Введение к работе
Актуальность
Хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) остаются актуальной и до конца не решенной проблемой в современной гастроэнтерологии, несмотря на достигнутые в последние годы успехи в изучении их патогенеза, разработку новых методов диагностики и совершенствование лечения. Заболевания характеризуются тяжёлым течением, частыми рецидивами, развитием местных и системных осложнений. Особую актуальность и социальную значимость эта патология приобретает в связи с ростом во всем мире заболеваемости у взрослых и детей, омоложением сроков манифестации, с ранним развитием инвалидности (Румянцев В.Г., Щиголева Н.Е., 2002г; Бельмер СВ., Хавкин А.И., 2003г.; Беренс Р., Будерус Ш., 2005г.; Мазанкова Л.Н., Халиф И.Л., 2008г.).
В патогенезе хронических воспалительных заболеваний толстой кишки большое значение отводится дисбалансу цитокинов с провоспалительным и противовоспалительным действием, обусловленному нарушением соотношения различных клеточных популяций - продуцентов цитокинов, в слизистой оболочке толстой кишки: макрофагов, Т-хелперов первого и второго типов, цитотоксических лимфоцитов, стромальных и эпителиальных клеток (Papadakis К.A. Targan S.R 2000г; Маев И.В. 2002г.; Халиф И.Л., Лоранская И.Д., 2004г.). И НЯК и БК характеризуются избытком цитокинов макрофагального происхождения: интерлейкина-1 (IL-1), фактора некроза опухоли (TNF) (Адлер Г., 2001г.; Белоусова Е.А., 2002г.).
У детей роль нарушений цитокинового звена в развитии хронических ВЗК остаётся недостаточно изученной. Имеются единичные литературные данные, посвященные определению уровня отдельных цитокинов в слизистой оболочке толстой кишки у детей (Murch et al., 1991; V. Gross et al., 1996; Donne et al., 1999; Корниенко E.A., 2007г.) и сыворотке крови (Бельмер СВ. и соавт., 2003г; Бубнова Л.В., 2004г).
Проведённые в нашем институте исследования по изучению содержания данных субстратов у детей в пищеварительных секретах (желудочном соке при гастродуодените и слюне при целиакии) показали их способность адекватно отражать активность и глубину повреждения слизистой оболочки ЖКТ (Макарова И.Б., Горник СМ. с соавт., 2005г.; Маянская И.В., Шабунина Е.И. с соавт., 2006г; Галова Е.А., 2006).
Можно полагать, что комплексная оценка изменений провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у детей с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника с определением роли их дисбаланса в развитии хронического воспаления позволит расширить понимание особенностей патогенеза данных нозологических форм, усовершенствовать диагностику и лечение.
Актуальным является поиск дополнительных иммунологических маркеров, адекватно отражающих выраженность воспалительного процесса в кишечнике при ВЗК, так как используемые традиционные тесты
(клинический и биохимический анализы крови) не всегда бывают информативными (David R. Mark et al., 2007г). Это позволит совершенствовать не только диагностику, но и оценку эффективности терапии, осуществить динамическое наблюдение за пациентами.
Общепринятое лечение при ВЗК является патогенетическим и строится на подавлении известных звеньев воспалительного каскада, однако, несмотря на достигнутые успехи, имеется ряд нерешенных вопросов. Около 40 % больных болезнью Крона рефрактерны ко всем видам проводимой терапии, включая глюкокортикостероиды (Белоусова Е.А., 2004г). Назначаемые в этом случае иммуносупрессанты характеризуются медленно наступающим лечебным действием, большим числом побочных эффектов, что ограничивает их применение у детей. В целом используемые препараты оказывают неселективное иммуносупрессивное и противовоспалительное действие и могут ингибировать как патологические, так и защитные реакции организма.
Учитывая это, представляется перспективным изучение возможности применения и определение показаний к назначению препаратов с противовоспалительным и иммунокоррегирующим (нормализующим) действием без выраженной супрессии и нежелательного иммуностимулирующего эффекта, оказывающих воздействие на макрофагальное звено иммунитета, изменения в котором происходят и при язвенном колите и при болезни Крона.
Таким требованиям соответствует отечественный препарат «Галавит» (разработан под руководством профессора А. П. Хохлова в ММА им. И. М. Сеченова, производитель ЗАО «Центр современной медицины «Медикор» г. Москва), обладающий иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствами (МНН: Аминодигидрофталазиндион натрия, разрешён к применению с 31.04.1997 года PN000088/02 перерегистрация 27.01.2006г.).
Галавит оказывает бифункциональное действие на систему
мононуклеарных фагоцитов, прежде всего макрофагов, являющихся
ключевыми клетками в формировании иммунного ответа. Препарат
кратковременно (на 6-8 часов), избирательно и обратимо ингибирует
избыточный синтез гиперактивированными макрофагами
провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1, фактора некроза опухоли, интерлейкина-6, активных форм кислорода, определяющих степень воспалительных реакций, выраженность интоксикации. Одновременно он стимулирует фагоцитарную (микробицидную) активность макрофагов и нейтрофилов (при исходном её дефиците), включая «завершённость» фагоцитоза. Отмечено, что «Галавит» оказывает иммуносупрессивное влияние только на гиперреактивированные клетки (макрофаги и лимфоциты), не воздействуя на нормально функционирующие. Препарат клинически апробирован в комплексной терапии у хирургических больных с гнойно-септическими осложнениями, в лечении фурункулёза, рецидивирующей герпетической инфекции, онкологических заболеваний, различных инфекционных болезней, включая кишечные инфекции, а также при
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифическом язвенном колите у взрослых (Гришина Т.Н., 2002; ЛушевВ.И., 2002г; Латышева Т.В., 2002; Винницкий Л.И. 2004г.). Разрешен к применению у детей с 6 летнего возраста.
Наличие общих звеньев патогенеза НЯК и БК, связанных с активацией макрофагального звена иммунитета и избыточной продукцией провопалительных цитокинов, позволило предположить перспективность применения «Галавита» при ВЗК.
Цель. Совершенствование диагностики и лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника (неспецифического язвенного колита и болезни Крона) у детей на основе определения их клинико-иммунологических особенностей.
Задачи:
Изучить состояние клеточного, гуморального иммунитета, нейтрофильного фагоцитоза, цитокинового статуса у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона в зависимости от клинического течения заболеваний.
Определить характер изменений местного иммунитета ротовой полости и их взаимосвязь с системным при рассматриваемой патологии.
Оценить информативность иммунологических показателей для установления активности воспалительного процесса при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона у детей.
Обосновать целесообразность включения в комплекс терапии ВЗК у детей иммуномодулятора с противовоспалительной активностью «Галавит» и оценить его эффективность.
Научная новизна
Впервые установлено, что изменения системного иммунитета у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона имеют общую направленность в виде угнетения клеточного звена с нарушением соотношения иммунорегуляторных субпопуляций по гипосупрессорному типу, активации гуморального ответа и системы фагоцитоза, повышенной продукции цитокинов макрофагального происхождения (IL-ip, TNFa) при дефиците или неадекватно содержании противовоспалительных (TGF- ip, IL-10). Доказано, что выраженность этих изменений связана с особенностями клинического течения ВЗК: тяжестью заболевания, активностью воспалительного процесса в слизистой оболочке кишечника, вовлечением вышерасположенных его отделов (ретроградный илеит при НЯК), наличии внекишечных проявлений.
Длительные клинические наблюдения выявили, что иммунологические сдвиги у детей с ВЗК имеют стойкий характер, сохраняются при достижении ремиссии.
Впервые показана прямая корреляционная связь цитокинового профиля секрета ротовой полости и сыворотки крови, что позволяет использовать слюну как адекватный субстрат для оценки активности ВЗК у детей.
Получены приоритетные данные о том, что при наличии у больных НЯК ретроградного илеита, сопровождающегося выраженными иммунологическими изменениями, происходит нарушение процессов регенерации слизистой оболочки тонкой кишки в виде появления участков со столообразной поверхностью ворсин и присутствием крипт, не содержащих клеток Панета, что свидетельствует в пользу тяжелой формы заболевания (патент на изобретение «Способ определения степени тяжести неспецифического язвенного колита у детей» № 2383890 от 10 марта 2010г.).
Впервые оценена информативность иммунологических показателей крови и секрета ротовой полости в определении активности воспалительного процесса в кишечнике при ВЗК.
Научно обоснована возможность лечебного воздействия иммуномодулирующего и противовоспалительного препарата «Галавит» на макрофагальное звено иммунопатогенеза и показана его клинико-иммунологическая эффективность со снижением числа обострений НЯК и БК у детей.
Практическая значимость
Разработаны новые дополнительные критерии оценки активности патологического процесса при НЯК и БК у детей, основанные на иммунологических показателях крови и слюны.
Определение цитокинов в секрете ротовой полости является высокоинформативным, малоинвазивным методом оценки воспаления в слизистой оболочке толстой кишки при изучаемой патологии.
Разработан и предложен комплекс терапии ВЗК с включением препарата «Галавит», что позволяет уменьшить количество ранних обострений патологического процесса, повысить иммунологическую резистентность, снизить число острых респираторных заболеваний у данного контингента больных.
Апробация работы
Материалы работы представлены в 6 докладах на научно-практических конференциях: I Региональной научно-практической конференции «Педиатрия в Приволжском федеральном округе» (Казань 16-17 ноября 2004г), X съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 8-10 февраля 2005 г.), Конгрессе детских гастроэнтерологов России, Всероссийском совещании «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 21-23 марта 2006 г.), Девятом международном медицинском форуме «Семья и здоровье» (Н.Новгород, 17-18 июня 2008 г.), Фальк-симпозиуме №164 «Патология кишечника» (Будапешт, Венгрия, 2-3 мая, 2008 г. постерный доклад), Одиннадцатом Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт-Петербург, 21 мая 2009г)
Внедрение результатов работы
По материалам исследования опубликовано 13 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций». По результатам исследований получен патент на изобретение «Способ определения степени тяжести неспецифического язвенного колита у детей» № 2383890 от 10 марта 2010г.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
При воспалительных заболеваниях кишечника (НЯК и БК) имеют место однонаправленные изменения системного иммунитета: угнетение клеточного, активация гуморального звена и фагоцитоза, повышение ЦИК и цитокинов макрофагального происхождения. Выраженность этих нарушений отражает особенности клинического течения заболеваний: активность воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки, вовлечение вышерасположенных отделов (ретроградный илеит при НЯК) и других органов и систем (внекишечные проявления ВЗК)
У детей с НЯК и БК имеет место дисбаланс факторов местной защиты в секрете ротовой полости. Уровень провоспалительных цитокинов в слюне более информативно отражает активность заболевания, чем аналогичные показатели сыворотки крови.
Включение в комплекс лечения больных ВЗК иммуномодулятора с противовоспалительным действием «Галавит» способствует снижению провоспалительных цитокинов, что проявляется более благоприятным течением патологического процесса с уменьшением числа ранних обострений.
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
