Введение к работе
Актуальность темы
Заболеваемость и смертность от кардиоваскулярных заболеваний среди взрослых и детей остается стабильно высокой на протяжении двух десятилетий и имеет тенденцию к нарастанию как во всем мире, так и в России [Мазур Н.А., 2003; Ардашев В.Н., 2005; Школьникова М.А., 2003; Mochler P.J. 2005]. У детей в настоящее время ведущее место в структуре сердечно-сосудистых заболеваний занимают нарушения сердечного ритма [Бокерия Л.А., 2001, Школьникова М.А., 1999; Егоров Д.Ф., 2008; Corrado D., 2001; Keating M.T., 2001; Shah Maully 2006]. Особенностью сердечных аритмий у детей является отсутствие клинических симптомов в дебюте заболевания, что значительно затрудняет их раннюю диагностику. Прогрессирующий характер большинства аритмий способствует формированию стойких нарушений функций миокарда и сопряжен с риском внезапной сердечной смерти, частота которой у детей и лиц молодого возраста остается высокой (0,6% - среди умерших до 13 лет, 2,3% - у лиц до 22 лет) [Царегородцев А.Д., 2004]. Cинусовая брадикардия как раннее проявление дисфункции синусового узла обнаруживается у 3,5 % здоровых школьников и в 56 % носит прогрессирующий характер, вплоть до развития жизнеугрожаемых аритмий [Школьникова М.А. 1999, 2003; Arnsdorf М.F., 2005].
Среди многообразия этиологических факторов развития ДСУ у детей ведущая роль принадлежит нарушению нейрогенной регуляции сердечного ритма. Гиперваготония, недостаточность симпатических влияний на сердце может снижать реактивность клеток синусового узла, а возникающая вследствие этого выраженная электрическая нестабильность миокарда является одной из причин возникновения аритмий [Кушаковский М.С, 1998; Школьникова М.А., 2003; Покровский В.М, 2007]. Кроме того, у детей выделяют бессимптомный или идиопатический вариант течения ДСУ, при котором происходят медленно-прогрессирующее дегенеративное изменение проводящей системы сердца, что диктует необходимость длительного динамического наблюдения пациентов и поиск путей коррекции. [Школьникова М.А., 2003; Полякова Е. Б., 2008]. Этиология и патогенетические механизмы идиопатических аритмий у детей изучены недостаточно [Школьникова М.А., 2003; Полякова Е.Б., 2007; О.В. Благова О.В, 2010], их исследованию в детском возрасте посвящены единичные работы [Лебедева В.К., 2000; Егоров Д.Ф., 2006; Лебедькова С.Е., 2008; Лопачева И.Б., 2008; Бурлуцкая А.В., 2008; Полякова Е.Б, 2007; Сударева О.О., 2007].
Относительно небольшое число исследований посвящено изучению клинической патофизиологии ДСУ. Так, изучение механизмов формирования НРС у детей с дисфункцией синусового узла с позиций клинической мембранологии и вегетологии, проводимое на модели мембран эритроцитов и лейкоцитов позволили установить, что в развитии НРС главную роль играет дестабилизация структуры мембран и, соответственно, их ферментных систем [Жемайтите Ю.С., 1982; Ушакова С.А., 1995; Сорогин В.П., 2003; Гренц В.И., 2004]. Однако исследования, посвященные изучению формирования СБ и МВР у детей на уровне клеточных структур и их взаимосвязей с вегетативным гомеостазом, проводились без учета клинических форм.
Несмотря на большие достижения в области фармакотерапии, остаются нерешенными проблемы терапии различных форм НРС [Шульман В.А., 2006]. Учитывая, что в основе патогенеза ДСУ лежат нарушения обменных процессов в кардиомиоцитах, обосновано применение у детей с НРС ряда препаратов с антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием [Ушакова С.А., 1995; Школьникова М.А., 1999; Мутафьян О.А., 2003; Балыкова Л.А., 2011]. Однако эффективность данных препаратов оценивалась только по клинико-инструментальным показателям и не дифференцировалась в зависимости от клинического варианта.
Цель исследования:
Изучить клинические особенности и патогенетические механизмы формирования различных вариантов дисфункции синусового узла у детей и определить возможности их коррекции аминофосфонатами.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности клинических проявлений различных вариантов ДСУ у детей: идиопатического и на фоне синдрома вегетативной дисфункции.
-
Определить кинетику ионов кальция, содержание общего интрацеллюлярного кальция в тромбоцитах у детей с ДСУ в сравнении со здоровыми детьми и в зависимости от клинического варианта: идиопатического и на фоне синдрома вегетативной дисфункции.
-
Исследовать структуру мембран тромбоцитов: содержание холестерина, фосфолипидов, шиффовых оснований в сочетании с уровнем активности ксантиноксидазы как фермента, регулирующего обмен реактивных оксигенных радикалов, при различных клинических вариантах ДСУ и в сравнении со здоровыми детьми.
-
Оценить клинические и биохимические критерии эффективности влияния аминофосфонатов («димефосфон») на мембранодестабилизирующие процессы при идиопатическом варианте ДСУ и при ДСУ на фоне СВД.
Научная новизна работы
Впервые проведена сравнительная оценка клинико-биохимических показателей у детей с различными вариантами ДСУ. Впервые представлено клинико-патогенетическое обоснование выделения идиопатического варианта ДСУ и ДСУ на фоне СВД.
Впервые изучены процессы структурно-функционального преобразования мембраны тромбоцита как модели гладкомышечных клеток. Доказаны как универсальные для всех детей с ДСУ, так и дифференцированные патогенетические особенности структуры и функциональной активности клеточных мембран при анализируемых клинических вариантах ДСУ (идиопатического и на фоне синдрома вегетативной дисфункции). Показано, что нарушение функции мембраны тромбоцита, изучаемой по изменению кинетики ионов кальция, в сочетании с нарушением структуры мембраны, изучаемой по содержанию общего холестерина, общих фосфолипидов, шиффовых оснований имеют существенные различия в зависимости от клинического варианта.
Впервые изучены особенности уровня активности ксантиноксидазы как фермента, регулирующего обмен реактивных оксигенных радикалов в плазме крови у детей с различными клиническими вариантами ДСУ. Доказано достоверное снижение активности КО у детей с ДСУ в сравнении со здоровыми детьми, свидетельствующее об изменении хода свободнорадикальных реакций.
Впервые доказана целесообразность применения препарата «димефосфон», обладающего мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием, в комплексной терапии различных клинических вариантов ДСУ. Установлено влияние применения препарата как на показатели функциональной активности клеточной мембраны, так и на особенности структуры мембран тромбоцитов у детей с различными клиническими вариантами ДСУ. Продемонстрированы положительные эффекты димефосфона на параметры микровязкости клеточной мембраны при ДСУ на фоне СВД, на процессы трансмембранного транспорта при идиопатическом варианте ДСУ.
Практическая значимость
Подтверждена целесообразность выделения среди детей с ДСУ функционального генеза двух клинических вариантов: идиопатического и протекающего на фоне синдрома СВД.
С целью выделения группы риска по формированию процессов повреждения клеточных структур проводящей системы сердца и сократительного миокарда среди детей с ДСУ обосновано введение в диагностический комплекс дополнительных биохимических исследований с определением уровня общего интрацеллюлярного кальция, кинетики ионов кальция ФЛУ ТГХ зондом, соотношения содержания общего холестерина и фосфолипидов в тромбоцитах, а также уровня ксантиноксидазы в плазме крови.
Доказана эффективность использования в комплексной терапии различных вариантов ДСУ препарата «димефосфон» с антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием.
Доказанные в исследовании закономерности структурно-функционального преобразования клеточных мембран у детей с различными клиническими вариантами ДСУ расширяют возможности диагностики патологического процесса и оценки эффективности комплексной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У детей с ДСУ функционального генеза имеются разнонаправленные отклонения процессов структурных преобразований и функциональной активности мембраны тромбоцита как модели гладкомышечных и нейроаксональных клеток, дифференцированные в зависимости от клинического варианта ДСУ – идиопатического и на фоне СВД.
-
Биохимические маркеры установленных изменений структуры и функциональной активности цитомембран могут применяться для ранней диагностики (особенно – бессимптомных форм) и оценки эффективности терапевтических мероприятий при различных клинических вариантах ДСУ у детей.
-
Включение в комплекс фармакологической коррекции у детей с идиопатической ДСУ и ДСУ, протекающей на фоне СВД препарата «димефосфон» с антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием оказывает положительный эффект на показатели функциональной активности и структурных преобразований мембраны тромбоцита.
Внедрение. Полученные результаты исследования используются в педиатрической амбулаторно-поликлинической службе Центра охраны здоровья детей ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1». Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО ТюмГМА МЗ РФ.
Результаты проведенных исследований рекомендуются для включения в учебные программы студентов педиатрического факультета медицинских ВУЗов и слушателей факультетов усовершенствования подготовки врачей-педиатров, детских кардиологов.
Апробация работы
Материалы научного исследования доложены и обсуждены на Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2002); Российской научно-практической конференции «Актуальные теоретические и практические аспекты восстановления и сохранения здоровья человека» (Тюмень, 2003); Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство. Урал - 2007» и «Человек и лекарство. Урал -2010» (Тюмень, 2007, 2010); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010); X Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011); II и IV Международных конгрессах «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011, 2013).
По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых ВАК журналах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Иллюстративный материал содержит 17 таблиц, 6 рисунков. Список литературы включает 239 источников, в том числе 159 отечественных и 80 иностранных.
