Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Эпидемиология эпилепсии 10
1.2 Этиология эпилепсии 21
1.3 Иммуно-биохимические и патофизиологические аспекты эпилепсии 24
Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 52
2.1 . Общая характеристика больных 52
2.2. Методы исследования 53
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 64
3.1. Результаты клинико-неврологического исследования 64
3.2. Результаты электроэнцефалографического исследования 67
3.3. Результаты исследования уровней нейротропных аутоантител 71
Заключение 86
ВЫВОДЫ 96
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 97
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 97
Введение к работе
Проблема эпилепсии является одной из наиболее актуальных в современной неврологии и психиатрии (Гусев Е.И., Бурд Г.С, 1995; Карлов В.А.,1990, 1998; Петрухин А.С., 2000, Hauser W.A., 1995). Заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 человек на 100 000 населения, распространенность - 5-10 человек на 1000, у 20-30 % больных заболевание является пожизненным (Гусев Е.И., Гехт А.Б., 1999; Hauser W.A. 1995; Arts W.F. et al., 1999; Kwan P., Brodi, 2000). Высокая актуальность проблемы эпилепсии постинсультного генеза обусловлена увеличением доли людей пожилого возраста в популяции. Предполагается, что к 2020г 20% населения Северного полушария будут составлять лица в возрасте 65 лет и старше. Это увеличивает риск развития заболеваний, сопутствующих старшим возрастным группам (Jallon Р., 1994). К ним относятся сосудистые заболевания, основными из которых являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ишемическая болезнь головного мозга (ИБГМ). По данным Гусева Е.Щ1992, 2000), Боголепова Н.К. (1971); Верещагина Н.В.(1986,1980) в экономически развитых странах сосудистые заболевания головного мозга занимают второе - третье место в структуре общей смертности и первое место среди причин стойкой утраты трудоспособности, следовательно, социальная значимость острой и хронической форм ИБГМ достаточно велика. По данным Гусева Е.Щ1992, 1997, 2002), Виленского Б.С. (2000) ишемический инсульт (ИИ) - это острая и наиболее тяжелая форма ИБГМ, характеризующаяся высокой заболеваемостью и тенденцией к "омоложению" контингента больных.
По данным последних исследований ХИБМ является наиболее
частым (до 75%) (Броун Т., Холмс Г., 2006) этиологическим
фактором эпилепсии у пациентов старше 60 лет, а ишемический
инсульт у больных старше 60 лет в 30 - 50% случаев является
причиной развития фокальной эпилепсии, тогда как до 60 лет -
только в 26% случаев (Luhdorf, 1986; Martinez-Garsia F., 1998).
Удельный вес пациентов с «поздней эпилепсией» среди всех
больных эпилепсией, по данным Карлова В.А. составляет 11%. В
работах Гусева Е.И. и Виленского Б.С. (1995) изучались
эпидемиологические и клинические особенности, патогенез
различных форм ИБГМ как основного этиологического фактора
«эпилепсии позднего возраста». Эпилепсия сосудистого генеза
изучалась также отечественными неврологами: Боголеповым Н.К.
(1971), Прохоровой Э.С. (1982), Бурдом Г.С. (1995). Около полувека
назад В.Ф.Семенов предложил гипотезу о важной роли
аутоиммунных нарушений в генезе эпилепсии (Семенов В.Ф. с
соавт., 1969). В 1980-х годах эти представления получили
дальнейшее развитие (С.Ф. Семенов, К.А.Семенова, 1984). В
частности, была подтверждена взаимосвязь между изменениями
гуморального иммунитета и патогенезом эпилепсии (Мухаринская,
Антадзе и др., 1980). Иммунологические аспекты эпилепсии
широко дискутируются в современной литературе (Aarli А. 1993,
2000; Kanemoto Н5 2000; Eriksson К.,2001; Afeltra A, Amoroso А.,
2002). При этом обсуждение не заканчивается представлением об
иммунно-депрессивном воздействии некоторых
противоэпилептических препаратов, они также включают изучение характера и роли нейроиммунологических расстройств при эпилепсии (Chapman J, Korczyn AD., 1999) и оценки эффективности
оптимизированной терапии (Kanemoto К et al, 2000; Yoshimura К et al., 2001). В исследованиях последних лет показана важность неспецифических и нейроспецифических иммунных изменений в формировании повреждений нейрональной ткани мозга как при острой фокальной ишемии, так и при хронической ишемической болезни (Гусев Е.И., Скворцова В.И, 2001; Butterworth R.J, Bath P.M.,1998; Blomquist S et al.,1997). В последнее время все большее внимание уделяется участию единой нейроиммунологической сети в генезе многих заболеваний (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Banisadr G. et al.,2002).
За последние годы на нашей кафедре под руководством Гусева Е.И. совместно с сотрудниками научного иммунологического центра «Иммункулус» (руководитель А.Б.Полетаев) ведутся исследования характерных изменений гуморального иммунитета у больных, перенесших ишемический инсульт. В тоже время специальных исследований, посвященных анализу иммунных изменений при постинсультной эпилепсии, до сих пор не проводилось, что и обусловило планирование данной работы, по изучению клинических и нейроиммунных особенностей у больных, перенесших ишемический инсульт, осложненный симптоматической локально-обусловленной эпилепсией.
Актуальность наших исследований определялась также необходимостью разработки новых патогенетически обусловленных подходов к лечению соответствующих больных, с учетом особенностей иммунных нарушений и их возможной роли в патогенезе эпилепсии.
Цель работы: Комплексный анализ клинико-неврологических и нейроиммунологических особенностей у больных с эпилептическими приступами сосудистого генеза.
Задачи исследования:
Клинико-неврологическое и нейрофизиологическое обследование больных с эпилептическими приступами сосудистого генеза;
Сравнительный анализ изменений показателей естественного гуморального иммунитета у больных с эпилептическими приступами (ЭП) после ишемического инсульта, больных ишемическим инсультом без ЭП и группы нормы.
3. Оценка динамики иммунологических показателей у
больных с ЭП сосудистого генеза непосредственно после приступа и
на 10-е сутки после приступа;
4. Анализ взаимосвязи уровней аутоантител к нейротропным
белкам S 100(3, GFAP, МР-65 и NGF у больных с ЭП сосудистого
генеза с клиническими и нейрофизиологическими
характеристиками.
Научная новизна.
Впервые получены данные об особенностях изменений в составах циркулирующих нейротропных аутоантител (НААТ), как идиотипических аутоантител (ATI), так и соответствующих антиидиотипических антител (АИАТ2) к нейротропным белкам при постинсультной эпилепсии, также как и при единичных впервые развившихся эпилептических приступах у больных с ишемическим инсультом. Установлено выраженное достоверное повышение ATI к белку S100р у больных с единственными и повторными приступами
после ишемического инсульта по сравнению с нормой. Такое значимое отличие уровня ААТ к белку S100P, который является кальций-связывающим белком, может являться подтверждением гипотезы о том, что одним из звеньев патогенеза эпилептических приступов является увеличение проницаемости нейронных мембран для ионов Са2+ с нарастанием их концентрации в межклеточном пространстве.
Выявлено выраженное достоверное повышение АИАТ2 к белку NGF по сравнению с больными, перенесшими ишемический инсульт без эпилептических приступов. Известно, что белок NGF участвует в регуляции роста нервных волокон и установления синаптических контактов (Полетаев и др., 2002), а избыток антител к нему, вероятно, может нарушать нормальную регенерацию нервных связей и лежать в основе аберрантной пластичности мозга, что может быть связано с процессом эпилептизации.
Показано, что уровни как ATI так и АИАТ2 ко всем
исследуемым белкам S 100(3, GFAP, МР-65 имели тенденцию к
однонаправленному повышению по сравнению с больными,
перенесшими ИИ без ЭП и с группой нормы, сопоставимой по
возрасту и полу. Степень повышения сывороточного содержания
уровня отдельных видов НААТ связана с длительностью
эпилепсии (выявлена достоверная корреляционная положительная
связь между повышением уровня НААТ к GFAP (как для ATI, так и
для АИАТ2) и ATI к NGF с длительностью эпилепсии) и
количеством приступов в анамнезе (определена достоверная
положительная корреляция их числа и уровней ATI и АИАТ2 к
белку GFAP), что свидетельствует в пользу участия
нейроиммунохимических процессов в формировании
эпилептической активности головного мозга. Также эти данные могут свидетельствовать в пользу ведущей роли астроцитарной глии и трофического обеспечения нервной ткани в формировании процессов аберрантной пластичности.
Исследование динамики ко всем исследуемым АГ ткани мозга выявило четкую тенденцию к снижению уровня к 10 суткам после ЭП, в основном до уровня ниже нормы, что свидетельствует об адаптивно-компенсаторной роли естественных НААТ. Их роль, вероятно, заключается в связывании соответствующие нейротропных антигенов, которые, в связи с увеличением проницаемости ГЭБ, попадают в кровь в избыточном количестве .
Практическая и теоретическая значимость.
Исследование нейроиммунохимических нарушений у
больных эпилепсией позволило выявить "усиленную"
иммунореактивность, связанную с длительностью заболевания и частотой приступов после перенесенного ишемического инсульта.
Выявлены нейроиммунохимические факторы, связанные с
формированием ПИЭ, а также с тяжестью течения заболевания.
Показано, что у больных ишемическим инсультом
иммунохимические показатели могут быть использованы для оценки прогноза развития постинсультной эпилепсии. Полученные результаты могут пролить свет на понимание процессов эпилептогенеза, что может иметь значение для подбора патогенетической терапии.
Основные положения, выносимые на защиту.
Выявлено усиление иммунореактивности, которая представлена изменением уровня НААТ к белкам, участвующим в эпилептогенезе и формировании аберрантной пластичности у больных с постинсультной эпилепсией, также как и с единственным впервые развившимся эпилептическим приступом после ишемического инсульта, а именно S 100(3.
Уровни АИАТ2 к белку NGF достоверно выше у больных с эпилептическими приступами после перенесенного ишемического инсульта по сравнению с больными без приступов. Полученные данные могут свидетельствовать в пользу участия иммунной системы в эпилептизации мозга.
Степень повышения уровней НААТ у больных с эпилептическими приступами постинсультного генеза связано с длительностью эпилепсии и количества эпилептических приступов в анамнезе.
Снижение уровней НААТ в сыворотке крови выявленное у больных к 10м суткам после эпилептического приступа, вероятно, связано с адаптивно-компенсаторной реакцией естественного гуморального иммунитета на увеличение количества АГ в крови во время припадка.
Структура диссертации.
Диссертация изложена на 128 страницах
машинописи, включая главы: обзор литературы, глава
собственных данных, заключение, выводы и указатель литературы (всего 280 источник: 81 отечественных, 199 зарубежных), содержит 12 таблиц и 8 рисунков.
Эпидемиология эпилепсии
В последние годы во всех экономически развитых странах отмечается тенденция к увеличению заболеваемости эпилепсией (Hauser W.A., 1992,1995). Число больных эпилепсией колеблется от 30 до 50 на 100 000 населения, варьируется в зависимости от возраста (Hauser W.A., 1995, Hauser W.A. et al.,1996; Hesdorffer D. C. et al.,1998; Карлов В.A., 1999) и подвержено широким вариациям от 0,49 в Японии до 10 в Австралии.
Исследование роли сосудистого фактора в патогенезе эпилептических припадков имеет длительную историю. Мы остановимся только на концепциях двух последних столетий. С начала девятнадцатого века широкое распространение получила "вазогенная" теория эпилепсии, согласно которой причиной эпилептических припадков являлось церебральная гиперемия или анемия головного мозга. Местное расширение сосудов и увеличение интенсивности мозгового кровотока во время эпилептических припадков было подтверждено на современном уровне (Пенфилд У., Джаспер Г., 1958). Региональные и общие сосудистые расстройства кумулируют невосполнение энергетических затрат нейронов после эпилептического припадка, приводя к морфологической перестройке в веществе мозга и закрепляя патологическую реорганизацию мозга при эпилепсии (Карлов В.А., 1990). Эпидемиологические, патогенетические и клинические особенности больных ишемическим инсультом с эпилептическими припадками. Ишемическая болезнь головного мозга (ИБГМ) - состояние, включающее острую и хроническую недостаточность мозгового кровообращения с диффузными и очаговыми неврологическими нарушениями (Гусев Е.И., 1992). Ишемический инсульт (ИИ) одна из тяжелых острых форм ИБГМ, возникающая в связи с расстройством гемодинамики в бассейне определенного сосуда, характеризующаяся остро возникшими очаговыми нарушениями, длящимися более 24 часов с образованием ишемического очага в головном мозге. К острым формам ИБГМ относится и транзиторная ишемическая атака (ТИА) - преходящее нарушение мозгового кровообращения, характеризующееся очаговыми нарушениями, длящимися менее 24 часов (Гусев Е.И., 1992, 200 V, Ворлоу Ч.П. и соавт., 1998). Если очаговый неврологический дефицит длится более чем 24 часа, но полностью проходит в течение 3 недель, то речь идет о «малом» инсульте или обратимом ишемическом неврологическом дефиците (ОИНД) (Гусев Е.И. 1992, Вибере Д.О., Фейгин В.Л. и др., 2005). Течение различных форм ИБГМ часто осложняется эпилептическими припадками. Если они являются фокальными и повторными, то в соответствии с классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов (ICE, 1989 г.) речь идет о симптоматической локально обусловленной эпилепсии (СЛОЭ) при ИБГМ. Доля этих больных среди всех пациентов, страдающих "поздней" эпилепсией составляет 20-30% (Luhdorf К. et al., 1986). «Постинсультная» эпилепсия (ПИЭ) составляет 10-11% от всех больных эпилепсией старше 20 лет (Heuts-Van Raak Е.Р. et al, 1993). Однако частота «ранних» и «поздних» эпилептических припадков, составляющая от 3 до 14% (Kotila М., Waltimo О., 1992; So E.L. et al., 1996, Д.О.Виберс с соавт, 1999) по данным разных авторов, превышает частоту «постинсультной» эпилепсии. Необходимо подчеркнуть социальную значимость проблемы эпилепсии «позднего возраста», частью которой является изучаемая нами проблема эпилептических припадков у больных ишемическим инсультом, и остановиться на ее эпидемиологическом аспекте.
Общая характеристика больных
За период с 2002 по 2005 год совместно с сотрудниками научного иммунологического центра «Иммункулус» (руководитель А.Б.Полетаев) было обследовано 67 больных, находившихся на лечении в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета на базе ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова. В первую группу (Группа-1) вошли 38 больных (18 женщин (47,4%) и 20 мужчин (52,6%)), с постинсультной эпилепсией (N=18) и с единственным впервые развившимся эпилептическим приступом (N=20) после ишемического инсульта. Возраст варьировал от 42 до 92 лет; средний возраст составил 65,5±11,32лет. Возраст варьировал от 42 до 92 лет; средний возраст составил 65,5±11,32лет. В том числе с первым в анамнезе полушарным инсультом N=23 , с повторными -N=9. В остром периоде инсульта - 5 больных, в раннем восстановительном периоде заболевания - 7, в позднем - 20. Давность инсульта существенно варьировала от 6 дней у больных с "ранними" приступами до 3 лет у больных с «поздними» ЭП и ПИЭ.
Ишемический инсульт в бассейне правой каротидной артерии был выявлен у 12 больных, левой каротидной - у 15, в 5 случаях отмечались постинсультные изменения в двух системах кровоснабжения (каротидной и вертебрально-базилярной) разной степени давности. По данным нейровизуализации у 6 больных были выявлены постинфарктные изменения вещества мозга разной степени давности - «немые» очаги - без анамнестических сведений о перенесенном инсульте (Cocito L. et al.} 1982, Giroud M., 1994). Длительность эпилепсии у больных с повторными приступами варьировала от 3 мес до Юлет (средняя продолжительность заболевания - 3,58±3,35 лет). В динамике было обследовано 6 больных: в иктальном (первые 24 часа после приступа) и через 10 дней после ЭП.
Группу сравнения (группа-2) составили 29 больных перенесших ишемический инсульт (ИИ), сопоставимых по демографическим признакам с больными из основной группой: 9 женщин (31%), 20 мужчин (69%); возраст от 41 до 70 лет (средний возраст составил 59,21±10,4лет); с ишемическим инсультом без эпилептических приступов, основные характеристики которого (локализация, тяжесть неврологического дефицита, давность инсульта, степень функционального восстановления) достоверно не отличались от таковых в группе-1. Локализация ИИ: ЛВСА (N=18), ПВСА (N=11). В Группу-2 включались больные, перенесшие единственный ИИ.
Контрольную группу (группа-3) составили 50 клинически здоровых индивидуумов в возрасте от 47 до 78 лет; средний возраст составил 62,68±15,32 лет.
Результаты клинико-неврологического исследования
Клинико-неврологическое обследование больных из Группы-1, а именно анализ тяжести неврологического дефицита по шкале NIHSS и степень функционального восстановления по шкале В artel Index, выявил следующие особенности. Нами было показано, что в группе-1 у подавляющего большинства больных выраженность неврологического дефицита соответствовала мягкой и средней степени тяжести (14 больных (36,8%) и 17 больных (44,7%), соответственно). С тяжелой инвалидизацией было 3 Больных (В1= 50) (7,9%).
Полученные результаты согласуются с данными отечественных и зарубежных авторов (Лебедева А.В., 1998), и могут свидетельствовать в пользу того, что в основе патогенеза ЭП, связанных с ИИ, также как и в основе восстановления неврологического дефицита после перенесенного ОНМК, лежат процессы пластичности мозга.
Анализ данных КТ и МРТ головного мозга показал преобладание левополушарной локализации очага у больных в группе-1 - с эпилептическими приступами, связанными с ИИ: в ЛВСА - у 15 больных (39,5%), в ПВСА - у 12 (31,5%), у 5 - в двцух системах кровоснабжения: каротидной и вертебрально-базилярной (13,2%), у 6 больных (15,8%) были выявлены "немые" очаги по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии (Cocito L., Faval Е., 1982, Giroud М., 1994).
