Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Низкорослость у детей: современные аспекты диагностики и лечения (обзор литературы)
1.1. Регуляция роста в анте- и постнатальном онтогенезе, влияние различных факторов, влияющих на рост
1.2. Низкорослость у детей: определение, классификация, критерии диагностики
1.3. Клиническая характеристика различных форм низкорослости у детей 29
1.4. Диагностика эндокринных и неэндокринных форм низкорослости 31
1.5. Место препаратов рекомбинантного гормона роста в заместительной терапии различных форм низкорослости
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Материал исследования 38
2.2. Методы исследования 42
2.3. Статистические методы исследования 47
ГЛАВА 3. Клинико-антропометрическая характеристика детей и подростков с дефицитом гормона роста различного генеза
3.1. Распространённость дефицита гормона роста в популяции детей и подростков Ставропольского края. Общая характеристика пациентов с дефицитом гормона роста 52
3.2. Характеристика пациентов с изолированным дефицитом гормона роста
3.2.1. Сравнительная характеристика пациентов с парциальным и тотальным дефицитом гормона роста 58
3.3. Характеристика пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза различного генеза 60
3.4. Сравнительная характеристика пациентов с изолированным дефицитом гормона роста и множественным дефицитом гормонов аденогипофиза различного генеза 67
ГЛАВА 4. Клинико-антропометрическая характеристика детей и подростков с низкорослостью неэндокринной этиологии
4.1. Общая характеристика пациентов с идиопатический низкорослостью
4.2. Характеристика детей с наследственными синдромами, сопровождающимися низкорослостью 77
4.3. Характеристика пациентов с соматогенным нанизмом и депривационным нанизмом 83
4.4. Сравнительная характеристика пациентов с дефицитом гормона роста, идиопатической низкорослостью и наследственными синдромами 86
ГЛАВА 5. Лечение низкорослости у детей и подростков препаратами рекомбинантного гормона роста
5.1. Заместительная терапия препаратами рекомбинантного гормона роста пациентов с дефицитом гормона роста 95
5.2. Сравнительный анализ результатов терапии пациентов с соматотропной недостаточностью в зависимости от уровня стимулированного гормона роста 102
5.3. Влияние различных факторов на эффективность заместительной терапии у пациентов с дефицитом гормона роста 104
5.3.1. Влияние календарного возраста на эффективность заместительной терапии 107
5.3.2. Влияние степени отклонения роста на эффективность заместительной терапии 109
5.3.3. Влияние биологического возраста на эффективность заместительной терапии 114
5.4. Лечение препаратами гормона роста детей с наследственными синдромами, сопровождающимися низкорослостью
5.5. Сравнительная характеристика результатов заместительной терапии пациентов с дефицитом гормоном роста и наследственными синдромами
Заключение 121
Выводы 131
Практические рекомендации 133
Список литературы 134
- Клиническая характеристика различных форм низкорослости у детей
- Распространённость дефицита гормона роста в популяции детей и подростков Ставропольского края. Общая характеристика пациентов с дефицитом гормона роста
- Характеристика детей с наследственными синдромами, сопровождающимися низкорослостью
- Влияние различных факторов на эффективность заместительной терапии у пациентов с дефицитом гормона роста
Введение к работе
Актуальность темы. Диагностика и лечение задержки роста является одним из приоритетных направлений педиатрии. По данным популяционных исследований, от 2% до 3% детского населения Российской Федерации страдают низкорослостью (Петеркова В.А., Касаткина Э.П., 2009).
Отклонения от средних величин антропометрических показателей всегда вызывает обоснованную тревогу педиатров, так как в любой задержке роста существует опасность необратимости и утраты возможностей достижения более высоких уровней.
В последние годы происходит интенсивное накопление научных данных, посвящённых изучению этиологии и патогенезу различных форм низкорослости у детей (Витебская А.В., 2007; Aud et al., 2013). Важно отметить, что задержка физического развития (ЗФР) является частым, а нередко и первостепенным неспецифическим проявлением ряда серьёзных заболеваний.
Многочисленные исследования, посвящённые этиологической расшифровке причин задержки роста, подтверждают актуальность проблемы и необходимость разработки эффективных схем лечения ЗФР у детей и подростков (Дедов И.И., 2004; Grote F.K. et al., 2008).
Расширение возможностей диагностики эндокринных и неэндокринных причин низкорослости, расшифровка молекулярно-генетических основ гормональной регуляции роста ребёнка позволяют установить этиологию у подавляющего числа детей с задержкой роста (Орловский И.Н. и др., 2004; Gorbenko D.B. et al., 2011).
В структуре причин низкорослости у детей и подростков значительную часть занимают неэндокринные формы задержки роста, среди которых идиопатическая низкорослость (ИН), наследственные синдромы, осложненные низкорослостью (НС), наследственные формы костных дисплазий, соматические заболевания (Коровина Е.А., 2008; Attie K.M., 2000; Medoff-Cooper B. et al., 2013). Крайне интересным междисциплинарным направлением является изучение низкорослости эндокринного генеза, обусловленной соматотропной недостаточностью (СТН).
Совершенствование биосинтетических технологий позволило открыть новую эру в лечении детей и подростков с задержкой роста. Благодаря появлению в практической медицине препаратов рекомбинантного гормона роста (рГР) пациенты с низкорослостью приобрели эффективный способ лечения, позволяющий им достигать социально приемлемого роста (Дедов И.И. и др., 2011; Binder G., 2011).
Гормон роста (ГР) наряду с усилением линейного роста обладает другими важными для организма эффектами, гармонизирующими показатели физического развития и значительно повышающими качество жизни: увеличивает т.н. тощую массу тела, повышает минерализацию костной ткани, нормализует липидный обмен, кардиальную функцию, интеллектуальную активность (Hull K., Harvey L.S., 2003; Conway G.S. et al., 2009; Geisler A. et al., 2012).
Несмотря на проведённые исследования по изучению эффективности заместительной терапии у пациентов с дефицитом гормона роста (ДГР) и другими формами низкорослости, остаётся немало нерешённых вопросов, в частности, связанных с анализом экзогенных и эндогенных факторов, влияющих на результаты гормональной терапии.
Цель исследования – совершенствование клинико-лабораторной диагностики различных форм низкорослости у детей и подростков, оптимизация заместительной терапии препаратами рекомбинантного гормона роста пациентов с соматотропной недостаточностью и низкорослостью, обусловленной генетическими синдромами.
Задачи исследования:
-
Изучить нозологическую и возрастно-половую структуру задержки роста у детей и подростков Ставропольского края.
-
Изучить распространённость эндокринных и неэндокринных форм низкорослости среди детей и подростков Ставропольского края.
-
Провести сравнительный анализ клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных показателей у пациентов с различными формами низкорослости.
-
Проанализировать динамику антропометрических показателей у пациентов с соматотропной недостаточностью на фоне продолжительной заместительной терапии препаратами рекомбинантного гормона роста.
-
Представить клинико-антропометрическую характеристику и оценить эффективность заместительной терапии у детей и подростков с парциальным и тотальным дефицитом гормона роста.
-
Установить влияние ряда факторов (возраста начала терапии, исходного уровня задержки роста и степени биологической зрелости) у детей и подростков с дефицитом гормона роста на результаты заместительного гормонального лечения.
Научная новизна работы. Впервые представлена возрастно-половая и нозологическая структура заболеваний, сопровождающихся формированием низкорослости у детей и подростков Ставропольского края.
Впервые изучена распространённость неэндокринных и эндокринных форм низкорослости у детей и подростков Ставропольского края.
Впервые проведена комплексная оценка клинико-антропометрических и лабораторно-инструментальных показателей у детей в зависимости от формы низкорослости.
Проанализированы результаты лечения препаратами рекомбинантного гормона роста у детей и подростков с соматотропной недостаточностью в зависимости от уровня стимулированного гормона роста в провокационных пробах.
Впервые проведён комплексный анализ клинико-анамнестических факторов, влияющих на результаты ростостимулирующей терапии у детей и подростков с дефицитом гормона роста.
Выявлена взаимосвязь между уровнем биологической зрелости и результатами заместительной терапии препаратами рекомбинантного гормона роста у детей и подростков с соматотропной недостаточностью.
Практическая значимость. В результате проведённого исследования получены достоверные данные о распространённости дефицита гормона роста среди детей и подростков Ставропольского края. Определена нозологическая и возрастно-половая структура пациентов с нанизмом эндокринного и неэндокринного генеза по данным обращаемости.
Показано, что возраст этиологической верификации задержки роста у детей в Ставропольском крае приходится на начало пубертата, что свидетельствует о низкой настороженности врачей амбулаторного звена и недостаточном первичном скрининге детей с низкорослостью.
Продемонстрировано, что тактика наблюдения и результаты ростостимулирующей терапии детей с соматотропной недостаточностью не зависят от уровня исходного показателя стимулированного гормона роста в провокационных пробах с инсулином и клофелином.
Установлено, что своевременная диагностика и начало терапии препаратами рекомбинантного гормона роста до наступления пубертатного периода является благоприятным прогностическим фактором, определяющим более высокую эффективность заместительной ростостимулирующей терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Нозологическая, возрастно-половая структура, клинико-анамнестическая, антропометрическая и лабораторно-инструментальная характеристика детей и подростков с различными формами низкорослости.
-
Эффективность и безопасность заместительной гормональной терапии с использованием препаратов рекомбинантного гормона роста у детей и подростков с низкорослостью эндокринного (дефицит гормона роста) и неэндокринного (наследственные синдромы, сопровождающиеся нанизмом) генеза.
-
Влияние возраста начала терапии, взаимосвязь между задержкой костного возраста, степенью биологической зрелости и выраженностью ростостимулирующего эффекта заместительной терапии у детей с дефицитом гормона роста.
Личный вклад автора. Автор самостоятельно сформулировала цель и задачи работы, самостоятельно провела подробный анализ современной литературы по выбранной теме, анкетирование пациентов и анализ историй болезни.
Автор лично проводила клинико-анамнестическое обследование пациентов, наблюдение за больными в динамике, оценку клинико-лабораторной, антропометрической эффективности заместительной терапии препаратами рГР.
Диссертант самостоятельно провела анализ и статистическую обработку полученных данных, сформулировала основные научные положения работы, выводы и представила практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения МБУЗ «Детская городская клиническая больница имени Г.К. Филиппского» г. Ставрополя, педиатрического отделения ГБУЗ СК «Городской клинический центр общей врачебной практики (семейной медицины)» и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе детских эндокринологических отделений, поликлиник, специализированных центров.
Основные положения работы используются в педагогическом процессе кафедр факультетской педиатрии, пропедевтики детских болезней, госпитальной педиатрии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работ, в том числе 6 работ в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. Основные положения диссертации доложены на ХI международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2010), Всероссийской научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Ставрополь, 2010), VI Международной научной студенческой Пироговской конференции (Москва, 2011), XIX Итоговой научной конференции СНО СтГМА с международным участием (Ставрополь, 2011), научно-практической конференции, посвящённой 45-летию педиатрии и 20-летию кафедры педиатрии последипломного и дополнительного образования СтГМА (Ставрополь, 2011), научно-практической конференции с международным участием «Инновации молодых учёных», посвященной 75-летию СтГМА (Ставрополь, 2012), II межрегиональной конференции молодых учёных и специалистов «Медицинская наука: взгляд в будущее» (Ставрополь, 2014).
Апробация работы состоялась на межкафедральной конференции кафедр факультетской педиатрии, пропедевтики детских болезней, госпитальной педиатрии, поликлинической педиатрии, детских инфекционных болезней с эпидемиологией ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2014).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов и объёма проведенных исследований, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 257 источников, среди которых 97 отечественных и 160 иностранных. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами, 33 рисунками и 4 клиническими примерами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Ставропольского государственного медицинского университета. Номер государственной регистрации № 01201356843.
Клиническая характеристика различных форм низкорослости у детей
Материалы Национального консенсуса «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей» отражают отечественный и международный опыт по проблеме диагностики и лечения низкорослости у детей [51]. В соответствии с этим документом, диагностический алгоритм верификации СТН и исключение других причин задержки роста включает следующие этапы:
антропометрию;
определение костного возраста;
фармакологические стимулирующие пробы;
магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ);
консультацию генетика, исследование кариотипа;
определение гормонального профиля.
Антропометрия проводится по стандартной методике [46]. Показатели роста в зависимости от этиологии низкорослости имеют различную выраженность, так, к примеру, дети с СТН имеют резкую задержку роста от -3,0 до -8,0 SDS и более [118]. Наиболее важным показателем динамики роста является скорость роста. Снижение скорости роста даже при отклонении роста, не превышающем -2,0 SDS, является несомненным показанием для проведения провокационных проб при исключении других причин низкорослости [21, 27, 214].
В настоящее время «золотым стандартом» диагностики СТН является проведение фармакологических провокационных тестов. В течение суток отмечаются существенные колебания концентрации ГР, поэтому его определение в сыворотке крови на фоне спонтанной секреции не имеет диагностической ценности [42, 130, 137].
С целью стандартизации обследования разработан ряд
фармакологических проб, в которых оценивается уровень стимулированной секреции ГР. К настоящему времени описано более 30 провокационных тестов, среди которых наиболее широко используются ИТТ, пробы с клофелином, аргинином, L-допа [71, 78, 110, 192].
ДГР верифицируется в случае, если максимальный уровень ГР в пробе не превышает 10 нг/мл. В зависимости от уровня ГР в стимуляционной пробе выделяют тотальный ДГР (пиковая концентрации ГР – менее 7 нг/мл) или парциальный ДГР (концентрация ГР от 7 до 10 нг/мл) [21, 115].
Чувствительность пробы с клофелином составляет 98%, ИТТ
колеблется от 85 до 100%, а с аргинином варьирует от 75 до 86%, однако лабораторное подтверждение СТН, согласно современным стандартам обследования, требует проведения второй пробы [145]. Однако при проведении провокационных проб, необходимо помнить о влиянии ряда факторов на результаты теста, во избежание ложноположительных результатов [144, 150, 182,192].
Важнейшим этапом обследования и дифференциальной диагностики является оценка биологического возраста. Наиболее достоверным его критерием является КВ, для оценки которого проводится рентгенография кистей с лучезапястными суставами. Существует несколько методик определения КВ, среди которых в России широкую популярность приобрели методы Грейлиха–Пайла и Таннера–Уайтхауза [235]. У здоровых детей КВ должен соответствовать ХВ, однако иногда разница между ними может составлять до 2 лет, именно поэтому необходимо динамическое наблюдение за показателем КВ [221].
С целью визуализации дефектов и новообразований гипоталамо-гипофизарной области в настоящее время основным методом является МРТ головного мозга [44, 207, 232].
К тому же, МРТ-диагностика позволяет косвенно предположить этиологию низкорослости: к примеру, у детей с ДГР отмечается значимое уменьшение размеров турецкого седла относительно ХВ [135]. Для своевременного выявления МДГА, который может встречаться при синдроме «пустого» турецкого седла, при опухолях селлярной области и других аномалиях гипоталамо-гипофизарной области, необходимо исследование гормонального профиля. Таким образом, активное изучение проблемы гетерогенности низкорослости и методов дифференциальной диагностики ее форм со временем приводит к внедрению различных методов исследования, которые облегчают диффренциально-диагностический поиск. Однако, несмотря на наличие высокочувствительных тестов с фармакологическими стимуляторами эндогенного ГР, а также наличия «пошаговой инструкции» при выявлении низкорослых детей, вопрос поздней диагностики низкорослости в российской детской популяции до настоящего времени остаётся достаточно острым [24, 65, 88, 109]. Длительное существование низких темпов роста у детей значительно снижает ростовой прогноз в дальнейшем и не позволяет достичь социально-приемлемого уровня длины тела. Мы считаем, необходимым оптимизировать алгоритм действий на амбулаторном этапе с целью выявления детей, отстающих в физическом развитии. Необходима, оценка абсолютного показателя скорости роста, которая является кумулятивным показателем, отражающим динамику роста во времени. Так, к примеру, у детей с врождённым ДГР скорость роста с рождения ниже 3-й перцентили, а у детей с органической формой ДГР скорость роста в пределах нормы [127, 135, 254]. 1.5. Место препаратов рекомбинантного гормона роста в терапии различных форм низкорослости
Современная медицина достигла существенного прогресса в лечении эндокринного обусловленных форм низкорослости, в частности у детей с СТН, что позволяет у большинства пациентов добиться существенного прогресса и достичь социально-приемлемого роста.
До появления препаратов СТГ для лечения больных с низкорослостью эндокринного генеза использовали анаболические стероидные препараты [16, 25]. Они оказывали краткосрочный ростовой эффект, однако наряду с этим, ускоряли дифференцировку костей скелета, тем самым, заведомо ограничивая ростовой потенциал пациентов. В связи с ограниченностью эффекта детские эндокринологи во всём мире отказались от использования стероидных препаратов в лечении детей с низкорослостью.
В настоящее время единственным патогенетически обоснованным способом лечения низкорослости является заместительная терапия препаратами рГР.
Впервые человеческий ГР (чГР) был получен в 1956 году из гипофизов трупов. Получали чГР из гипофиза человека, который содержит не более 4 мг [16]. Так как для лечения одного ребёнка, страдающего карликовостью, требуется около 7 мг соматотропина в неделю, а курс лечения должен продолжаться несколько лет, требовалось большое количество трупного материала. Интересно, что первые клинические исследования чГР проводились у пациентов с низкорослостью без предварительного проведения стимуляционных проб. Однако исследователям сразу стало понятно, что заместительная гормональная терапия детей с клиническими проявлениями гипопитуитаризма является высокоэффективной [16 71].
Несмотря на постоянные поиски учёными способов рационального использования препаратов чГР, запасы их были ограниченными. В то же время, стали появляться работы, посвящённые побочным эффектам заместительной терапии, в результате чего в начале 1985 года использование экстрагированных препаратов гормона роста было запрещено. Среди побочных эффектов терапии чГР самым грозным являлось прионное заболевание – болезнь Крейтцфельдта-Якоба [206].
В конце 1985 г. благодаря экспрессии молекулы ДНК в бактерии E. coli, кодирующей чГР, были получены биосинтетические препараты ГР [140]. С применением генно-инженерного штамма Е. coli в настоящее время получают до 100 мг ГР на 1 л среды культивирования. Данные препараты были идентичны чГР, но они имели дополнительный метиониновый остаток. Однако уже после проведения первых клинических испытаний было отмечено образование антител к ГР [25]. Вскоре в 1986 году появился рекомбинантный препарат гормона роста (рГР) с последовательностью аминокислот, аутентичной естественной последовательности молекулы ГР. Совершенствование биосинтетической технологии изготовления рГР ознаменовало новую эру в терапии детей с СТН. Первой получила ДНК-рекомбинантный ГР фирма «Каби Фармация» (Швеция) с названием «Генотропин». В России к настоящему времени зарегистрированы следующие препараты: Нордитропин (Novo Nordisk, Дания), Хуматроп (Eli Lilly, США), Сайзен (Arec Serono, Швейцария), Растан (Фармстандарт, Россия).
Распространённость дефицита гормона роста в популяции детей и подростков Ставропольского края. Общая характеристика пациентов с дефицитом гормона роста
Среди 78 (81,3%) детей с ИДГР мальчиков было – 68 (87,2%), девочек – 10 (12,8%). При обследовании чаще всего встречаются жалобы на задержку роста (97,4%), отсутствие концентрации внимания и плохое обучение в школе (57,7%), головную боль (55,1%) и задержку полового развития (42,3%).
Отставание длины тела к моменту постановки диагноза колебалось у пациентов в достаточно широких пределах, у половины детей находясь в интервале от –2,0 до –3,0 SDS.
Чаще всего существенного отставания массы тела от роста у больных не было, физическое развитие характеризовалось как гармоничное или умеренно дисгармоничное у 66 (84,6%) детей. При этом лишь у 3 (3,8%) пациентов отмечался дефицит массы тела (SDS массы тела – 2,0 и более), а 9 (11,5%) детей имели избыточную массу тела. Анализ представленных в таблице 6 данных характеризует пациентов с самой частой формой СТГ-дефицита.
В группе пациентов с ИДГР наблюдается умеренное отставание КВ от ХВ, о чем свидетельствует показатель SD костного возраста: -3,0 ± 0,11. Максимальный показатель отклонения КВ от ХВ составлял 7 лет, минимальный – 1 год. К сожалению, длительность симптомов до обращения к эндокринологу у пациентов этой группы весьма значительна.
Лишь 22 (28,2%) ребенка обследованы не позднее 2 лет после появления жалоб, в то время как 56 (71,8%) детей обследованы спустя 3 и более лет после возникновения жалоб на задержку роста. Результатом столь поздней обращаемости явилось то, что 26 (33,3%) детям диагноз установлен в возрасте от 11 до 14 лет, а 18 (23,1%) подросткам – в возрасте старше 14 лет. Очевидно, что более чем у половины пациентов диагноз ИДГР устанавливается в пубертатном возрасте, когда возможности заместительной терапии существенно сокращаются.
При отсутствии противопоказаний всем пациентам проводились фармакологические тесты с инсулином и/или клофелином. Диагностически значимым уровнем являлся результат пиковой концентрации ГР в крови ниже 10 нг/мл.
Средние показатели уровня ГР у пациентов с ИДГР на фоне провокационных фармакологических проб с инсулином и клофелином представлены на рисунке 6.
В группе детей с ИДГР обе фармакологические пробы были проведены 76 (97,4%) пациентам, 1 (1,3%) ребёнку проведёна ИТТ и 1 (1,3%) – проба с клофелином, учитывая наличие у этих пациентов противопоказаний.
Стимулированная секреция ГР в пробе с клофелином выше в сравнении с аналогичным показателем в инсулиновой пробе (p0,001), что подтверждают многочисленные данные о наличии максимального стимуляционного потенциала у клофелина.
Среди пациентов с ИДГР абсолютная СТН диагностирована в 31 (39,7%), а относительная – в 47 (60,3%) случаях.
С целью своевременной диагностики нарушения секреции других тропных гормонов аденогипофиза всем пациентам с СТН определяли гормональный статус.
Среди 78 пациентов с ИДГР у 20 (25,6%) детей отмечалось повышение показателя ТТГ выше 4,04 мМЕ/мл на фоне нормальных показателей сТ4, что свидетельствует о наличии у этих детей субклинического гипотиреоза, который, в свою очередь, может усугубить задержку роста.
Гиперпролактинемия диагностирована у 5 (6,4%) пациентов, однако по данным МРТ головного мозга, патологии гипоталамо-гипофизарной области у этих пациентов не выявлено. Уровень кортизола у всех обследованных пациентов с ИДГР находился в пределах референтных значений.
Показатели гормонального профиля у детей с ИДГР представлены таблице 7.
Показатель холестерина в крови у детей и подростков с ИДГР составил 4,8 ± 0,1 ммоль/л, гиперхолестеринемия (ХС более 5,2 ммоль/л) диагностирована в 27 (34,6%) случаях. В среднем показатель ХС в группе пациентов с гиперхолестеринемией составил 5,7 ± 0,09 ммоль/л.
Выявлена обратная корреляция (r= –0,49, p 0,001) между уровнем ГР в инсулиновой пробе и показателем ХС у детей с ИДГР, аналогичная взаимосвязь выявлена и в клофелиновой пробе (r= –0,44, p 0,001). Очевидно, что показатель ХС является одним из простейших и, в то же время, достаточно чувствительных индикаторов негативных метаболических изменений липидного обмена, являющихся следствием ДГР.
Клинический пример №1
Девочка А. 13,3 лет поступила с жалобами на задержку роста, сниженный аппетит и выпадение волос.
Anamnesis vitae, morbi: ребенок от первой беременности, нормально протекавшей, роды срочные, путем кесарева сечения. При рождении: рост тела – 50 см, масса тела – 2950 г. Раннее психомоторное развитие без особенностей. Анамнез заболевания: девочка отстает в росте с 10 - 11 лет. Впервые обследована по поводу низкорослости в возрасте 11 лет (ростовых данных нет). Повторное обследование в 12 лет: рост – 132 см (-2,61 SDS), костный возраст соответствовал 8,5 годам (-3,5 SDS), скорость роста – 3 см/год. Девочка направлена в эндокринологическое отделение с целью уточнения генеза нанизма. Генеалогический анамнез: рост матери- 163 см, рост отца – 179 см. Объективный статус: Осмотр: Правильного телосложения. Кожные покровы чистые, сухие. Лимфатические узлы не увеличены. Видимые слизистые влажные, чистые. Костно-мышечная система без особенностей. Носовое дыхание свободное. Перкуторно над легкими ясный легочной звук, аускультативно дыхание везикулярное. Границы сердца в пределах возрастной нормы, тоны сердца ясные, ритмичные, систолический шум, ЧСС 78 в мин., АД 90/60 мм рт. ст. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены.Стул регулярный, диурез не нарушен. Щитовидная железа без изменений. Половое развитие по женскому типу, соответствует 2 ст. Таннера
Характеристика детей с наследственными синдромами, сопровождающимися низкорослостью
По результатам медико-генетического консультирования, среди обследованных пациентов с низкорослостью в 65 (18,1%) случаях диагностированы наследственные синдромы.
В 11 (16,9%) случаях у детей этой группы потребовалось проведение провокационных проб с целью исключения ДГР. Средний уровень ГР в ИТТ составил – 12,7 ± 1,06 нг/мл. У 3 (4,6%) детей с генетическими синдромами стимулированный уровень ГР в инсулиновой пробе составил менее 10 нг/мл, поэтому была проведена клофелиновая проба, в которой уровень стимулированного ГР составил 15,2 ± 0,38 нг/мл.
Структура наследственных синдромов, сопровождающихся задержкой роста, по данным детского эндокринологического отделения ДГКБ им. Г.К. Филиппского, представлена на рис.11.
У 20 (30,8%) девочек с СШТ наблюдались следующие клинические и фенотипические нарушения: задержка роста (93,8%), короткая шея (26,1%), низкий рост волос (23,0%), крыловидные складки шеи (10,8%), высокое нёбо (12,3%), микрогнатия (4,6%), косоглазие (6,0%), широкая грудная клетка (23,0%), гипертелоризм (26,1%), деформированная грудная клетка (3,0%), множественные пигментные невусы (10,7%) и признаки овариальной дисгенезии (55,0%). По результатам молекулярно-цитогенетического обследования у детей с СШТ в 75,0% случаях диагностирован хромосомный мозаицизм, а в 25,0% – чистая форма моносомии Х (45Х0). В литературе также отмечается преобладание мозаичных вариантов синдрома у больных с СШТ.
Среди 11 (16,9%) пациентов с синдромом Нунан задержка роста отмечается в 90,9%, короткая шея – в 81,8%, крыловидные складки шеи – в 63,6%, птоз – в 27,3%, аномалии грудной клетки – в 45,5%, признаки гипогонадизма – в 36,4% случаях.
У 9 (13,8%) детей с синдромом Рассела-Сильвера выявлены жалобы на задержку роста (88,9%), задержку психомоторного развития (55,6%), ассиметрию лица (44,5%), птоз (11,1%), гиперпигментацию в области шеи (11,1%) и клинодактилию (33,3%).
В таблице 20 представлены антропометрические показатели обследованных детей с наследственными синдромами. Заметно, что все дети с наследственными синдромами имеют значительное отставание в росте, за исключением пациентов с синдромом Прадера-Вилли. Максимальное отклонение показателя SDS роста отмечается у детей с синдромом Нунан, превосходящее таковое у детей с синдромом Прадера-Вилли в 2,0 раза (p 0,001). Существенных различий в отклонении роста по сравнению с пациентами с СШТ, Рассела-Сильвера и хондродисплазией не выявлено (p 0,05).
Анализ показателя SDS массы тела продемонстрировал, что дети с синдромом Рассела-Сильвера имеют наиболее выраженный дефицит массы тела, в то время, как пациенты с синдромом Прадера-Вилли – ожирение, что согласуется с данными литературы [112, 178, 243]
Показательно, что с точки зрения биологической зрелости (SD КВ и КВ/ХВ), наибольшее отставание наблюдается у детей с синдромом Нунан, но различия с СШТ недостоверны (p0,05). Тем не менее, эти показатели у детей с синдромом Нунан существенно превосходят аналогичные отклонения у детей с синдромами Рассела-Сильвера (p0,001) и Прадера-Вилли (p0,05). Очевидно, что пациенты с синдромом Рассела-Сильвера, несмотря на выраженное отставание в росте и массе тела, не имеют существенных нарушений дифференцировки скелета.
Среди пациентов с патологией костной системы в 12 (18,5%) случаях выявлены различные формы хондродисплазии, в частности, у 6 (50,0%) детей ахондродисплазия, у 4 (33,3%) – спондилоэпифизарная дисплазия и у 2 (16,7%) – метаэпифизарная хондродисплазия Шмидта. Несовершенный остеогенез диагностирован у 3 (4,6%) пациентов. В среднем возраст установления диагноза у детей с патологией костно-суставной системы составил – 5,7 ± 1,06 лет.
Среди детей с наиболее часто встречаемыми генетическими синдромами, осложненными низкорослостью, наиболее ранняя диагностика отмечается у детей с синдромом Рассела-Сильвера, поздняя – у детей с синдромом Нунан (рис. 12). Несмотря на выраженную задержку роста, у мальчиков с синдромом Нунан верификация диагноза значительно запаздывает в сравнении с другими изучаемыми нами синдромами. Возраст верификации диагноза (лет) . Возраст верификации диагноза у детей с генетическими синдромами Специфические фенотипические признаки позволили у 5 (7,7%) пациентов предположить, а затем в процессе медико-генетического консультирования подтвердить такие редкие генетические синдромы, как челюстно-лицевой дизостоз Крузона – у 2 (3,1%) детей, синдромы Блоха-Сульцбергера, Аарского и Опитца-Фриаса – по 1 (1,5%) случаю соответственно.
Результаты обследования гормонального профиля у детей с генетическими синдромами представлены в таблице 21.
Кортизол, нмоль/л 302,1± 31,54 Субклинический гипотиреоз диагностирован у 3 (4,6%) пациентов, среди которых 1 девочка с синдромом Прадера-Вилли и 2 мальчика с синдромом Нунан. Субклинического гипотиреоза у девочек с СШТ нами выявлено не было.
Клинический пример № 3
Девочка Ф., 6 лет 10 мес. поступила с жалобами на задержку физического развития, гипертрихоз в области спины, плохую память, энурез, навязчивые движения в виде покачивания головой.
Anamnesis vitae et morbi: Девочка от первой беременности, протекавшей с угрозой прерывания на 20 неделе, первых срочных родов, без особенностей. При рождении длина тела – 51 см, масса – 3040 г. Ростовых данных после года в медицинской документации не зафиксировано. Со слов родителей, ребёнок, начиная с раннего детства, отставал в росте, при этом к врачам по поводу низкорослости не обращались.
Влияние различных факторов на эффективность заместительной терапии у пациентов с дефицитом гормона роста
Нами проанализировано влияние ряда факторов на эффективность заместительной терапии у пациентов с ДГР. В частности, анализ зависимости между эффектом лечения и возрастом начала терапии, отклонением длины тела до терапии, показателем коэффициента КВ/ХВ и динамикой ростостимулирующего действия рГР.
Анализируемая группа пациентов разделена на три группы в зависимости от возраста начала терапии. Первую группу составили дети в возрасте 8–10 лет (n=11), вторую группу – дети в возрасте 11–13 лет (n=11) и третью группу – подростки 14–17 лет (n=12).
Результаты терапии у пациентов с ДГР в зависимости от возраста начала терапии приведены на рисунке 23.
. Среднемесячная скорость роста в зависимости от возраста начала заместительной терапии препаратами рГР.
Несмотря на то, что на фоне терапии препаратами рГР заметное ускорение роста происходит у детей во всех группах, нами выявлены существенные различия в реализации ростостимулирующего эффекта рГР в зависимости от возраста начала терапии.
В течение первого года терапии скорость роста у пациентов первой группы выросла в 3,3 раза (p 0,001), второй группы – в 3,4 раза (p 0,01), а третьей – в 2,5 раза (p 0,01) по сравнению с показателями до начала терапии. Заметно, что прирост на первом году лечения в группе детей, начавших курс заместительной терапии в 8–10 лет, существенно выше аналогичного показателя во второй (p 0,01) и третьей группах (p 0,001).
На втором году терапии скорость роста в первой и второй группах замедлялась, однако, по-прежнему превосходила исходную в 2,6 раза (p 0,001) и в 2,6 раза (p 0,01) соответственно.
Анализ результатов терапии пациентов третьей группы показал гораздо более низкие показатели прироста, которые уступают аналогичным в первой и второй группах. Интересно, что в этой группе не произошло значимого снижения скорости роста на втором году лечения (p0,05). Несмотря на это, динамика скорости роста на третьем году лечения является минимальной, составляя лишь 64,8% (p 0,05) от показателя детей первой группы и 79,5% (p0,05) в сравнении с показателем второй группы.
Общий прирост у пациентов, которым терапия была начата в допубертатном возрасте, достоверно превосходит аналогичные показатели у детей второй (p0,01) и третьей (p0,01) групп (рис. 24).
Суммарный прирост детей с соматотропной недостаточностью в зависимости от возраста начала терапии гормоном роста
Очевидно, что ростовой эффект препаратов рГР у детей, заместительная терапия у которых начата в возрасте 8-10 лет, максимально реализуется на протяжении всех трёх лет лечения, в то время, как у подростков скорость роста на третьем году терапии практически не отличается от исходной.
Важными показателями, отражающими биологическую зрелость, являются отклонение длины тела и коэффициент КВ/ХВ.
С целью изучения взаимосвязи между исходным отклонением длины тела и результатами терапии, пациенты с ДГР были разделены на 3 группы. Первую группу сформировали 14 (41,2%) детей, у которых показатель SDS роста на период начала терапии колебался в интервале от –2,0 SDS до –3,0 SDS (в среднем – 2,7 ± 0,09), вторую группу – 11 (32,4%) пациентов с отклонением роста в интервале от –3,0 SDS до –4,0 SDS (в среднем –3,4 ± 0,08), а третью – 9 (26,5%) детей с отклонением роста более чем –4,0 SDS (в среднем –4,9 ± 0,26). Заметно, что исходная скорость роста у детей второй группы была существенно выше, чем в первой (p 0,02) и третьей группах (p 0,01).
В первой группе скорость роста в течение первого и второго года терапии превосходила исходный показатель в 3,0 раза (p 0,001) и в 2,8 раза (p 0,001) соответственно. Однако максимальный ростостимулирующий эффект препаратов рГР в этой группе, достигаемый на первом году лечения, на 20,7% ниже, чем у детей второй группы (p0,05) и на 17,8% ниже, чем в третьей группе (p0,05)
У пациентов третьей группы с наиболее глубокой задержкой роста на втором году заместительной терапии индуцированная скорость роста на 12,3% выше, чем у детей первой (p0,05) и на 15,9% выше, чем во второй группе (p0,05). Аналогичная тенденция отмечается и на третьем году терапии, однако разница в показателях не столь существенная.
Анализируя результаты заместительной терапии исследуемых групп, очевидным является, что максимальное ростостимулирующее действие препарата в течение всех трёх лет терапии отмечается у пациентов второй и третьей группы.
Динамика показателей скорости роста в зависимости от исходного показателя SDS роста приведена на рис. 25.
Похожие диссертации на Диагностика и современные аспекты лечения задержки роста различного генеза у детей
