Введение к работе
Актуальность проблемы
Среди всей инфекционной патологии, с которой приходится встречаться врачу, 80% приходится на заболевания вирусной природы [Романцов М. Г., 2008]. За последние 10-15 лет стали прогрессировать вирусные заболевания, клинические проявления которых напрямую связаны с патологией иммунной системы. Речь идет, в первую очередь, о герпесвирусных инфекциях. По данным ВОЗ, герпесассоциированные заболевания как причина смерти от вирусных инфекций, занимают 2-место, уступая только ОРВИ. Многообразие клинических проявлений, особенности возбудителей, возможность их распространения всеми известными путями передачи позволили Европейскому регионарному бюро ВОЗ отнести герпетическую инфекцию в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Однако до настоящего времени остаются неразрешенными проблемы диагностики, лечения и профилактики герпесвирусных инфекций.
Широкий тканевой тропизм, способность к персистенции в организме инфицированного человека являются уникальными биологическими свойствами всех герпесвирусов [Гранитов В.М., 2001; Белозеров Е.С., 2005; Исаков В.А., 2006; Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н., 2006; Ohga S. , Nomura A., Takada H. et al., 2002]. Вышеперечисленное в равной мере относится к такому представителю данного семейства, как вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ). Инфекция, вызванная ЭБВ, обнаруживается повсеместно и относится к одной из наиболее распространенных: 90% населения в возрасте старше 40 лет имеют антитела к вирусу [Исаков В.А., 2006]. Эпидемиологические исследования показали, что к 6 годам антитела к вирусу появляются у 20-100% детей [Д. Марри, 2006].
Первичной ЭБВ-инфекции, протекающей с развитием симптомокомплекса мононуклеоза, посвящено немало работ в отечественной научной литературе [Васюнин А.В., 2005; Андреева А.А., 2006; Пархоменко В.П., 2006; Потарская Е.В., 2006]. Однако на этапе, связанном с широким внедрением в практику специфических методов диагностики, позволяющих провести этиологическую расшифровку заболевания и отдифференцировать случаи, обусловленные действием других возбудителей, в полной мере не изучено состояние ряда органов и систем с учетом возрастного аспекта именно при ЭБВ-мононуклеозе. Так, работы, посвященные проблеме поражения сердечно-сосудистой системы при ЭБВ-инфекции у детей, датированы 70-80 г.г. прошлого столетия, когда не было возможности специфической лабораторной диагностики фаз инфекционного процесса, разграничения первичной инфекции и ее реактивации, а также не уделялось достаточного внимания микстинфекции. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о важной роли герпеса человека 4-го типа в формировании как острой, так и хронической патологии таких органов, как печень, селезенка и поджелудочная железа. Однако патогенетические механизмы и возрастные аспекты возникающих нарушений в настоящее время еще недостаточно изучены.
Особенности ЭБВ, состоящие в специфической тропности вируса к иммунокомпетентным клеткам и способности вызывать иммуносупрессию, обуславливают возможность формирования при инфекционном мононуклеозе затяжного и хронического течения, а также высокую частоту наслоения интеркуррентных заболеваний. После первичного инфицирования, протекающего в бессимптомной, субклинической или манифестной (инфекционный мононуклеоз) формах, вирус, как правило, пожизненно персистирует в В-лимфоцитах, эпителиальных клетках дыхательных путей и пищеварительного тракта. При определенных условиях может наблюдаться эндогенная реактивация вируса с последующим развитием ЭБВ-ассоциированных заболеваний [Катягина М.Г., 1999; Гранитов В.М., 2001; Боковой А. Г., 2008].
Приведенные данные свидетельствуют о важной роли герпеса человека 4-го типа в развитии как острой, так и хронической патологии, в связи с чем изучение особенностей патогенеза и клинических проявлений, а также поиск адекватных методов лечения и профилактики неблагоприятных исходов Эпштейна-Барр вирусной инфекции приобретают особую актуальность. Учитывая тот факт, что первичный контакт с данным возбудителем в основном приходится на детский возраст, истоки формирования «взрослой» патологии, ассоциированной с ЭБВ, следует искать у пациентов этой возрастной категории.
В настоящее время считается, что наиболее распространенной формой взаимодействия вируса с хозяином (человек, животные, насекомые, растения, бактерии) является персистенция, особенно ее скрытая форма (латентная инфекция), в связи с чем исследования вирусной персистенции представляют важную проблему [Зуев В.А.,2002]. «Что является фактором, способствующим развитию различных типов персистенции (латентная, хроническая, медленная инфекция) в исходе первичного инфицирования?», «Каковы особенности инфекционного процесса, развертывающегося на основе длительной вирусной персистенции и обуславливающие глубокие отличия в характере повреждений, длительности протекания, особенностях ответных реакций организма и, конечно, клинических проявлениях, которые обнаруживаются при многомесячном, а чаще многолетнем пребывании вируса в организме?» - эти вопросы волнуют в настоящее время многих ученых, занимающихся проблемами инфектологии.
Исследования, посвященные изучению особенностей персистирующей ЭБВ-инфекции в отечественной педиатрической практике единичны [Санталова Г.В., 2005; Левина А.С., 2006; Симованьян Э. Н., 2007].
До настоящего времени нет единого мнения по вопросу алгоритма диагностики при разных вариантах течения Эпштейна-Барр вирусной инфекции, стандартизации исследования маркеров для выявления различных форм персистенции, в том числе мониторинга вирусной активности, а также участия аутоиммунных реакций в пролонгации болезни. Не освещены в должной мере особенности клинических проявлений инфекционного процесса, вызываемого ЭБВ в зависимости от длительности пребывания вируса в организме, не разработаны критерии диспансеризации детей, перенесших Эпштейна-Барр вирусную инфекцию.
В связи с вышеизложенным представляется целесообразным комплексное исследование клинико-патогенетических особенностей различных вариантов течения одной из наиболее распространенных форм ЭБВ-инфекции у детей – мононуклеоза, с выявлением существующих взаимосвязей между многочисленными проявлениями заболевания и лежащими в их основе индивидуальными физиологическими и патологическими реакциями организма на данную инфекцию, которые бы позволили не только объективизировать критерии активности инфекционного процесса но и оптимизировать лечение.
Цель исследования: Оптимизировать диагностику, терапевтическую тактику и режим диспансеризации ЭБВ-мононуклеоза у детей при первичной инфекции и ее реактивации на основе изучения клинико-патогенетических различий и объективизации критериев диагностики.
Задачи:
-
Изучить клинико-лабораторные особенности первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации, протекающих в форме инфекционного мононуклеоза, у детей разного возраста, и провести интегральную оценку восстановительного периода.
-
Определить степень вовлечения в патологический процесс печени, селезенки и поджелудочной железы при ЭБВ-мононуклеозе у детей при первичной инфекции и ее реактивации, в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения на основании углубленной оценки данных клинического и лабораторно-инструментального исследований с учетом возрастного аспекта.
-
Оценить состояние сердечно-сосудистой системы у больных ЭБВ-мононуклеозом при первичной инфекции и ее реактивации в зависимости от возраста пациентов путем изучения показателей клинико-лабораторного и инструментального исследований в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения.
-
Исследовать напряженность аутоиммунных реакций относительно тканей изучаемых органов при первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации и установить закономерности изменения уровня аутоантителообразования в зависимости от характера течения инфекции.
-
Оценить выраженность и значимость синдрома эндогенной интоксикации в зависимости от уровня цитокинов и напряженности аутоиммунных реакций в патогенезе первичной инфекции и ее реактивации в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения и изучить диагностические и прогностические возможности использования результатов исследования его маркеров при различных формах ЭБВ-персистенции.
-
Разработать алгоритм лечения реактивации ЭБВ-инфекции и иммунореабилитации детей, перенесших первичный мононуклеоз, с использованием в качестве критериев эффективности различных методов терапии клинико-лабораторных показателей. Оценить отдаленные результаты проведенных терапевтических мероприятий.
-
Обосновать необходимость проведения диспансерного наблюдения детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз с использованием мониторинга вирусной активности, привлечением дополнительных лабораторно-инструментальных методов исследования, позволяющих оценить состояние заинтересованных органов, а также с дифференцированным подходом относительно тактики ведения, объема терапевтической помощи и индивидуализации сроков наблюдения в зависимости от варианта течения ЭБВ-инфекции.
Научная новизна
В настоящем исследовании впервые на основании комплексного сравнительного анализа первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации выявлены особенности формирования основных клинико-лабораторных симптомов в разных фазах инфекции, а также установлено влияние возрастного фактора на течение различных вариантов инфекции.
Впервые на основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных с ЭБВИ, протекающей в форме инфекционного мононуклеоза, сформировано представление о глубине органопатологии в зависимости от возраста и сроков инфицирования. Установлено, что реактивация инфекции характеризуется более частым вовлечением в патологический процесс исследуемых органов, при этом степень их поражения несколько меньше, чем при первичной инфекции, и нарастает с увеличением возраста пациента.
Впервые на основании данных клинического, биохимического, иммунологического и инструментального обследований установлены частота и выраженность основных синдромов поражения сердца в сравнительном аспекте у больных с различными вариантами ЭБВИ, показана возможность их трансформации и прогрессирования.
Впервые установлено, что в патогенезе ЭБВ-мононуклеоза определенное значение имеет аутоиммунный процесс, который принимает участие в развитии органопатологии и характеризуется рядом особенностей в зависимости от варианта инфекции и возраста пациентов.
Впервые продемонстрированы наличие при ЭБВ-мононуклеозе синдрома эндогенной интоксикации, его взаимосвязь с выраженностью иммунопатологических реакций, длительностью вирусной персистенции и формирующейся органопатологией.
Впервые на основании результатов изучения эффективности использования иммунотропных препаратов при реактивации ЭБВ-инфекции, протекающей с развитием клиники мононуклеоза как в остром периоде, так и в отдаленные сроки, разработан алгоритм лечения и реабилитации детей с данной патологией.
Впервые проведена интегральная оценка восстановительного периода у детей различного возраста и варианта течения инфекции и предложен дизайн диспансеризации лиц, перенесших первичную ЭБВ-инфекцию и ее реактивацию.
Практическая значимость
Результаты исследования, выводы и положения работы являются основой для оптимизации лечения и диспансеризации различных вариантов течения ЭБВ-инфекции у детей и выступают в качестве критериев диагностики, эффективности терапии и прогноза.
Полученные результаты обуславливают необходимость многоплановой оценки состояния различных органов и систем в динамике заболевания и ходе восстановительного периода, а также мониторирования вирусной активности, напряженности иммунных и аутоиммунных реакций с целью предотвращения формирования хронической патологии, имеющей на начальных этапах малосимптомное течение.
Установленные особенности различных вариантов течения ЭБВ-мононуклеоза у детей относительно степени вовлечения в патологический процесс органов и систем, направленности иммунных и выраженности аутоиммунных реакций и их взаимосвязи с маркерами эндогенной интоксикации, позволяют оптимизировать диагностику за счет расширения алгоритма обследования больных с включением определения параметров, характеризующих состояние заинтересованных органов, маркеров эндотоксикоза, выраженность иммунопатологических реакций.
Использование дифференцированного подхода к ведению больных с первичной инфекцией и ее реактивацией, протекающих с клиникой мононуклеоза как на госпитальном, так и постгоспитальном этапах, позволяет улучшить исходы заболевания, сократить сроки пребывания больных в стационаре, а также способствует более гладкому течению восстановительного периода.
Разработанный алгоритм диспансерного наблюдения за детьми, перенесшими ЭБВ-мононуклеоз, позволяет в ранние сроки диагностировать хроническое течение болезни, выявлять признаки формирующейся в исходе вирусной инфекции соматической патологии и проводить своевременное лечение с использованием индивидуальных терапевтических программ.
