Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Эпидемиология, этиология и патогенез болезни Паркинсона 8
1.2. Патофизиологические механизмы формирования симптомов ЕП И
1 3. Клиническая картина и основные механизмы патогенеза СИМПТОМОВ болезни Паркинсона 14
1.3.1. Двигательные расстройства при БП. 14
1.3.2. Психические расстройства при БП 16
1.3.3. Вегетативные расстройства при БП 18
1.4. Диагноз болезни Паркинсона, принципиальные возможности ранней диагностики 19
!.5. Принципы лечения БП. терапия начальных проявлений заболевания 25
Глава II. Материалы и методы 33
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов 33
2.2. Характеристика методов исследования 35
Глава III. Результаты исследования 47
3.1. Данные клинических методов исследования 47
3.1.1. Оценка клинических проявлений БП до начала терапии 47
3.1.1.1. Оценка двигательных нарушений у пациентов с БП 47
3.1.1.2. Повседневная активность пациентов с БП 51
3.1.1.3. Нейро психологическая характеристика пациентов с БП 52
3.1.1.4. Оценка степени тяжести заболевания 55
3.1.1.5. Оценка качества жизни пациентов с БП 55
3.1.1.6. Оценка вегетативных нарушений у пациентов с БП 59
3.1.2. Оценка динамики клинических проявлений БП на фоне терапии пирибедилом 61
3.1.2.1. Динамика двигательных нарушений пациентов с БП 61
3.1.2.2. Динамика повседневной активности пациентов с БП 67
3.1.2.3. Динамика нейропсихологических характеристик пациентов с БП 68
3.1.2.4. Динамика степени тяжести заболевания 72
3.1.2.5. Динамика параметров качества жизни пациентов с БП 74
3.1 3 Безопасность и переносимость терапии пирибедилом 77
3.2 Результаты обследования пациентов с болезнью Паркинсона методом спектральной Электромиографии 78
3.3. Параметры саккадических движений глаз пациентов с болезнью Паркинсона 90
3.3.1. Соотношение временных параметров саккадических движений глаз в норме и при болезни Паркинсона 90
3.3.2. Временные параметры саккадических движений глаз пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона 92
3.3.3 Временные параметры саккадических движений глаз пациентов с выраженными
клиническими проявлениями БП (группа сравнения) 105
3.3.4. Оценка выраженности влияния иирибедилана параметры СДГ ПО
3.3.5. Соотношение параметров СДГ с клиническими данными 112
Глава IV. Заключение 117
Выводы 131
Практические рекомендации н 132
Список литературы 1
- Клиническая картина и основные механизмы патогенеза СИМПТОМОВ болезни Паркинсона
- Вегетативные расстройства при БП
- Характеристика методов исследования
- Результаты обследования пациентов с болезнью Паркинсона методом спектральной Электромиографии
Клиническая картина и основные механизмы патогенеза СИМПТОМОВ болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона (БП) это хроническое прогрессирующее ней роде генеративное заболевание связанное преимущественно с дегенерацией нигростиарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев [40. 39. 41. 26, 14, 23, 22, 194, 164, 166]. Это заболевание впервые описал лондонский врач Дж. Паркинсон еще в 1817 году в эссе «Эссе о дрожательном параличе", и в последствии оно было названо его именем.
По данным ВОЗ в мире насчитывается около 3.7 млн (0.06% населения) людей с БП. С возрастом (после 50 лет) наблюдается рост заболеваемости, который достигает максимума в возрасте 70-79 лет. средний возраст начала заболевания составляет 55±10 лет [40]. В большинстве исследований соотношение числа мужчин и женщин с БП колеблется от 1.1 до 1,6 [40. 14]. Распространенность БП в структуре общей популяции колеблется по данным разных авторов от 60 до 187 человек на 100 000 населения [40. 300. 184]. В последнее время в развитых странах отмечается некоторый рост заболеваемости БП. что связывают с увеличением средней продолжительности жизни населения, а также улучшения диагностических возможностей современной медицины [46. 39. 304, 185].
Несмотря на большое число исследований ВШПШЗЙЙВЭЯ на поиск основного фактора развития БП. этиология данного заболевания до настоящего времени не известна Проведено множество исследований, в которых показана роль различных факторов в развитии данного заболевания В частности показано влияние наследственного фактора [75]. Молекулярные исследования показали, что аугосоміго-доминантпое наследование БП может быть связано с хромосомой 4q21-q23 (локус ПАРКІ), где была обнаружена миссене-мутация G209A в зкзоне 4 и картирован ген кодирующий а-синуклеин - основной структурный компонент так называемых телец Леви [254]. По распространенности мутаций гена а-еннуклеина было показано [255]. что вероятное», заболеть БП у ближайших родственников пациента с БП в 2-3 раза выше, чем в общей популяции В настоящее время выделена группа заболеваний (в том числе болезнь Паркинсона. деменция с тельцами Леви, мул ьтисис темная атрофия). отличительной чертой которой является нарушение обмена а-синуклеина с последующим его накоплением в составе например телец Леви [188]. Также обнаружены мутации при аутосомно-рецессивном наследовании в генах хромосомы 6q25-27 (локус ПАРК2 кодирующий белок паркин). 2р (локус ПАРКЗ. аутосомно-доминантное наследование). 4ql5 (ПАРК4) [265, 196. 153]. Другим факторам в наезоящее время отводится роль пускового механизма облегчающего реализацию вероятно наследственной предрасположенности к БП. К ним относят различные эндогенные и экзогенные токсические вещества (марганец, пестициды, цианиды, продукты нефтяной промышленности. МФТП. лекарственные препараты и тл..) [14, 308. 331]. инфекционные агенты [214. 181]. черепно-мозговые травмы [14]. Также определенную роль отводят возрастному снижению активности нигростриарной системы [37, 21. 188. 241].
В патогенезе БП ключевую роль играет дегенерация значительной части пула дофаминергических нигростриатных нейронов. Считают, что на нейропатохимическом уровне дегенерация указанных нейронов обусловлена процессами оксидантного стресса и апоптоза.
В частности на нейрохимическом уровне создаются предпосылки для развития оксидативного стресса [128. 134]. Происходит интенсивная продукция перекиси водорода, дальнейшее превращение которой приводит к образованию высокоактивных гилроксильных радикалов, нарушается метаболизм нейротрансмиттеров. При этом образуются метаболиты. обладающие нейротоксическим действием, образующиеся также при аугоокислении дофамина в нейронах черной субстанции. К ним относят 6-ОН-ДОФА. 3.4-дигидроксифепилаиетальдегид. N-метил-(Rl-салсолинол и др.. которые могут вызывать селективную дегенерацию нейронов компактной части черной субстанции [243. 215, 177. 134]. Как предполагают, их токсическое воздействие возможно при недостаточном функционировании глутатиона. который является естественным фактором антиоксидант ной системы [128]. Обсуждается токсичность некоторых метаболитов серотонина р-карболинов: хармана и норхармана. структурно схожих с МФТП [216. 163. 136]. Определенную роль в дегенерации нейронов может играть глутамат по механизму эксайтотоксичности [247. 99] В частности взаимодействие глутамата с NMDA-рецепторами клеток приводит к усилению тока Са2 в нейрон, что является одним из ключевых механизмов гибели нейрона в условиях ухудшения энергетического метаболизма или оксидативного стресса [269. 247. 99. 134, 2J]. Вход Са2 в клетку повышает акгивность внутри пей роналыюй NO-синтазы. в результате увеличивается синтез оксида азота, взаимодействие которого с супероксидным радикалом приводит к образованию нероксинитрита. мишенью патогенного действия которого является снижение активности митохондриалыюго комплекса I [109. 160], ведущее к снижению энергетического потенциала клетки и усилению накопления высокоактивных кислородных форм свободных радикалов [264]. Снижение активности митохондрпального комплекса І в нейронах компактной части черной субстанции, по мнению ряда авторов [278] является специфичным для БП. Также избыток Са2" приводит к активации протеаз, протеинкиназ, фосфолипаз. эндонуклеаз. что приводит к гибели нейрона. Существуют данные об участии в процессе гибели нейрона избыточного накопления FeJ+. которое в процессе окислительного метаболизма превращается в высокоактивный Fe3+ и индуцирует перекисиое окисление липидов [284]. У пациентов с БП также отмечают сниженный уровень 2п. который входит в состав антиоксидантпого фермента супероксиддисмутазы-Сиа-гпз. а также ингибирует синтез NO-синтазы. что также может играть определенную роль в патогенезе заболевания [130].
Таким образом, упрощая можно сказать, что к ключевым нейрохимическим механизмам патогенеза гибели дофаминергических нейронов в настоящее время относят ряд факторов. Оксидативный стресс дофамннергических нейронов Снижение активности митохондриального комплекса I, что приводит к нарушению энергетического обеспечения нейрона. Накопление конов кальция и железа, которые активизируют ферменты катаболизма и свободи о радикальные механизмы окисления па фоне недостаточной активности антиоксидантних систем глутатиоиа и супероксиддисмутазы-Сиг-2пг. что может быть связано с дефицитом цинка. Причем необходимо сочетание различных иатогенегических каскадов [23. 309. 134]. Данные процессы, вероятно, непосредственно предшествуют и являются составной частью процесса апоптоза. который наблюдается на структурном уровне.
Гибель нейронов может осуществляться по механизму некроза или апоптоза. Считается, что в основе иейродегенерятивного процесса при БП лежат преимущественно механизмы апоптоза процесса запрограммированной физиологической смерти нейрона [23. 118]. При этом на цитологическом уровне отмечается уменьшение размеров клетки. конденсация ее органелл и цитоплазмы, фрагментация хромосом с последующей секвестрацией тела клетки па апоптозные тельца, которые фагоцитируются соседними клетками [21. 310. 118]. В норме данный процесс осуществляет элиминацию дефектных нейронов. При нарушении механизмов своевременного апоптоза, возможно сохранение в популяции нейронов с аномалиями развития, не достаточно резистентных к эндогенным и экзогенным повреждающим факторам. Сохранение таких дефектных пигростиарных нейронов. как предполагают, возможно, лежит в основе предрасположенности к БП [23]. В частности процесс индукции апоптоза под действием патогенных факторов может быть обусловлен дефектом гена естественного ингибитора апоптоза баклофена-2 [321]. ауторегулятора апоптоза а-синуклеина [188]. Также показана индукция апоптоза многими из выше рассмотренных нейрохимических факторов (глутамат. дофамин, продукты окисления дофамина) [224, 195] и особенно отмечается роль повреждения митохондрий нейрона со снижением активности митохондриального комплекса 1 [23. 246].
Вегетативные расстройства при БП
Изменения саккадических движений піач (СДГ) при БП показаны в ряде исследований. причем большинство из них зарубежные. В частности анализ параметров саккадических движений глаз при БП показал большие, чем в норме средние значения латентных периодов (ЛП) [203. 93]. замедление скорости саккад при БП [104. 286]. В ряде исследований отмечена мультиступенчатость части СДГ. то есть достижение мишени двумя и более саккадами [325. 326. 104. 262. 198. 199. 178]. Интересными являются данные о наличии позитивной корреляции между показателями ЛП произвольных саккад и выраженностью брадикинезии у пациентов с БП [324]. Некоторые авторы обнаружили улучшение точности саккад на фоне терапии леводопы. в то же время значимых изменений ЛП саккад ими не отмечалось [262]. Другие авторы считали, что этот эффект несущественен [103] Третьи авторы на фоне терапии леводопы наряду с увеличением точности СДГ отмечали уменьшение ЛП. однако без увеличения скорости саккад [156]. Таким образом, существующие в настоящее время данные достаточно противоречивы, что может быть обусловлено как различиями в характеристиках применявшихся методик, так и особенностями обследованных пациентов. В частности большинство работ посвящено клинически выраженным стадиям БП. на которых пациенты уже принимали различную специфическую фармакотерапию В результате в настоящее время не существует единой точки зрения на такие вопросы как изменение скорости саккад при БП. выраженность изменений латентных периодов при различных стадиях заболевания. нарушении СДГ на начальных стадиях БП и др.
Возможность применения регистрации саккадических движений глаз для объективной оценки основных симптомов БП обусловлена особенностями исйрофизилогической регуляции движений глаз. Для дальнейшего понимания сущности работы, рассмотрим строение и функционирование саккадической системы.
Выделяют пять основных типов движений глаз - это сак кади чес кие. следящие. вергентные движения, движения связанные с вестибулярным и оптокинетическим рефлексом [43. 44]. Саккадические движения глаз {СДГ. саккады) - это быстрые скачкообразные движения глаз, скорости которых у человека могут достигать 800 угловых градусов в секунду. СДГ осуществляются содружественно во всех направлениях с амплитудами 90-100 [268]. Саккада реализуется по законам баллистического движения. Считается, что после начала саккады из-за высоких скоростей невозможно скорректировать параметры данного движения глаза с помощью обратной проприоцептивной связи. Поэтому управление быстрыми движениями глаз осуществляется за счет предварительной моторной программы [268]. Функцией СДГ является перевод глаз в такое положение, при котором рассматриваемый объект фокусировался бы на сетчатке в области желтого пятна (fovea) - зоне максимального разрешения видимости глаза. Во время рассматривания саккады чередуются с моментами фиксации взора, причем саккады занимают 5% времени, а остальные 95% приходится на фиксацию взора. [45].
Система регуляции движений глаз в рамках современных представлений достаточно сложно устроена. Достаточно широко признана теория включающая представление о четырех последовательных уровнях управления глазодвигательным актом [152].
Первый уровень - это комплекс глазодвигательных мышц и иннервирующие их пары (III, IV, VI) черепно-мозговых нервов [116]. Ко второму уровню глазодвигательной системы относятся различные структуры ствола головного мозга (ядра ретикулярной формации, структуры моста, ядра покрышки среднего мозга и др.) Упрощая всю систему можно выделить два основных центра. Часть парамедиаиной ретикулярной формации моста (ПРФМ) отвечает за управление горизонтальными движениями глаз. Это подтверждается экспериментально: инактивация ПРФМ лидокаином вызывает наибольшие изменения при совершении горизонтальных движений глаз в сторону, ипсилатеральную аппликации анестетика [293]. Ростральное интерстициальное ядро в ретикулярной формации среднего мозга (ядро Кахаля) ответственно за управление вертикальными движениями глаз [322, 139]. Второй уровень регуляции ответственен за непосредственный запуск саккад, являясь так называемым стволовым генератором саккад.
К третьему уровню систем глазодвигательного контроля относят верхние бугорки четверохолмия, базальные ганглии (в том числе черная субстанция и хвостатое ядро), латеральное коленчатое тело, некоторые ядра таламуса и мозолистое тело [152]. Прежде всего, перечисленные структуры контролируют стволовой генератор саккад и другие системы второго уровня. Ключевую роль в механизме регуляции на данном уровне относят верхним бугоркам четверохолмия (ВБЧ) [293] Так электрическая стимуляция глубоких слоев ВБЧ вызывает саккады определенных направлений и амплитуд в зависимости от места стимуляции [293]. ВБЧ получает главные возбуждающие проекции от фронтального глазодвигательного поля (ФГП) и заднетеменной коры, а также тонически ингибирующие проекции от ретикулярной части черной субстанции, что необходимо для адекватной фиксации взора на объекте. Показано [152]. что снятие этого тонического ннгибирования с помощью мусцимола приводит к появлению хаотичных, повторяющихся саккад в контралатеральную сторону. В свою очередь, нейроны хвостатого ядра способны блокировать тонический ратряд нейронов ретикулярной части черной субстации, в результате снимается блок с верхних бугорков четверохолмия и осуществляется запуск произвольной саккады Как было показано выше. одним из афферентных входов конгроля активности хвостатого ядра являются дофаминергические нейроны компактной части черной субстации.
К четвертому уровню регуляции относят различные области коры больших полушарий: зрительную (поле 17. 18. 19). теменную области, а также ФГП. п ре фронтальное поле (поле 46) и дополнительное глазодвигательное поле (ДГП). Упрощая систему регуляции саккад четвертого уровня, можно сказать, что ведущую роль в генерации произвольных движений глаз играют ФГП и ДГП. Обе эти зоны имеют проекции в бачальмые ганглии, таламус, ВБЧ, а также независимую от ВБЧ проекцию в стволовой генератор саккад. Электрическая стимуляция фронтальных полей показала, что из каждой стимулируемой точки вызываются саккады определенного направления и амплитуды [295. 296]. Обобщая можно сказать, что функциями четвертого уровня регуляции является обеспечение целенаправленного поведения под контролем зрения [42, 43]: обработка зрительной информации (зрительные поля), оценка внутренних и внешних потребностей, процессы внимания (поля теменной и лобных долей). формирование моторных программ (поля лобных долей) [230. 231, 292, 55].
В рамках данного исследования наиболее актуальными являются дофаминергические механизмы регуляции СДГ в связи с тем. что дефицит дофамина является одним из ведущих механизмов формирования симптомов БП. Упрощая всю систему контроля СДГ. начиная с третьего уровня регуляции, получаем следующую функциональную схему (рис.2.)
В рамках концепции нейрональных контуров регуляции [51. 48, 271. 26] (см. выше) дофаминергическая регуляция СДГ выглядит следующим образом. Дегенерация дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, являющаяся одним из основных механизмов патогенеза БП [149. 6. 5. 51]. через повышение активности непрямого и снижение активности прямого пути (см выше), приводит к снижению ннгибирования нейронами хвостатого ядра тонической ингибиториой активности нейронов ретикулярной части черной субстанции. Это в свою очередь затрудняет снятие блока с верхних бугорков четверохолмия, а следовательно затрудняется и формирование СДГ. При этом возникает необходимость в подключении к регуляции других структур (чаще всего четвертого уровня.
Характеристика методов исследования
В основной группе пациентов с начальными проявлениями БП (1 и 2 ст. БП по Хен-Яр средний балл у пациентов с I ст. БП составил 18.2±1.5 балла. 2 ст. ЕП - 32,7±3.1 балла. Из клинических проявлений у всех пациентов ВЫЯВЛЯЛОСЬ гапшсивезня, ригидность и нарушения ходьбы, тремор покоя наблюдался у 32 (94%) пациентов с 1 ст. БП и у 27 пациентов (96%) с 2 ст. БП. постуральная неустойчивость не наблюдалась. У пациентов с 1 ст. БП клинические симптомы проявлялись на одной стороне тела, во 2 ст. БП - косили двусторонний характер.
Выраженность клинических проявлений также проводилась по разделу III шкалы UPDRS. Гипокинезия появлялась гипомимией. редким миганием, гипофонией. микрографией. замедленностью движений, затруднением начала движения, нарушением последовательных движений в виде уменьшения амплитуды и скорости движения, ахейрокинезом. шаркающей походкой. Выраженность гипокинезии составила I ст. 10.1±0.9 балла: 2 ст. 17.1± 2.5 балла. Ригидность проявлялась повышением мышечного тонуса по пластическому типу. преимущественно в дистальных отделах конечностей. Выраженность ригидности составила 1 ст 3.3±0,б балла: 2 ст. 7,7±1.8 балла. Тремор покоя наблюдался в дистальных отделах конечностей. Выраженность тремора покоя составила 1 ст. 2,3±0.5 балла; 2 ст. 3.9±1.1 балла. Нарушения ходьбы проявлялись микробазией. шаркающей походкой, оценивались по комплексному показателю P1GD. при этом средний балл составил 1 ст. 1.10±0,20 балла: 2 ст. 1,92±0,48 балла.
4S В группе сравнения с выраженными клиническими проявлениями (3 ст. БП по Хен Яр) выраженность суммарных двигательных нарушений составила 39.2±2.5 балла. Из клинических проявлений у всех пациентов выявлялась двусторонняя гипокинезия и ригидность, нарушения ходьбы, посту рал ьная неустойчивость, у 23 пациентов (96%) тремор покоя. Эти нарушения были выражены в большей степени, чем в предыдущей группе.
Выраженность гипокинезии составила 21,]±3,1 балла, ригидности - 9.3±2.2 балла, тремора покоя 4.1±1,4 балла, гюстуральных расстройств (нарушений ходьбы и посту рал ыюй неустойчивости) по комплексному показателю PIGD - 3.17±0,41 балла.
Оценка корреляций выразкенности двигательных нарушений при БП с другими клиническими проявлениями и изменением качества жизни пациентов представлена в табл. 5.
Как видно из таблицы, выраженность суммарных лиипітелі.нил нарушений, по разделу III шкалы UPDRS коррелировала со стадией заболевания по шкале Хен-Яр (г=0,9 р 0.001. прямая сильная связь). Причем в большей степени стадию заболевания по Хен-Яр (фактически степень тяжести) определяла выраженность гипокинезии (г=0.8 р 0.001 .прямая сильная связь), ригидности (г=0.7 р 0.001 .прямая сильная снизь) и постуральной нсустончивости (г=0,7 р 0.001. прямая сильная связь). В меньшей степени расстройства ходьбы (г=0.6 ріО.001. прямая связь средней силы) и выраженность тремора покоя (г=0.3 р 0.01. прямая слабая связь).
Также выраженность суммарных двигательных нарушений коррелировала с выраженностью ограничения повседневной активности по разделу II шкалы UPDRS Повседневная активность- (г=0,7 р 0.001: прямая, сильная связь), и выраженностью способности к самообслуживанию по шкале Schwab & England (г -0.7 р-0,001: обратная сильная связь). Причем повседневную активность в большей степени ограничивала выраженность гипокинезии (1=0.6 и г=-0.7), постуральной неустойчивости (г=0.6 и г=-0.6) и тремора покоя (г=0.6 и г=-0.6). В меньшей степени расстройства ходьбы (г=0.5 и г=-0.6) и выраженность ригидности (г=0,4 и г=-0,4).
Отмечались обратные корреляции выраженности суммарных двигательных нарушении с когнитивным статусом по шкале MMSE. в частности со степенью сохранности внимания по разделу "Внимание и счет» (г=-0.4 pi0.05; связь средней силы) и моторных и сенсорных функций психики по разделу "Речь, чтение и письмо. (г=-0.4 piO.OOi: связь средней силы). Причем обратные корреляции средней силы в основном отмечались между выраженностью постуральной неустойчивости и шкалой MMSE {г=-0.5 р 0.05). а также ее разделами "Внимание и счет» (г=-0.4 р 0.05) и разделом "Речь, чтение и письмо» (г=-0.6 р 0.001).
Сопоставление выраженности двигательных расстройств (по разделу HI UPDRS) с нарушениями в повседневной активности, когнитивными. аффективными, іасстройствами. BgggggHggM jM кс гва жизни пациентов с БД
Двигательные нарушения но разделу II шкалы UPDRS III UPDRS Трмнв Ригидность 1 и поки неї »я РасстроЛстиа Постуральиаи Стадия ЕП (по шкале Х«н-Яр) 0,9" 0.3 О,? 0,8 0.6 0.7 Повседневная активность Раздел 11 шкалы UPDRS о,- м- 0.4 0.6 о,-. 0.6 Шкала Schwab &England «... ,.,.. -0.4 -0.7 ..,. -0.6 Когнитивные нарушения
Шкала MMSB 4& Ориентация Восприятие КШІП -0,4- -0.4 В&воп Речь, чтение. .о.,- 0.4 -0,3 -0,4 -0,6 Аффективные рпсст ПИСІ ИИ
Шкала депрессии MADRS 0.4 0.3 0.4 0.4 03 0.3 Шкала тревогиГамильтона 0,4 0.5 0.3 0.3 ОД Вегетативные расст Вегетативные 1 -расстройства 0.4 ОД Качество жни н
Шкала PDQ-39 0,6 0.5 0,5 0,3 0.4 Мобильность 0.5 0.6 0.5 0.6« Повседневная активность 0.5 0,3 0.3 0.5 0.4 0,4 Эмоции 0.5 Стигмы 0.4 0.7 0.3 0,3 Социальная активность Когнитивные нарушения Общение Физический дискомфорт 0.3 статистически зн чимо с -т 0.05; " -р- .01;» -р 0,0( 1{коэффицие IT корреляции Спирмена) В меньшей степени и только с разделом «Речь, чтение и письмо» по типу обратной связи коррелировали расстройства ходьбы (г=-0.4 р 0.01 связь средней силы), выраженность ригидности (г=-0.4 р-0.05. связь средней силы) и гипокинезии (г=-0.3 р 0.05. слабая связь).
Отмечались прямые корреляции выраженности суммарных двигательных нарушений с выраженностью аффективных расстройств по шкале депрессии MADRS (г=0.4 р 0.05; связь средней силы) и шкале тревоги Гамильтона (гЮ.4 р.0.05. связь средней силы). Выраженность ригидности и гипокинезии коррелировали в большей степени со шкалой депрессии MADRS (г=0.4 р 0.05 связь средней силы) и в меньшей со средним баллом по шкале тревоги Гамильтона {г=0.3 р 0.05 слабая связь). Выраженность тремора покоя и постуральной неустойчивости коррелировала со шкалой тревоги Гамильтона (г=0.5 и г=0.4. с р-0.05. соответственно; связь средней силы) и шкалой депрессии MADRS (г=0.3 Р 0.05 слабая связь). Слабая прямая связь отмечалась между расстройствами ходьбы и шкалой депрессии MADRS (г=0,3 р 0,05).
Также выраженность суммарных двигательных расстройств коррелировала по типу прямой связи с выраженностью снижения качества жизни пациентов по шкале PDQ-39 (0.6 Р 0.01: связь средней силы), И в частности с ее подразделами, посвященными ограничению передвижения в пространстве ( Мобильносты. г=0.5 р 0.001: связь средней силы), затруднениям в повседневной активности («Повседневная активность» г=0.5 р 0.001: связь средней силы) и ригидными убеждениями ("Стигмы» г=0.4 р-0.05) С общим баллом по шкале качества жизни PDQ-39 коррелировала по типу связи средней силы выраженность тремора (г=0.5 р 0.05) и гипокинезии (г=0.5 р-0.001). выраженность постуральной неустойчивости (r=0.4 ptO.OI). Слабая связь отмечалась между данной шкалой и расстройствами ходьбы (г=0.3 р 0.05). Причем степень нарушения качества жизни по разделу "Мобильность" и "Повседневная активность» коррелировала с выраженностью гипокинезии (г=0.6 и г=0.5 соответственно: р 0.001; связь средней силы), постуральной неустойчивостью (г=0.6 р 0.001 и г=0,4р 0.01: связь средней силы) и расстройствами ходьбы (г=0.5 р-0.001 и г=0.4 р 0.01; связь средней силы). Выраженность ригидности слабо коррелировала с разделом "Повседневная активность» (г=0.3 р 0.05) и ригидными убеждениями "Стигмы» (г=0.3 р 0.05). Выраженность тремора слабо коррелировала с разделом "Повседневная активность» (г=0.3 р 0.05). в большей степени с разделами посвященными снижению качества жизни в аффективной сфере (-Эмоции г=0.5 р 0.05 связь средней силы) и ригидными убеждениями ("Стигмьь г=0.7 р 0.01. сильная связь). Отмечалась слабая связь выраженности гипокинезии и раздела "Физический дискомфорт» (г=0,3 р 0.05). Расстройства ходьбы и выраженность постуральной неустойчивости коррелировали с выраженностью изменений по шкале вегетативных расстройств (г=0.4 р 0.05)
Результаты обследования пациентов с болезнью Паркинсона методом спектральной Электромиографии
Как видно из рис.12, гистограммы распределения времени реакции (Т) неравномерны, имеются две группы значений (два пика): в области значений от 40 до 70 мс с модой распределения значений около 50-53 мс, которая соответствует времени перемещения взора одиночных саккад, и область значений от 200 до 410 мс с модой распределения около 230 -240 мс, соответствующая мультисаккадам. Причем гистограммы распределения времени перемещения взора при БП и в группе контроля различаются статистически значимо только в области значений от 200 до 450 мс. То есть большие значения Т при БП по сравнению с группой контроля обусловлены большей долей мультисаккад, что подтверждается отсутствием различий после исключения из анализа мультисаккад.
В рамках исследования посвященного диагностике и контролю эффективности лечения. представляет интерес не только различия средних параметров СДГ в норме и при БП. но и саккады определенного направления. Теоретически наличие асимметрии в параметрах СДГ в зависимости от латерализации взора при БП, можно предположить в связи с асимметричностью дебюта БП и ее сохранностью на протяжении всего заболевания. Существуют следующие нейрофизиологические предпосылки. Аксоны дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, образуя нигро-стриарный путь, проходят через ножки мозга, внутреннюю капсулу и оканчиваются в ипсилатеральном стриатуме. Так повреждение черной субстанции с одной стороны, приводило к снижению концентрации дофамина в ипсилатеральном неостриатуме на 70-80% [297]. и сопровождалось гипокинезией в кон трал атеральных конечностях. Выброс дофамина активирует прямой путь (через D1-рецепторы) и ингибирует непрямой (через 02-рецепторы) [51. 111]. осуществляя торможение ретикулярной части черной субстанции. Это уменьшает ингибирование верхних бугорков четверохолмия, В результате облегчается генерация саккад в контралатеральную сторону [152]. Этот процесс осуществляется через контралатеральный стволовой генератор горизонтальных саккад (ПРФМ) [293] и моторные ядра преимущественно VI. III пар ЧМН. работающих содружественно через медиальный продольный пучок и осуществляющих поворот глаз в контралатеральную черной субстанции сторону [268, 133. 81. І43. 228. 256]. Таким образом, функционально черная субстанция связана с направлением взора в контралатеральную сторону, а также с контралатералыгыми конечностями [51, 48, 72].
Параметры СДГ пациентов с 1 стадией БП (по Xen-Яр) в зависимости от латерализации взора до начала терапии представлены в таблице 29. Как видно из таблицы. исходно (до начала терапии), отмечаются статистически значимые различия во временных параметрах саккад. Так. величина ЛП (р 0.001). время перемещения взора (Т) (р 0.01) и доля мультисаккад (р 0.001) достоверно больше при латерализации взора в сторону конечностей с клиническими признаками заболевания. Также, эти параметры превышали нормальные показатели характерные для данного возраста, а именно ЛП=177±4 мс (при норме 163±2 мс). Т=136±8 мс (при норме 63±1 мс), доля мультисаккад 37.6±3.6% (при норме 4.1±0.6 %). При этом, доля ЭС в данном направлении взора статистически значимо меньше (piO.001), а доля МС больше (с р 0.05). чем в направлении клинически интактных конечностей. Статистически значимых различий в отношении БС не получено. Таблица 19
Средние значения параметров горизонтальных саккадическнх движений глаз в зависимости от латерализацни взора у пациентов с 1 стадиен болезни Паркинсона (по Хен-Яр) Параметры саккад (М±т) Латерализация взора (пациенты сБП) Группаконтроля(М±т) В сторонуконечностей спризнакамиБП В сторону клиническиннтакзиых конечностей Латентный период (ЛП), мс 177±4 ftt 162±6 163±2 )к 1Лф( СТ-с ,]кка.п 1 ОС). % 32.8±3.5 ft 54,8±4,lt 37±1,6 Быстрые саккады (ВС), % 37.U3.6 27.4±3.7t 39.1 ±1,6 Медленные саккады (МС), % 30,l±3.4 tt 17,8±3.2 24±1.4 Время перемещении взора (Т). мс I36±8«tt 78±6 63±1 Доля мул їли саккад (%) 37.6±3.6 ttt 10.9±2,6 t 4,1 ±0,6 различия между параметрами саккад при БП в зависимости от направления взора статистически значимы с -р 0.05; -p 0.01; -piO.OOl; между параметрами пациентов с БП и нормой статистически значимы с t-p 0.05; tt-p 0,01; fft-P 0-001 (статистическая значимость различий по подгруппам по ЛП и Т оценивалась по не параметрическом у критерию Манна-Уитни; различия между долями оценивалась по Z-критсрию с поправкой Иэйтса на непрерывность)
При сравнении соотношения классов саккад в направлении конечностей с признаками заболевания с возрастной нормой (группа контроля), получены примерно те же различия Величина ЛП саккад при латерализацни взора в сторону клинически интактных конечностей составила 162±6 мс. среднее значение Т=78±6 мс, что соответствует возрастной норме, в то время как доля мультисаккадности Ш.9±2.6% превышает нормальные показатели.
На основании этих данных, динамику параметров СДГ. выполненных в сторону клинически интактных конечностей и в сторону конечностей с клиническими признаками заболевания, на фоне терапии рассматривали отдельно.
Динамика ЛП саккад на фоне терапии пирибеднлом представлена в табл. 30. Как видно из таблицы на фоне терапии пирибедилом. параметры СДГ при латерализацни взора в сторону конечностей с клиническими признаками заболевания достигают нормальных значений характерных для данного возраста на второй неделе терапии ЛП-148±5 мс (при норме 156±7 мс) и остаются стабильными, включая 3 месяц лечения. При обследовании через 6 месяцев после начала лечения, различия по сравнению с исходным уровнем не обнаружены, что связано с большим разбросом значений ЛП на данном этапе.
