Введение к работе
Актуальность исследования
Ювенильный артрит – гетерогенное заболевание с неизвестной этиологией и сложным патогенезом. Несмотря на то, что детали патогенеза ревматоидного артрита остаются неясными, в настоящее время установлено, что заболевание инициирует множество экзо и/или эндогенных активных факторов, которые действуют на фоне генетической предрасположенности, постоянно поддерживая аутоиммунный ответ на компоненты синовиальной оболочки. Многие клеточные популяции, включая моноциты, макрофаги, В и Т клетки, эндотелиальные клетки и фибробласты, принимают участие в поддержании воспалительного процесса. Точный вклад каждого из этих типов клеток в развитие ревматоидного артрита до конца не ясен. Вероятно, заболевание развивается вследствие взаимодействия всех этих клеточных популяций [1].
Осуществление рекрутинга, активации эффекторных функций клеток, участвующих в развитии аутоиммунного воспалительного процесса при ЮИА, невозможно без участия широкого спектра цитокинов [2].
Для изучения патогенеза ЮИА, а также в диагностических и прогностических целях измерение уровня цитокинов производится в синовиальной жидкости и периферической крови [3]. Изучение роли цитокинов в развитии хронического аутоиммунного воспалительного процесса при ЮИА является актуальной задачей в связи с разработкой и применением в терапевтических целях антагонистов их провоспалительного действия — генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [3-5].
Прогресс в лечении ревматических заболеваний, наблюдающийся в последние годы, связан с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические агенты».
Особый интерес вызывает применение моноклональных антител, максимальная избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющее устранять необходимое звено в патогенетической цепи. Высокая специфичность антител исключает возможность их влияний на другие физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Это свойство позволяет существенно снизить риск «генерализованной иммуносупрессии» противовоспалительных лекарственных средств – таких, как глюкокортикоиды и цитостатические препараты.
Внедрение ГИБП в клиническую практику позволяет не только купировать симптомы заболевания, но и сдерживать развитие эрозивного процесса в суставах, улучшать функциональный статус и качество жизни пациента, увеличивать продолжительность жизни до популяционного уровня.
Данные литературы о проведении сравнительного анализа влияния генно-инженерных биологических препаратов на течение ювенильного идиопатического артрита, немногочисленны. Эти положения свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по выбору тактики ведения больных с этими заболеваниями с использованием новых, наиболее эффективных методов лечения, в том числе генно-инженерных биологических препаратов, а так же прогнозировании побочных эффектов при их применении.
Цель исследования:
Целью данного исследования явилась сравнительная оценка эффективности и безопасности метотрексата и генно-инженерных биологических препаратов (ритуксимаб, абатацепт, этанерцепт) при лечении полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического артритов.
Задачи исследования:
1. Провести анализ состояния клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 в сыворотке крови у детей и подростков, больных полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артритов.
2. Дать оценку клинической и иммунологической эффективности генно-инженерных препаратов (абатацепт, ритуксимаб, этанерцепт) и метотрексата при лечении детей, больных полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артритов.
3. Провести сравнительный анализ нежелательных явлений при лечении метотрексатом и генно-инженерными препаратами (абатацепт, ритуксимаб, этанерцепт) детей, больных полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артритов.
Научная новизна:
Разработаны критерии целенаправленного включения генно-инженерных биологических препаратов в лечение больных полиартикулярным вариантом ЮИА в зависимости от иммунологического статуса.
В ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности генно-инженерных препаратов патогенетического действия, представлены клинические и иммунологические критерии эффективности проводимой терапии полиартикулярного варианта ЮИА.
Результаты сравнительных клинико-иммунологических исследований воздействия генно-инженерных препаратов позволят оптимизировать проводимую терапию детей, больных полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита.
Практическая значимость:
Показана необходимость дифференцированного назначения генно-инженерных биологических препаратов в зависимости от иммунологического статуса детей, больных полиартикулярным вариантом ЮИА, что дает возможность индуцировать клинико-лабораторную ремиссию на ранних этапах заболевания. Наблюдение за состоянием показателей клеточного звена иммунитета и цитокиновых показателей в динамике патологического процесса позволяет оценить эффективность генно-инженерных биологических препаратов в процессе их длительного применения. Рефрактерность к терапии метотрексатом детей, больных полиартикулярным вариантом ЮИА в течение 3 месяцев является показанием к назначению им генно-инженерных препаратов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Дисбаланс в системе клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 в сыворотке крови у детей и подростков, больных полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артритов является основой прогрессирования заболевания.
2. При лечении больных полиартикулярным вариантом ЮИА наиболее эффективными являются ГИБП: Этанерцепт, абатацепт, ритуксимаб по сравнению с терапией данного заболевания метотрексатом.
3. Анализ клинико-иммунологической эффективности ГИБП: этанерцепта, абатацепта, ритуксимаба при лечении детей больных, полиартикулярной формой ЮИА не выявил преимущества их терапевтической активности в отношении друг друга при данном варианте заболевания. При назначении ГИБП на ранних этапах заболевания полиартикулярным вариантом ЮИА эффект у больных был более значимым, что дало основание к рекомендации назначения данных препаратов на ранних этапах развития патологического процесса в случае неэффективности лечения метотрексатом в течение 1-3 месяцев лечения.
Внедрение результатов исследования
Материалы исследования и рекомендации по диагностики и лечению полиартикулярного варианта ЮИА у больных внедрены в лечебно – диагностическую работу детского кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.
Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедры факультетской педиатрии и при преподавании ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.
Личный вклад автора
Проведен анализ и статистическая обработка результатов клинического обследования больных с использованием современных клинических, функциональных и инструментальных методик. Внедрение результатов исследования позволило расширить диагностические возможности, тактику лечения полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического полиартрита.
Публикации
Основные положения диссертации изложены в 9 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ 4 работы.
Апробация работы
Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара 2010, 2011, 2012); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара 2011); на Всероссийской конференции ревматологов России (Нижний Новгород 2010, 2011); на XVIII и XIX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2011, 2012); на XIV, XV съездах педиатров России (Москва, 2011, 2012).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и иллюстрирована 16 таблицами и 21 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 200 наименований, из которых 34 отечественных и 166 иностранных авторов.
