Введение к работе
Актуальность исследования
Идиопатический синдром слабости синусового узла (СССУ) представляет собой комбинированное заболевание проводящей системы сердца. Распространенность синдрома в общей популяции составляет 0,03-0,05% (Lee W.J. et al., 1992; Adan V. et al., 2003). При этом для больных характерен значительный риск внезапной смерти, более выраженный у пациентов мужского пола – в гендерном соотношении 5:1 (Егоров Д.Ф. и др., 2008).
Действующая классификация СССУ у детей включает критерии с низкой специфичностью – то есть, нарушения ритма и проводимости, встречающиеся и у здоровых детей (Школьникова М.А., 1999). Кроме того, часть пациентов не имеют явных клинических симптомов данной патологии. Все это затрудняет раннюю диагностику болезни, увеличивая риск неблагоприятных исходов у детей с неустановленным диагнозом и, соответственно, не получающих специализированную помощь, включая высокотехнологичную. Именно поэтому определение диагностической ценности используемых клинико-электрокардиографических критериев и выявление наиболее информативных среди них сохраняет свою актуальность.
В современных источниках СССУ рассматривается как группа заболеваний с гетерогенными механизмами нарушения электрических функций сердца. В рамках синдрома очерчены нарушение автоматизма синусового узла (СУ), его депрессия после симпатической стимуляции, круговая циркуляция импульса с формированием суправентрикулярных (СВ) тахикардий или неадекватной синусовой тахиаритмии, фибрилляции предсердий (Покровский В.М., 2007). Кроме того, согласно современным представлениям, в СУ за ритмовождение с редкой и быстрой частотой ритма отвечают разные центры (Jordan J.L., Yamaguchi I., Mandel W.J., 1978). То есть, нарушение автоматизма определяется по степени брадикардии, особенно ночью, и по недостаточному приросту частоты сердечных сокращений (ЧСС) на фоне физической нагрузки (ФН), тогда как нарушение функции восстановления СУ отражает посттахикардитические паузы или стремительное снижение ЧСС. Следовательно, диагностика СССУ становится более эффективной при использовании нагрузочного теста и фармакологической пробы, определяющих электрофизиологические нарушения в разных анатомо-функциональных зонах СУ (Медведев М.М., Чирейкин Л.В., 2002). Анализ диагностической ценности обеих функциональных проб – теста с ФН и фармакологической пробы – для выявления СССУ у детей представляет научно-практический интерес.
Развитие представлений о генетических предикторах заболеваний, в том числе о роли полиморфизма кандидатных генов в формировании нарушений ритма определило интерес к некоторым из них, не достаточно изученным у больных до 18 лет – 2b-адренорецептора (ADRA2B), эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), коннексина 40 – GJA5 (CX40). Функционально «патогенные» генотипы, обладающие предсказательной ценностью, по мнению ряда исследователей, могут служить в качестве дополнительного критерия, подтверждающего вероятность формирования СССУ (Benson D.W. et al., 2003; Schulze-Bahr E. et al., 2003; Kyndt F., 2003; Smits J.P. et al., 2005).
Цель исследования: установить клинико-функциональные особенности различных вариантов синдрома слабости синусового узла у детей, изучить ассоциацию синдрома с полиморфизмами генов ADRA2B, eNOS и CX40 и усовершенствовать подход к выявлению и наблюдению больных с целью улучшения прогноза у данной категории пациентов.
Задачи
-
Изучить клинико-функциональные особенности течения различных вариантов СССУ у детей.
-
Определить характер реакций проводящей системы сердца на физическую нагрузку и фармакологическую пробу у детей с различными вариантами СССУ.
-
Изучить полиморфизмы генов ADRA2B, eNOS, CX40 у детей с СССУ.
-
Предложить схему обследования групп риска с целью своевременного выявления больных и предотвращения неблагоприятных исходов СССУ в детском возрасте.
Научная новизна
Впервые у детей с различными вариантами СССУ в результате изучения диагностической ценности клинико-анамнестических показателей, электрокардиографических характеристик проводящей системы и морфофункциональных показателей сердца показана высокая чувствительность и специфичность головокружения и синкопе для первого и третьего вариантов СССУ (AUC=68,3-77,3), статистическая значимость отклонений минимальной ЧСС ночью для всех вариантов болезни, увеличение камеры левого предсердия и давления в легочной артерии у детей с выраженной стойкой брадикардией.
Впервые у детей с СССУ в зависимости от варианта патологии проведено исследование характера реакций на ФН (тредмил-тест) и на пробу с атропином с использованием показателя урежения ритма сердца после физической нагрузки (ПУРС/ФН/) и введения атропина (ПУРС/А/). Для детей со вторым вариантом СССУ использование показателей ПУРС/А/ увеличивает диагностическую значимость пробы до 85,7%. Применение ПУРС/ФН/ определяет позитивный результат теста с ФН у 40% детей с 1-м вариантом СССУ, и у 75% – с 4-м вариантом синдрома, повышает число положительных результатов теста при 2-м варианте заболевания до 75% случаев.
Впервые у детей с СССУ проведено исследование I/D полиморфизма гена ADRA2B, гена eNOS (4a/4b), гена CX40 (-44G-->A), которое выявило наиболее высокую предсказательную ценность генотипа -44АА гена СХ 40.
Практическая значимость работы
На основе анализа клинико-анамнестических особенностей СССУ в детском возрасте, диагностической ценности характеристик электрических функций сердца и его морфофункциональных показателей, а также диагностической эффективности фармакологической пробы с атропином и тредмил-теста предложено дополнение к алгоритму диагностики данной патологии, позволяющее своевременно выявлять пациентов и проводить мероприятия по профилактике неблагоприятных исходов патологии. Установлено значение показателя урежения ритма сердца после атропина и после ФН, увеличивающие диагностическую ценность проб. По результатам логистического регрессионного анализа функционально «патогенных» генотипов генов ADRA2B, eNOS, CX40 установлена приемлемая предсказательная ценность влияния комплекса рассматриваемых генов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У 28% детей с различными вариантами СССУ отмечено субклиническое течение заболевания, что определяет необходимость активного выявления больных в группе риска, то есть у детей с брадикардией, головокружениями и синкопе. Наиболее значимыми характеристиками синдрома являются суправентрикулярные ритмы, миграция водителя ритма (МВР) по предсердиям и статистически явное отклонение минимальной ЧСС ночью.
-
Применение теста с ФН и фармакологической пробы с атропином с применением ПУРС/А/ и ПУРС/ФН/ увеличивает вероятность выявления СССУ у детей от 40,0% до 85,7% в зависимости от варианта синдрома.
-
Выявление функционально «патогенных» генотипов генов ADRA2B, eNOS, CX40 обладает приемлемой предсказательной ценностью, что позволяет рекомендовать данный комплекс информации для формирования групп диспансерного наблюдения, особенно при невозможности применения нагрузочных диагностических проб у детей.
Внедрение в практику
По теме диссертационного исследования в работу кардиоревматологического отделения КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница и Перинатальный центр» внедрены фармакологическая проба с атропином для выявления синдрома слабости синусового узла у детей с брадикардией; нагрузочная проба тредмил-тест для диагностики СССУ и сердечной недостаточности у детей; определение показателя урежения ритма сердца после атропина (ПУРС/А/) для определения посттахикардитической депрессии синусового узла у детей с синдромом слабости синусового узла; определение показателя урежения ритма сердца после физической нагрузки (ПУРС/ФН/) для определения посттахикардитической депрессии синусового узла у детей с синдромом слабости синусового узла. В учебный процесс кафедры педиатрии включены методические рекомендации: «, методические рекомендации «Диагностика синдрома слабости синусового узла у детей» (для педиатров, детских кардиологов, клинических интернов и ординаторов, обучающихся по специальности «педиатрия»), утвержденные МЗ Красноярского края.
Апробация результатов исследования
Материалы диссертации изложены на IX Международном славянском Конгрессе по электронной стимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (г. Санкт-Петербург, 2010 г.), на научно-практической конференции для врачей-педиатров Красноярского края «Жизнеугрожающие аритмии у детей» (г. Красноярск, 2011 г.), заседании проблемной комиссии «Педиатрия, детская хирургия. Медицинская генетика» ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздравсоцразвития России (2011 г.), на VII Всероссийском конгрессе «Детская кардиология» (г. Москва, 2012 г.), Красноярской краевой конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (г. Красноярск, 2013 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 работ в центральной и местной печати, из них 3 статьи опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией.
Работа поддержана региональным грантом «Молекулярно-генетические, патофизиологические механизмы развития синдрома слабости синусового узла и динамика клинико-физиологических критериев сердечной недостаточности у детей».
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, две главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографический справочник, иллюстрирована 17 таблицами, 9 рисунками, 2 клиническими примерами. Список литературы представлен 266 источниками, из них 80 отечественных, 186 – иностранных.
Личный вклад автора
Автором проводились сбор анамнеза, оценка клинического статуса больных, проведение и/или интерпретация стандартной электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии, суточного мониторирования ЭКГ; лично проведены проба с атропином, тест с ФН на тредмиле. Самостоятельно была сформирована и обработана база данных, проведен статистический анализ. Автором проводился забор крови для молекулярно-генетического исследования, у 40% пациентов самостоятельно проведено генотипирование.
