведении спектрального анализа вариабельности ритма сердца на фоне клиноортопробы у всех больных отмечалась гиперсимпатикотоническая реакция, сопровождающаяся увеличением показателя LF/HF.
Анализ случаев с семейным накоплением тикозных гиперкинезов основывался на клинико-генеалогических данных о 110 семьях. Регистрация семей проводилась путем невыборочного поодиночного отбора, что исключало систематическое смещение выборки в сторону наследственной отягощенности семей. Помимо сведений о больных получены информативные данные («семейный анамнез») об их 312 родственниках различной степени генетического родства. Родственники рассматривались по 2 степеням родства: первая степень родства (75 сибсов, 99 матерей и 68 отцов); вторая степень родства (40 бабушек и 30 дедушек). При проведении расчетов семейного накопления заболевания и генетико-математического анализа учитывались данные только о родственниках первой степени родства. Поскольку среди родственников пробандов с тиками установлено смешанное семейное накопление различных форм тикозных гиперкинезов (от локальных тиков до паратикозных симптомов), при последующем анализе клинических и генеалогических данных, а также при проведении генетико математических расчетов учитывался весь спектр тикозных гиперкинезов. Среди родственников первой степени родства (матери и отцы) было выявлено 34,1% (57 случаев) тикозных гиперкинезов. Для сравнительной оценки частоты тикозных гиперкинезов в семьях пробандов с тиками мы использовали соответствующую популяционную частоту установленную [33,61] для взрослой популяции.
В зависимости от тяжести тиков больные были разделены на 3 группы: группа 1 - больные с локальными тиками, п=41 (37,3%); группа 2 - больные с распространенными тиками, п=37 (33,6%), группа 3 - больные с синдромом Туретта, п=32 (29,1%). Кроме того, в каждой группе были выделены две подгруппы в зависимости от этиологического фактора: первичные и вторичные формы тиков.
При локальных тиках в зависимости от выраженности симптомов назначались метаболиты тормозного действия (глицин 0,1 - 0,3 г или фенибут 0,25-0,75 г в сутки) в течение 3 месяцев. При распространенных тиках применяли клоназепам по 1-2 мг в сутки, тиаприд 200 - 300 мг в сутки - 3 - бмесяцев. Галоперидол по 1,5-2,25 мг в сутки, рисполепт по 2 мг в сутки, тиаприд 200- 300 мг в сутки в 2 приема наиболее часто использовались при синдроме Туретта в течение 1 года и более. Оценка эффективности терапии проводилась через 1 и 6 месяцев от начала лечения. Динамика тикозной симптоматики оценивалась по количеству тиков за 20 минут.
Структура исследования представлена на рисунке 1.
Клинический полиморфизм тиков. Сравнительный анализ течения тиков с семейным накоплением и с единичными изолированными случаями заболевания
С целью изучения клинического полиморфизма тиков у детей изучались факторы риска и этиологические факторы в возникновении заболевания (наследственная отягощенность, перинатальный анамнез), факторы, провоцирующие тики у детей. Нами обследовано 110 пробандов (85 мальчиков и 25 девочек) с тикозными гиперкинезами, из числа осмотренных школьников, больных госпитализированных в психоневрологическое отделение или наблюдавшихся амбулаторно в консультативно-диагностическом отделении Тушинской детской городской больницы. У 60 больных (54,4%) выявлялись случаи семейного накопления тикозных гиперкинезов (первичные тики), у 30 пациентов (27,3%) фактором риска и возможной причиной заболевания явилась перинатальная патология, что позволяет рассматривать тики, как последствия гипоксически-ишемического повреждения мозга, влияющее на онтогенез церебральных структур (вторичные тики). У 20 больных (18,2%) при наличии некоторых факторов, определенной причины установить не удалось (криптогенные тики). Среди первичных тиков у 50 больных (83,3%) отмечалось сочетание семейного накопления тикозных гиперкинезов и наличие факторов риска по перинатальной патологии и только у 10 (16,7%) пациентов не было в анамнезе перинатальной патологии.
Особенности течения перинатального периода у больных в анамнезе представлены в таблице 4.
Из таблицы 4 видно, что ведущее место среди экзогенных факторов занимала патология беременности, чем патология родов. Наиболее часто среди патологии беременности встречалась следующая симптоматика: анемия матери 49 18 (16,4%), гестозы 2"ои половины беременности (нефропатия беременных, повышение АД) - 16 (14,5%), ОРВИ - 10 (9,1%), предлежание плаценты - 9 (8,2%), угроза прерывания беременности - 9 (8,2%), токсикозы первой половины - 8 (7,3%). По срокам родов запоздалые роды были у 6 матерей (5,5%), преждевременные роды у 8 матерей (7,3%). Нарушение биомеханизма родов проявлялось в виде: слабости родовой деятельности - 8 (7,3%), патологического предлежания плода - 10 (9,1%), родостимуляции - 6 (5,5%), раннего отхождения околоплодных вод - 7 (6,4%), акушерских пособий в родах - 8 (7,3%), кесарево сечения - 10 (9,1%). Последствия патологии беременности и родов проявились перинатальным поражением ЦНС у 71 больных (64,5%) в виде синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, у 45 больных (63,4%), гипертензионно-гидроцефального синдрома у 13 пациентов (18,3%), задержки статико-моторного и предречевого развития у 8 больных (11,3%), синдрома двигательных нарушений у 5 больных (7%). Фебрильные судороги отмечались у 6 пациентов (5,5%).
На основании этого можно сказать, что патологическое течение беременности и родов, наличие перинатального поражения ЦНС в раннем неонатальном и восстановительном периодах позволяет связать развитие тиков с патологическим созреванием глубинных структур мозга, в частности подкорковых образований.
Изучение анамнестических данных позволило установить основные провоцирующие факторы обострения тикозных гиперкинезов у детей. У 40 больных (36,4%) появлению гиперкинезов предшествовали острые или хронические психотравмирующие ситуации (стрессовые ситуации дома и в школе и т.д.), у 25 больных (22,7%) - острые респираторно-вирусные инфекции, у 23 пациентов (20,9%) после кратковременных эмоциональных переживаний. Родители 8 пациентов (7,3%) появление тиков связывают с соматическим неблагополучием (обострение хронических очагов инфекций), у 6 пациентов (5,5%) после перенесенной операции (по поводу лимфангиомы, адено- и тонзиллотомии, паховой грыжи). У 5 больных (4,5%) на фоне информационных перегрузок (длительная работа на компьютере, просмотр телевизора) и у 3 пациентов (2,7%) после закрытой черепно-мозговой травмы легкой степени. Факторы, провоцирующие тики представлены на рисунке 3.
Таким образом, для больных тиками характерно наличие в анамнезе отягощенной наследственности по тикозным гиперкинезам, особенности течения перинатального периода. Среди факторов, провоцирующих обострение тиков, наиболее частыми являются психотравмирующие ситуации.
Возраст пробандов с тиками в период исследования варьировал в пределах от 4 до 15 лет (средний возраст 9,9±2,6 лет). Наибольшее количество тиков отмечалось в возрастной группе от 7 до 11 лет во всех сравниваемых группах. Этот возрастной период можно отнести к критическому периоду созревания систем двигательного контроля, когда легче всего возникает дисбаланс между корковыми и подкорковыми структурами двигательного анализатора [64]. Во всех трех сравниваемых группах наблюдалось преобладание лиц мужского пола по сравнению с лицами женского пола в соотношении 3,4:1.
Сравнительное изучение основных параметров клинических проявлений (дебют заболевания, длительность, тяжесть и течение) у пробандов с семейным накоплением заболевания (первичные тики) и у пробандов с единичными изолированными случаями болезни (вторичные и криптогенные тики) показало клиническую неоднородность по ряду изучаемых характеристик.
Средний возраст дебюта был достоверно ниже в группе первичных тиков 4,8±1,1 лет по сравнению с вторичными и криптогенными тиками (соответственно 6,1 ±1,5 лет и 5,7±1,6 лет, р 0,05). Длительность заболевания колебалась от 2 месяцев до 12 лет. В среднем наиболее длительное заболевание 5,1 ±2,6 лет отмечалось в группе первичных тиков по сравнению с вторичными и криптогенными тиками (3,8±2,4 лет и 4,2±2,9 лет соответственно).
У 72% больных заболевание начиналось с простых моторных тиков, наиболее типично начало тиков в области мимической мускулатуры в 71,7% случаев (моргания, движения носом, гримасы, открывание рта). Реже встречались движения руками (8,3%), движения головой (3,3%), приподнимание (пожимание) плеч (6,7%). В то время, как дебют со сложных моторных тиков (наклоны головы, сгибание ног, подпрыгивания) отмечались значительно реже в 8,3% случаев. Дебют с простых вокальных тиков и паратикозной симптоматики в 20% случаев достоверно чаще (р 0,05) встречался у пациентов с первичными тиками. Следует отметить, что клинически значимых отличий тикозной симптоматики в дебюте заболевания не отмечено. Практически во всех группах, как в группе 1"и, так и в группе 2"ои и в группе 3"еи, в большинстве случаев заболевание начиналось с простых моторных тиков: моргания, движения носом, гримас, приподнимания (пожимания) плеч. Дебют со сложных моторных тиков (наклоны головы, сгибания ног, подпрыгивания) наиболее часто отмечались при первичных тиках, что свидетельствует об их полиморфизме. Случаи дебюта с простых вокальных тиков и стереотипии отмечались достоверно чаще у пациентов с семейными случаями накопления тикозных гиперкинезов (вокалы у 8 больных (13,3%), паратикозные симптомы у 4 больных (6,7%), р 0,05). Наиболее сложная симптоматика в дебюте заболевания отмечалась при первичных тиках и включала в себя сочетание простых и сложных моторных и вокальных тиков или стереотипные движения. Так у 4"х пациентов с первичными тиками заболевание дебютировало одновременно с полиморфных тиков: сочетание простых моторных и вокальных тиков; сочетание сложных моторных тиков и паратикозной симптоматики; сочетание простых вокальных тиков и паратикозной симптоматики. По тяжести в группе первичных тиков наиболее часто встречались серийно-статусные тики у 48 пациентов (80%). При обострении болезни частота и амплитуда гиперкинезов нарастала до статусных тиков, которые сам больной не контролировал. Длительность статусных тиков наблюдалась в период обострения от суток до нескольких недель при отсутствии медикаментозной терапии, что приводило к нарушению обучения, затруднению самообслуживания и социальной адаптации. Четверо детей находились на домашнем обучении из-за частых и длительных обострений заболевания. В группе вторичных и криптогенных тиков чаще отмечались единично-серийные тики (у 86,7% и 85% соответственно).
Семейная частота тиков
Задачей данного фрагмента работы было изучение семейного отягощения при тикозных гиперкинезах. Частота тиков изучалась нами среди родственников первой степени родства (242 человека). Данные о родственниках пробандов систематизированы по степени родства.
1) Сибсы. Всего было осмотрено 75 сибсов. При суммарном определении сегрегационной частоты тиков среди сибсов во всех семьях, независимо от пола и типа тиков у пробанда были получены следующие данные. При корреляции по методу Вайнберга для поодиночной регистрации семей выявлено 26 повторных случаев среди 75 сибсов, что соответствует сегрегационной частоте 0,346±0,07 (т.е. приблизительно 34,7%). Полученный показатель в дальнейшем мы использовали для расчета межсибсовой корреляции и коэффициента наследуемости. Из 35 братьев у 15 отмечались тикозные гиперкинезы. Частота повторных случаев равнялась 42,9%. Из 40 сестер у 11 отмечались тики, частота составила 27,5%. Общая частота повторных случаев, как показано ранее составила 34,7%. Из 26 повторных случаев в 5 случаях отмечалось совпадение тиков, как и у пробандов, а в 21 случае имелись другие тики по сравнению с пробандами. При разделении пробандов по полу выявлялись следующие достоверные различия: сегрегационная частота для сибсов пробандов мужского пола составила 24,7%, а для сибсов пробандов женского пола - 20%(р 0,05).
2) Родители. В 110 семьях нами было осмотрено 167 родителей. На момент обследования явные тики и стереотипные движения, имелись лишь у 23 родителей (13,8%), а у 34 (20,3%) - тики или стереотипные движения были в анамнезе. Ни в одной семье не было указаний на кровное родство родителей пробандов. Среди 167 родителей мы получили 57 повторных случаев, что соответствовало сегрегационной частоте 0,341 ±0,047 (т.е. 34,1%). Из них выявлено 38 случаев тикозных гиперкинезов: в 21 случае (12,6%) это был локальный тик; в 13 случаях (7,8%) - распространенный тик и в 4 случаях (2,4%) -синдром Туретта. У 19 родителей (11,4%) отмечались двигательные стереотипии. Тикозная симптоматика достоверно чаще встречалась по сравнению со стереотипными движениями среди всех родственников (22,8% и 12,8% соответственно, р 0,05).
При анализе распространенности заболевания среди родственников первой степени родства мы обнаружили, что по линии отца достоверно чаще наследовались тикозные расстройства (р 0,05): локальный тик - 15 (22,1%), распространенный тик - 8 (11%); синдром Туретта - 3 (4,1%). Двигательные стереотипии наоборот достоверно чаще наследовались по линии матери в 17 случаях (17,2%) в сравнении с 2 случаями (2,9%) по линии отца, р 0,05. Это позволяет предположить, что существует некий общий ген тиков и стереотипных движений. Вероятно, в таких случаях стереотипные движения могут считаться вариантом субклинической формы тикозных гиперкинезов (таблица 15).
Только в 26 семейных случаев (23,6%) пробанды и их родственники с тиками страдали одной и той же формой заболевания. Нами замечено, что в этих семьях в пределах 2 поколений не отмечалось клинической вариабельности и заболевание протекало значительно легче по сравнению с семьями, где имелись различные виды тиков и паратикозная симптоматика (г=-0,5; р 0,001). А в остальных 84 семейных случаев (76,4%) отмечалась клиническая вариабельность тикозных гиперкинезов от локальных тиков до паратикозной симптоматики. При этом не все сибсы имели одинаковые клинические проявления. На примере этих семей можно говорить о явлении накопления степени выраженности заболевания от поколения к поколению (феномен антиципации).
Среди 167 родственников первой степени родства нами выявлены обсессивно-компульсивные нарушения у 21 человека (12,6%). Среди них у 9 человек (5,4%) выявлены обсессивно-компульсивные нарушения легкой степени, у 12 (родителей 7,2%) обсессивно-компульсивная симптоматика определялось только при помощи опросника [101]. У лиц женского пола - 12(12,1%) чаще выявлялись ОКС, чем у лиц мужского пола - 9 (13,2%). Клинические проявления синдрома нарушения внимания и гиперактивности выявлялись у 45 родственников (27%). При распределении по полу отмечалась примерно одинаковая частота синдрома нарушения внимания и гиперактивности, как у лиц мужского пола, так и у лиц женского пола.
При сравнительной оценке частоты тиков, ОКС и СНВГ среди родственников первой степени родства с популяционными частотами среди взрослого населения мы увидели, что частоты соответствующих заболеваний среди родственников пробандов превышали популяционные частоты (таблица 16).
Полученные результаты позволяют говорить о накоплении по сравнению с общей популяцией этих заболеваний в семьях пробандов. Частота тиков среди родственников первой степени родства составила 34,1%, что превышает соответствующие популяционные показатели (3-10% по данным [61]). Распространенность обсессивно-компульсивной симптоматики и синдрома нарушения внимания и гиперактивности (5,4% и 27% соответственно) среди родственников также превышала популяционные частоты среди взрослого населения (соответственно 3% и 20%).
Таким образом, накопление этих заболеваний среди родственников пробандов, превышающее популяционные показатели, свидетельствуют о роли генетических факторов в происхождении тиков, обсессивно-компульсивных нарушений и синдрома нарушения внимания и гиперактивности.
Пробанд (ИЬ). 8 лет. DS: Распространенный тик, первичный, серийные моторные тики, единичные вокальные тики, стадия экспрессии клинических симптомов, ремитирующее течение.
В возрасте 4 лет после ОРВИ появились вокальные тики - хмыканье. На фоне лечения глицином по 0,1г. 3 раза в сутки, в течение 3 месяцев, тики прошли. В 7-летнем возрасте, после поступления в школу, тики вновь усилились, появились моторные тики - движения губами, заведение глаз, хмыканья. Назначен финлепсин по 100 мг 2 раза в сутки, сроком на 4 месяца, после чего тики исчезли. Ремиссия в течение 1 года. В 8 лет на фоне стрессовой ситуации дома, вновь обострение заболевания, появились движения плечами, движения головой, открывание рта, моргания, гортанные звуки. Кроме этого отмечалась паратикозная симптоматика в виде: подкручивания волос, постукивания по столу, онихофагии, сжимания и разжимания пальцев. Обострения возникали чаще в весенне-летний период.
Объективно: Соматический статус без видимой патологии. В неврологическом статусе: установочный горизонтальный нистагм, сглаженность носогубной складки слева. Мышечный тонус D=S. Сухожильные рефлексы оживлены, D=S. Координаторные пробы выполняет. Симптом Хвостека I степени. Рефлекс Маринеску-Радовичи положительный слева. Проба 10 морганий и 10 сгибаний и разгибаний пальцев рук- положительная. Проба 10 слов: 5-7-8-10-10, тип кривой - восходящий. Подсчет тиков за 20 минут: моргание-10, открывание рта-10, движения плечами -15, гортанные звуки-8. Итого: 43 тика (35 моторных/8 вокальных тиков).
Брат (ИМ пробанда. 12 лет - DS: Распространенный тик, первичный, единичные моторные тики, ремиссия 4 года.
Начало заболевания в 5-летнем возрасте, после ОРВИ появились моторные тики - движения головой, взмахи руками. После приема фенибута по 0,25г. 2 раза в день, в течение 3 месяцев, тикозная симптоматика ослабла, остались редкие движения головой. В 6,5 лет перед поступлением в школу, вновь обострение заболевания и появление новых симптомов - моргание, гримасы, движения в плечевом поясе. Вновь назначили фенибут по 0,25г. 3 раза в день, сроком на 6 месяцев. Ремиссия отмечалась в течение 2 лет. Обострение заболевания в 8 летнем возрасте на фоне кратковременного эмоционального переживания, единичные тики - гримасы, моргания, которые не мешали ребенку. Тики прошли самостоятельно. В настоящее время тиков нет.
Объективно: Соматический статус без патологии. В неврологическом статусе: слабость конвергенции. Мышечная гипотония D=S. Сухожильные рефлексы оживлены, D=S. Координаторные пробы выполняет.
Лечение больных тикозными гиперкинезами
Лечение больных проводилось с учетом локализации и тяжести заболевания. Динамика тикозной симптоматики оценивалась по количеству тиков за 20 минут. Анализ терапии проводился с учетом локализации тиков (локальные тики, распространенные тики, синдром Туретта) и этиологического фактора (первичные тики, вторичные тики) через 1 и 6 месяцев от начала лечения. Изучение влияния антитикозной терапии на клиническое состояние больных проводилось дифференцированно в зависимости от лекарственных препаратов. В работе также изучено влияние антитикозной терапии на эмоционально-вегетативные расстройства.
Лечение глицином, в дозе 100-200 мг 2 раза в сутки в течение 3 месяцев, проводилось только больным с локальными тиками. Из них 8 больных было с первичными тиками, 14 больных - с вторичными тиками. Исходно у всех больных отмечались серийные тики, на фоне проводимого лечения через 1 месяц во всех группах отмечалась достоверная положительная динамика гиперкинезов. При подсчете количества тиков за 20 минут в группе локальных тиков отмечалось уменьшение частоты гиперкинезов на 52,4%, в группе первичных тиков - на 40,2%, в группе вторичных тиков - на 58,9%. Клиническая ремиссия через 6 месяцев отмечалась у 26,8% больных с локальными тиками, из них у 22% больных при вторичных тиках. В группе первичных тиков гиперкинезы уменьшились на 59,3%, но полного регресса не отмечалось.
Лечение Фенибутом по 0,25-0,75г. в сутки в течение 3-6 месяцев проводили больным с локальными тиками (19 больных) и распространенными тиками (14 больных). При делении по этиологическому фактору: первичные тики были у 19 пациентов; вторичные тики - у 14 пациентов. При осмотре через 1 месяц во всех группах отмечалось достоверное уменьшение количества тиков от исходного уровня. Клиническая ремиссия через 6 месяцев отмечалась при локальных, распространенных и вторичных тиках. Пациенты с первичными формами тиков клинической ремиссии не достигли, но гиперкинезы уменьшились на 66,2%.
Терапия клоназепамом (1-2 мг в сутки) в течение 6-12 месяцев проводилась больным распространенным тиком и синдромом Туретта. Показанием для назначения клоназепама было наличие статусных тиков в мимической мускулатуре и в глазодвигательных мышцах (заведение взора). Использование клоназепама в течение 1 месяца привело к достоверному снижению тикозной симптоматики во всех анализируемых группах. Через 6 месяцев на фоне терапии у 4 больных (19%) отмечалась клиническая ремиссия. Достоверное уменьшение количества гиперкинезов отмечалось в группе вторичных тиков по сравнению с первичными тиками (80,4% и 68,4% соответственно, р 0,05).
Нейролептики чаще назначались при серийно-статусных тиках в стадии экспрессии клинических симптомов при распространенных тиках и чаще при синдроме Туретта. Применялись следующие нейролептики: галоперидол (1,5 -2,25 мг в сутки) с 8-летнего возраста; тиаприд (200-300 мг в сутки) с 6" лет; рисполепт (2 мг в сутки) с 9-летнего возраста, в течение одного года и более.
Динамика тикозной симптоматики под влиянием терапии показана на рисунке 12.
Количество серийно-статусных тиков при подсчете за 20 минут через 1 месяц при приеме галоперидола снизилось в группе распространенных тиков на 38,9%; в группе синдрома Туретта - на 56,1%; в группе первичных тиков - на 45%; в группе вторичных тиков - на 59,9%. Через 6 месяцев по сравнению с исходными показателями при распространенных тиках и синдроме Туретта частота гиперкинезов уменьшилась на 64,3% и 79,8% соответственно; при первичных и вторичных тиках на 70,6% и 81,1% соответственно. Указанные изменения были статистически значимыми (р 0,05). На фоне приема тиаприда через 1 месяц количество тиков за 20 мин снизились при распространенных тиках в среднем до 14,8±2,7 (т.е. на 47,5%); через 6 месяцев - в среднем до 7,5±1,1 (т.е. на 79,9%) от исходного уровня. Улучшение состояния отмечалось у 60% больных с распространенными тиками. В группе синдрома Туретта выявлялось уменьшение количества гиперкинезов через 1 и 6 месяцев терапии - на 48,9% и 79,9% соответственно (р 0,05). При первичных и вторичных тиках гиперкинезы у пациентов снизились до единично-серийных (8,0±3,0 и 11,0+1,0 соответственно), которые не приводили к дезадаптации больных. Рисполепт применялся чаще в группе синдрома Туретта и в группе первичных тиков при прогредиентном течении с серийно-статусными тиками. При осмотре больных через 1 месяц отмечалось снижение частоты тиков в группе синдрома Туретта на 50,4% из них при первичных тиках на 50,8%, при вторичных тиках 49,2%. Через 6 месяцев терапии во всех трех группах отмечено достоверное уменьшение гиперкинезов на 77,8%.
Таким образом, анализ результатов нашего исследования показал, что применение «мягких» (тиаприд) и атипичных (рисполепт) нейролептиков позволили получить хорошие результаты от терапии. Они купировали не только тикозную симптоматику, но и психопатологические расстройства (тревогу, страхи) и уменьшали проявления обсессивно-компульсивной симптоматики.
При проведении спектрального анализа вариабельности ритма сердца через 1 месяц значимой динамики показателя LF/HF в покое в процессе лечения не отмечено. Вместе с тем у всех больных выявилась тенденция к уменьшению гиперсимпатикотонии в ортопробе на фоне антитикозной терапии.
Результаты анализа вариабельности ритма сердца показали, что нейролептики в применявшихся дозировках при антитикозной терапии не оказывали отрицательного влияния на синусовый ритм сердца у больных тиками.
При проведении многофакторного регрессионного анализа на фоне лечения выявлялась положительная взаимосвязь между уменьшением количества тиков за 20 минут и снижением БО эмоционально-вегетативных расстройств (рисунок 14).
Это, по-видимому, можно объяснить тем, что антитикозная терапия может оказывать вегетокоррегирующее влияние, что немаловажно при наличии сопутствующих гиперкинезам вегетативных расстройств.
При осмотре больных тиками через 6 месяцев клиническая ремиссия выявлялась у 9 больных (21,9%) с локальными тиками; у 4 пациентов (10,8%) с распространенными тиками и у 1 больного (3,1%) с синдромом Туретта. При оценке антитикозной терапии через 6 месяцев нами выявлены статистически достоверные различия уменьшения количества тиков за 20 минут при вторичных тиках по сравнению с первичными тиками (84,3% и 69,7% соответственно, р 0,05). Кроме этого клиническая ремиссия после б месяцев непрерывной терапии отмечалась только у 40% больных из группы вторичных тиков. В группе первичных тиков полного регресса симптоматики не было достигнуто, при подсчете за 20 минут гиперкинезы у 62,8% больных варьировали от единичных до серийных, но пациенты были полностью адаптированы к ним и это не приводило к социальной дезадаптации.
Таким образом, тики с семейным накоплением заболевания (первичные тики) тяжелее поддаются терапии, эффект менее продолжительный и поэтому необходимы более длительные курсы лечения, в терапии чаще используются нейролептики и антиконвульсанты. Антитикозная терапия, приводя к уменьшению тяжести заболевания, положительно влияет и на сопутствующую эмоционально-вегетативную симптоматику. При этом негативного влияния терапии на показатели вегетативной регуляции сердечной деятельности не выявлено.
