Введение к работе
Актуальность проблемы
Распространенность бронхиальной астмы (БА) варьирует в различных странах и популяциях, однако среди хронической патологии органов дыхания она занимает ведущее место (GINA, 2011; Баранов А.А,.Хаитов Р.М, 2009, Чучалин А.Г., 2010).
Прогноз БА у детей и подростков является одной из наиболее обсуждаемых тем в аллергологии и пульмонологии. Длительное время существовало представление, что БА у детей имеет в большинстве случаев благоприятное течение и может закончиться спонтанным выздоровлением в пубертатном периоде. Частота развития ремиссии БА, по разным данным, оценивалась от 10 до 70% (Blair H., 1977; Gerritsen J. et al., 1989; Kokkonen J., Linna O., 1993). Эти оценки в последующем были опровергнуты когортными исследованиями, которые показали, что симптомы БА, впервые появившиеся в детстве, часто сохраняются всю жизнь или возобновляются в зрелом возрасте после продолжительной ремиссии (Strachan D.P. et al., 1996; Sears M.R .et al., 2003; Phelan P.D. et al., 2002; Taussig L.M. et al., 2003). Но и эти исследования дали противоречивые результаты о факторах, определяющих прогноз детской БА. Разнообразие данных обусловлено, прежде всего, различным подходом к использованию термина «астма» у детей и включением в исследования популяций с разными проявлениями БА или «эпизодов свистящих хрипов» в детстве.
Терапевтические подходы к БА кардинально изменились за последние 15 лет, прошедшие с опубликования первой редакции Международного Консенсуса по лечению и профилактике бронхиальной астмы (GINA, 1995). В нашей стране структурированная базисная терапия БА начала внедряться в широкую педиатрическую практику с появлением Национальной Программы по лечению и профилактике детской астмы в 1997 году. Уточнение патогенеза БА как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей привело к смещению терапевтических акцентов от симптоматического использования бронходилататоров к длительному применению противовоспалительных средств, прежде всего, ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Совершенствование лечения БА, безусловно, может предполагать изменение отдаленных исходов болезни, и сейчас, через 12-15 лет наблюдений, анализ нового клинического опыта представляется важнейшей предпосылкой для дальнейших успехов в лечении астмы. Вместе с тем в отечественной специальной литературе сведения о длительном наблюдении за больными БА и о прогнозе болезни немногочисленны (Малышева И.Е., 2000; Иванов А.Ф., 2008).
БА характеризуется обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью дыхательных путей, но клинические проявления и ответ на терапию существенно различаются у разных больных. Несмотря на сходство отдельных симптомов, гетерогенность БА сегодня является очевидным фактом. Все больше исследователей рассматривают астму не как одну болезнь с определенной эволюцией и прогнозом, а как клинический синдром, требующий серьезной фенотипической детализации (Moore W.C. et al., 2010; Haldar P. et al., 2008). Фенотипы БА различаются как по тяжести, так и по эффективности лечения, возрастной динамике, риску неблагоприятных исходов, риску прогрессирующего снижения функции легких и формирования необратимой бронхиальной обструкции. При этом именно снижение вентиляционной функции, обусловленное ремоделированием дыхательных путей, справедливо считается одним из самых значимых факторов прогноза болезни (Payne D.N.R. et al., 2003; Jenkins H.A. et al., 2003). Как показывают наблюдения отдельных исследователей, прогрессирующее снижение функции легких наблюдается не у всех больных, оно не всегда коррелирует с ответом на лечение, а также может развиваться вне зависимости от лечения ИГКС (Oswald H. et al., 1997; Clough J.B. et al., 1999; Covar R.A. et al., 2004; Tantisira K.G. et al., 2006). Неясна и связь снижения функции легких с приверженностью подростков лечению, поэтому изучение динамики вентиляционной функции легких у детей и подростков с БА представляется центральной – и весьма актуальной – проблемой.
Несмотря на значительные успехи в лечении БА, достигнутые благодаря использованию ИГКС и их комбинаций с длительно действующими b2-агонистами (ДДБА), эпидемиологические и клинические исследования показывают, что контроль болезни не удается достичь у 38-74% больных даже на фоне постоянной поддерживающей терапии (Bateman E.D. et al., 2004; Partridge M.R. et al., 2006, Ненашева Н.М., 2008). Подростковый возраст считается особым фактором риска недостаточного контроля БА, что, прежде всего, обусловлено низкой приверженностью лечению пациентов-подростков (PRACTALL consensus report, 2008). Наиболее серьезную проблему по-прежнему представляют пациенты с тяжелой персистирующей БА. Именно они относятся к группе высокого риска госпитализаций и летального исхода (Rabe K.F. et al., 2004). Лечение пациентов с тяжелой неадекватно контролируемой астмой требует значительных расходов ресурсов здравоохранения (Barnes P.J. et al., 1996).
Резистентность к терапии отмечается у 5 – 10% больных, несмотря на применение сверхвысоких доз ИГКС. Сегодня очевидна необходимость в новых терапевтических подходах к лечению тяжелой рефрактерной БА. Одним из них является применение анти-IgE лечения. Опыт длительного анти-IgE-лечения детей ограничен единичными публикациями преимущественно из стран Европейского Сообщества и, в основном, не превышает 1 годa наблюдения, что не дает возможности полностью оценить этот метод лечения, особенно его длительный эффект (Milgrom H. et al., 2001, 2009; Pollard S.J. et al., 2007). Представляет особый научный и практический интерес изучение возможности модифицирующего влияния анти-IgE-терапии на течение БА и функцию легких у детей.
Цель исследования: в лонгитудинальном 10-летнем исследовании выявить факторы, определяющие долгосрочный прогноз и контроль бронхиальной астмы у детей и подростков, и оценить эффективность и перспективы анти-IgЕ-терапии.
Задачи исследования:
-
Дать характеристику разным клиническим фенотипам бронхиальной астмы у детей и подростков и выделить факторы, определяющие ее тяжесть, степень контроля и риск персистирования в постпубертатном периоде.
-
В лонгитудинальном исследовании проанализировать динамику функции легких у больных с бронхиальной астмой и влияние на нее стандартной базисной противовоспалительной терапии.
-
Проанализировать ассоциации полиморфизмов генов, определяющих чувствительность к фармакологическим препаратам патогенетической терапии бронхиальной астмы (ADRB2, GRL, ALOX5, TNFA), с тяжестью течения и возрастной динамикой болезни.
-
Оценить психологические и социальные факторы, определяющие приверженность терапии подростков с бронхиальной астмой, а также проанализировать влияние длительности течения и тяжести астмы на личностные качества больных и их внутреннюю картину болезни.
-
Оценить эффективность, безопасность и влияние на качество жизни анти-IgЕ-терапии атопической тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы у подростков.
-
Оценить влияние анти-IgЕ-терапии на динамику функции легких и установить прогностические критерии оптимального ответа на анти-IgE-лечение для адекватного отбора больных.
-
Оценить эффективность разработанной программы физической реабилитации для подростков с бронхиальной астмой физического усилия.
Научная новизна:
Впервые проведено лонгитудинальное 10-летнее исследование у детей с бронхиальной астмой, позволившее оценить долгосрочный прогноз болезни на фоне современной базисной противовоспалительной терапии. Дана характеристика факторов риска персистирования и тяжести болезни в подростковом и молодом возрасте у пациентов на фоне изменившихся в последние 15 лет стандартов лечения бронхиальной астмы.
Представлены новые данные об особенностях течения бронхиальной астмы в подростковом возрасте, что позволило выявить неизвестные ранее факторы, влияющие на низкий уровень контроля болезни в подростковом возрасте.
Впервые показано, что, несмотря на проведение адекватной базисной терапии, в т.ч. ингаляционными глюкокортикостероидами, тяжесть бронхиальной астмы от дебюта до молодого возраста меняется незначительно. Ремиссия болезни развивается преимущественно у пациентов с легкими формами бронхиальной астмы, тогда как положительная динамика в течении тяжелой астмы детского возраста отмечается в единичных случаях, несмотря на существенное изменение терапевтических подходов в последние годы.
Представлены новые данные о динамике функции легких у детей и подростков с бронхиальной астмой на фоне современной противовоспалительной терапии. Впервые охарактеризованы различные варианты динамики функции легких у больных атопической бронхиальной астмой с ранним дебютом. Доказана взаимосвязь прогрессирующего снижения функции легких в детском возрасте и тяжести бронхиальной астмы в дальнейшем.
Впервые дана характеристика различных фенотипов бронхиальной астмы и их ассоциации с полиморфизмами генов ADRB2, GRL, ALOX5, TNFA. Впервые выявлено, что фенотип тяжелой бронхиальной астмы с прогрессирующим снижением функции легких и снижением к подростковому возрасту обратимости бронхиальной обструкции ассоциируется с сочетанием аллелей G в гомозиготном состоянии в двух локусах гена 2-адренергического рецептора (ADRB2*79GG и ADRB2*46GG). Уменьшение тяжести бронхиальной астмы с возрастом при сохранении нормальных функции легких и обратимой бронхиальной обструкции отмечается при отсутствии аллеля TNFA*308А полиморфизма 308G>A.
Впервые в стране представлены результаты исследования эффективности и безопасности анти-IgE-лечения тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы у детей и подростков, выявлены факторы, определяющие различный ответ на эту терапию. Впервые установлено, что у детей с прогрессирующим снижением вентиляционной функции легких, несмотря на выраженный клинический эффект и улучшение бронхиальной проходимости, на фоне анти-IgE-терапии сохраняются нарушения структуры общей емкости легких.
Получены новые данные сравнительного характера о психологических особенностях подростков с бронхиальной астмой и их здоровых сверстников, о влиянии болезни на их психологическое состояние, внутреннюю картину болезни и субъективную оценку качества жизни. Доказано отсутствие существенных различий в психологическом состоянии подростков с контролируемой бронхиальной астмой на фоне адекватного лечения и их здоровых сверстников.
Дана характеристика психологических и социальных факторов, определяющих приверженность лечению подростков с бронхиальной астмой.
Практическая значимость:
Высокий процент персистирования бронхиальной астмы за пределами подросткового возраста обосновывает необходимость совершенствования медицинской помощи детям и подросткам с тяжелой бронхиальной астмой, в первую очередь, резистентной к терапии. Оптимизация помощи таким больным требует, в частности, создания механизмов преемственности между педиатрическим и терапевтическим звеньями системы здравоохранения.
Для своевременного выявления прогрессирующего снижения функции легких доказана необходимость оценивать у пациентов с любой степенью тяжести астмы динамику индивидуальных показателей (ОФВ1 до и после бронходилататора), а не только их соответствие норме не реже 1 раза в год.
Обоснована целесообразность включения в план обязательных функциональных исследований у детей с бронхиальной астмой оценки структуры общей емкости легких. Это помогает раннему выявлению больных со стойкой гиперинфляцией легких, которая ассоциируется с тяжестью болезни, прогрессивным снижением вентиляционной функции и риском тяжелых обострений.
Проведенный анализ влияния анти-IgE-терапии на клинические проявления болезни и вентиляционную функцию легких обозначил перспективы ее применения у детей и подростков. Анти-IgE-терапия оправдана у детей и подростков со снижением функции легких, с высоким риском фатальной астмы (имеющих жизнеугрожающие обострения болезни в анамнезе), часто обращающихся за экстренной медицинской помощью, в т.ч. стационарной, использующих сверхвысокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, а также нуждающихся в применении системных глюкокортикостероидов. Обоснован более строгий подход к отбору больных для данного вида лечения.
Обоснована высокая эффективность физической реабилитации подростков с бронхиальной астмой физического усилия, включающая дозированные тренировки с постепенным повышением длительности и интенсивности нагрузки.
Обоснованы показания для специализированной психологической помощи при БА подросткам с низкой приверженностью лечению и неадекватной субъективной оценкой своего состояния здоровья.
Апробация работы
Основные положения и результаты исследования были представлены в виде докладов и обсуждены на XII, XIII, ХIV, XV и XVI Конгрессах педиатров России (Москва, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012 гг.); XIV (Москва, 2004 г.), XVIII (Екатеринбург, 2008 г.), XIX (Москва, 2009 г.), XX и XXII (Москва, 2010, 2012 гг.) Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания; на Конгрессах Европейского Респираторного общества (Стокгольм, 2002 г., Копенгаген, 2005 г., Мюнхен, 2006 г., Барселона, 2010 г.); на Объединенной конференции Европейского Респираторного Общества и Европейского Общества аллергологов-иммунологов (1 ERS-EAACI Joint Meeting in Pediatrics, Прага, 2005 г.); на Научно-практических конференциях Союза педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Иваново, 2008 г., Томск, 2009 г.); научно-практических конференциях Союза педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Калуга, 2009 г., Казань, 2011 г., Красноярск, 2012 г.); XVII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.); Всероссийской конференции аллергологов-иммунологов, посвященной 100-летию А.Д.Адо (Казань, 2009 г.); Дальневосточном конгрессе аллергологов и пульмонологов (Иркутск, 2009 г.); Международном Конгрессе «Europediatrics-2008» (Стамбул, 2008 г.); «Europediatrics-2009» (Москва, 2009 г.); научно-практических конференциях Союза педиатров России (Санкт-Петербург, 2009 и 2010 г.); научно-практических региональных конференциях аллергологов и пульмонологов (Казань, 2009-12 гг., Самара, 2010 г., Москва, 2009-12 гг.).
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, в том числе 16 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций, главы в 2 монографиях, издано: методических рекомендаций – 4, пособий для врачей – 3.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования включены в лекционные курсы тематического усовершенствования и сертификационный цикл лекций на кафедре педиатрии и кафедре аллергологии и клинической иммунологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова. Результаты работы используются в учебном курсе по педиатрии и внедрены в учебный процесс для клинических ординаторов и аспирантов в Отделе постдипломного профессионального образования НЦЗД РАМН.
Результаты исследований использованы в обучающих семинарах по аллергологии и клинической иммунологии для врачей-аллергологов и пульмонологов г. Москвы.
Результаты исследований применяются в повседневной клинической практике в отделении восстановительного лечения для детей с аллергическими болезнями и заболеваниями органов дыхания и консультативно-диагностическом центре НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «НЦЗД» РАМН, программа физической реабилитации внедрена в практику работы отделения лечебной физкультуры и спортивной медицины НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБУ «НЦЗД» РАМН.
Структура и объем диссертации
