Введение к работе
Актуальность проблемы. В течение 25 лет инфекционный мононуклеоз (ИМ) относится к группе «новых» инфекционных заболеваний XXI столетия, и его изучение не теряет актуальность. Связано это с высокой степенью поражения герпес-вирусами населения, полиэтиологичностью заболевания, полиморфизмом клинических проявлений с последующим развитием осложнений, ограниченными возможностями этиотропной и патогенетической терапии (Пархоменко В.П., 2006; Бабаченко И.В. и соавт., 2009; Баранова И.П., 2009; Барычева Л.Ю. и соавт., 2009; Дрыганова М.Б. и соавт., 2011).
Открытия в 1956 году М.Г. Смит вируса простого герпеса 5-го типа (Cytomegalovirus hominis), в 1964 году М.А. Эпштейн и И.Барр герпесоподобного вируса 4-го типа (ЭБВ) и Р.Ф. Джаррет в 1986 году вируса простого герпеса 6-го типа, стимулировали детальное изучение ИM (Румянцев А.Г. и соавт., 2006; Калуга М.Ю., 2009; Epstein M. et al., 1964; Jarret R. et. al., 1988).
Улучшение диагностики ИМ позволило чаще выявлять его у детей и увеличить статистический учет заболеваемости. За последние годы отмечается рост удельного веса ИМ в общей структуре заболеваемости с 5,5 до 7,5 на 100 000 населения. У детей (от 0 до 18 лет) показатель выше и составляет 34,0 на 100.000 детского населения. Показатели заболеваемости ИМ в Ставропольском крае среди детского населения до 14 лет изучались с 1989 г. За 22 года отмечается закономерный рост удельного веса ИМ с 2,16 (1989 г.) до 50,1 (2011 г.) на 100.000 детей. По краю данные колеблются от 0 до 150,3 на 100 000 детей. Вероятно, большой разброс цифр связан с гипо- или гипердиагностикой ИМ в различных регионах. (Гульман Л.А. и соавт., 2004; Удилова Е.Е., 2007; Безроднова С.М. и соавт., 2008; Александрова О.К. и соавт., 2009; Бабаченко И.В. и соавт., 2009).
В отечественном здравоохранении диагностика и лечение ИМ, как полиэтиологического заболевания не получили всеобщего признания. Десятый пересмотр Международной статистической классификации болезней 1995 года, включает классификацию ИМ по этиологическому признаку, но на практике, согласно отчетам в Ставропольском крае, диагноз ИМ трактуется как однозначно ЭБВ-ассоциированное заболевание (Безроднова С.М. и соавт., 2007).
Оценка иммунологического статуса имеет определенное научно-практическое значение в проблеме диагностики, лечения и прогноза ИМ. Наряду с инфицированием В-лимфоцитов, происходят существенные изменения в функциональной активности макрофагального звена иммунитета, Т-лимфоцитов и NK-клеток. Эти сдвиги носят разнонаправленный характер. Новицкий В.В. с соавторами в 2005г. доказал угнетение фагоцитарной активности моноцитов, признаки которого сохраняются на стадии реконвалесценции и в отдаленном периоде (16-18 месяцев) после начала ИМ. Наиболее существенное угнетение фагоцитарной системы возникает при ЦМВ-ИМ. Значительное повышение CD8+ у иммунокомпетентных лиц в популяции Т-лимфоцитов ведет к повышению цитотоксического потенциала и играет основную защитную роль при ИМ. Они распознают и разрушают инфицированные вирусом клетки, что в конечном итоге способствует выздоровлению. Низкое количество CD8+ при ИМ свидетельствует об изменении характера реагирования иммунной системы или Т-клеточном иммунодефиците. В ряде отечественных и зарубежных работ отражено, что уровень NK-клеток в острый период ИМ не отличается от такового у здоровых детей. Таком образом предполагается, что низкая активация NK-клеток способствует персистенции инфицированных Т- и В-лимфоцитов в организме больного длительное время (Уразова О.И. и соавт., 2002; Кельцев В.А. и соавт., 2004; Куртасова Л. М. и соавт., 2011; Weinberg A. et al., 2005; Ressing M. et al., 2008).
В Ставропольском крае до настоящего времени не проводилось изучение этиологической структуры ИМ у детей, особенностей иммунного статуса детей с ИМ на различных этапах заболевания, в зависимости от возраста больных и этиологии ИМ, с целью дальнейшего проведения дифференцированного лечебного подхода и повышения клинической эффективности противовирусной терапии.
Цель исследования. Провести сравнительную характеристику клинико-иммунологической эффективности иммуномодулирующих препаратов, используемых при лечении инфекционного мононуклеоза у детей Ставропольского края.
Задачи исследования:
-
Выявить значение цитомегаловирусной, Эпштейна-Барр вирусной инфекции в развитии мононуклеоза, а так же клинические характеристики инфекционного мононуклеоза у детей, проживающих в Ставропольском крае.
-
Определить иммунный статус детей с инфекционным мононуклеозом в зависимости от этиологического фактора.
-
Оценить прогностическую значимость уровня NK-клеток у детей с инфекционным мононуклеозом. Обосновать определение количества NK-клеток в качестве маркера эффективности иммуномодулирующей терапии инфекционного мононуклеоза у детей.
-
Сравнить клинико-иммунологическую эффективность кипферона и ронколейкина у детей дошкольного, младшего и старшего школьного возраста
Научная новизна работы. Впервые описано значение цитомегаловирусной инфекции (26%) в развитии инфекционного мононуклеоза у детей Ставропольского края. Однако Эпштейна-Барр вирус (68%) остается основным этиологическим фактором инфекционного мононуклеоза.
Впервые представлены региональные сравнительные клинико-иммунологические характеристики инфекционного мононуклеоза у детей разных возрастных групп. У детей дошкольного возраста симптомы интоксикации в острый период были наиболее тяжелыми, чем у детей старшей возрастной группы. В период ранней реконвалесценции, лимфаденопатия сохранялась у трети детей дошкольного возраста и у половины школьников, с преимущественным увеличением шейных лимфатических узлов. В иммунном статусе, в острый период у всех детей характерным было достоверное повышение показателей CD3 и СD8-лимфоцитов, независимо от этиологии инфекционного мононуклеоза.
Впервые выявлена дифференциально-диагностическая и прогностическая роль изменения количества натуральных киллеров в периферической крови детей разных возрастных категорий с инфекционным мононуклеозом. Отмечено значимое снижение количества натуральных киллеров (NK-клеток) в периферической крови детей в острый период заболевания по сравнению с контрольной группой здоровых детей. Понижение NK-клеток до 0,11±0,02х109/л в старшей школьной группе детей явилось прогностическим маркером более тяжелого, резистентного к терапии кипфероном инфекционного мононуклеоза. Этот факт обозначил необходимость дополнительной, патогенетически обусловленной, иммуномодулирующей терапии, способной селективно стимулировать цитотоксический потенциал натуральных киллеров.
Впервые показаны клинико-лабораторные характеристики эффективности лечения инфекционного мононуклеоза у детей старшего школьного возраста препаратом ронколейкин в Ставропольском крае. Он оказывает селективное стимулирующее действие на цитотоксичность натуральных киллеров, способствуя элиминации CD8-лимфоцитов, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр и/или цитомегаловирусом, а так же способствует достоверному увеличению количества NK-клеток, СD3 и CD4-лимфоцитов. Клинически это подтверждается более быстрым разрешением ведущих симптомов, отсутствием осложнений, снижением риска персистенции вируса Эпштейна-Барр и/или цитомегаловируса у детей с инфекционным мононуклеозом.
Практическая значимость. Обоснована значимость определения этиологической структуры инфекционного мононуклеоза у детей.
Показана необходимость определения содержания натуральных киллеров периферической крови для определения вектора иммуномодулирующей терапии.
Расширены возможности оказания эффективной медицинской помощи благодаря использованию препаратов ронколейкин, кипферон для лечения детей с инфекционным мононуклеозом в Ставропольском крае.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Инфекционный мононуклеоз у детей Ставропольского края является полиэтиологическим заболеванием, индуцированным вирусами Эпштейна-Барр и цитомегаловирусом, как моноинфекцией, так и микст-инфекцией.
-
Тяжесть клинических симптомов инфекционного мононуклеоза у детей старшего школьного возраста обусловлена непосредственным иммунным ответом на антиген натуральных киллеров и цитотоксических лимфоцитов по сравнению с иммунологически «наивными» детьми дошкольного и младшего школьного возраста.
-
Для Эпшейна-Барр вирусного инфекционного мононуклеоза характерным является активация цитотоксических CD8 лимфоцитов, снижение NK-клеток и повышение сывороточного общего IgE. Выявление среди показателей иммунного статуса неблагоприятных прогностических маркеров (снижение NK-клеток, повышение CD8-лимфоцитов и общего IgE) требует дифференцированного подхода к иммунотерапии инфекционного мононуклеоза.
-
Иммунологическая эффективность терапии кипфероном и ронколейкином зависит от селективного подбора терапии, основанной на клинической оценке тяжести инфекционного мононуклеоза, особенностей этиологии и динамики количественного состава NK-клеток в периферической крови детей на фоне комплексного лечения заболевания.
Личный вклад автора. Диссертантом лично составлен подробный обзор литературы, охватывающий сведения об этиологии, патогенезе, клинических проявлениях, диагностике и лечении инфекционного мононуклеоза у детей.
Автором сформирована гипотеза и протокол настоящего исследования, организована научно-исследовательская и практическая работа, самостоятельный сбор материала госпитализированных детей с ИМ средней степени тяжести в больницы г. Ставрополя за период с 2007 по 2011гг. Автор оказывал консультативно-диагностическую и лечебно-профилактическую помощь пациентам в стационаре. Автором проанализированны полученные результаты на основе статистической обработки, сделаны объективные выводы и практические рекомендации.
Практическое использование полученных результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы врачей ГБУЗ СК «Детская краевая клиническая больница» г. Ставрополя, ГБУЗ СК «Краевая клиническая инфекционная больница» г. Ставрополя, ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи».
Теоретические положения и практические рекомендации используются в учебном процессе при обучении клинических интернов, клинических ординаторов, аспирантов, врачей кафедры педиатрии и кафедры клинической фармакологии, аллергологии и иммунологии с курсом послевузовского и дополнительного образования ГБОУ ВПО СтГМА Минздрава России.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи в научных изданиях, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ. Материалы исследования изложены на Первой конференции аллергологов-иммунологов СКФО (Пятигорск, 2010), научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Ставрополь, 2010); конференциях кафедры клинической фармакологии, бактериологии, аллергологии и иммунологии и кафедры педиатрии ГБОУ ВОП «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (2011).
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр клинической фармакологии, аллергологии и иммунологии курсом послевузовского и дополнительного образования, кафедры педиатрии и кафедры пропедевтики детских болезней ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Ставрополь, 2012).
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 114 отечественных и 69 иностранных источника. Работа изложена на 126 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 33 таблицами, 9 рисунками.
Диссертационное исследование выполнено на кафедре педиатрии института последипломного и дополнительного образования Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований академии в рамках отраслевой научно-исследовательской программы. Номер государственной регистрации 01201064448.
