Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 17
1.1. Клинические критерии синдромальной диагностики паркинсонизма 17
1.2 Клинические критерии нозологической диагностики аркинсонизма 20
1.2.1. Первичный паркинсонизм 23
1.2.2. Вторичный паркинсонизм 26
1.2.2.1. Сосудистый паркинсонизм (СП) 26
1.2.2.2. Посттравматический паркинсонизм 29
1.2.2.3. Лекарственный паркинсонизм 31
1.2.2.4. Постэнцефалитический паркинсонизм 33
1.2.2.5. Токсический паркинсонизм 33
1.2.2.6. Вторичный паркинсонизм, вызванный другими причинами 35
1.2.3. Паркинсонизм при мультисистемных дегенерациях ЦНС 35
1.2.3.1. Мультисистемная атрофия (МСА) 35
1.2.3.2. Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) или болезнь Стила-Ричардсона-Олыпевского 38
1.2.3.3. Кортикобазальная дегенерация 41
1.2.3.4. Другие формы нейродегенеративных заболеваний с паркинсонизмом 43
1.3. Возможности современных методов нейровизуализации в
дифференциальной диагностике паркинсонизма и диагностике
церебральных структурно-метаболических нарушений при
болезни Паркинсона 47
1.3.1. Применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) для диагностики паркинсонизма 47
1.3.2. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона и паркинсонизм плюс мультисистемных дегенерации 50
1.3.3. Перспективы применения позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в нозологической диагностике паркинсонизма и церебральных метаболических и перфузионных нарушений при осложнениях поздних стадий болезни Паркинсона 54
1.4. Патоморфологические исследования при болезни Паркинсона 56
1.5. Моторные осложнения болезни Паркинсона: феноменология, механизмы формирования, возможности профилактики и коррекции 58
1.6. Немоторные осложнения болезни Паркинсона: патогенез, клинические проявления способы коррекции 66
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 80
2.1. Общая характеристика и структура обследованных больных 80
2.2. Методы исследования 83
2.2.1. Клинико-неврологическое обследование 84
2.2.2. Нейропсихологическое обследование пациентов с болезнью Паркинсона 85
2.2.3. Методы нейровизуализации 90
2.2.3.1. Магнитно-резонансная томография и протонная магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга 90
2.2.3.2. Методика позитронно-эмиссионной томографии головного мозга с F-фтордезоксиглюкозой 96
2.2.3.3. Методика перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) головного мозга с [99шТс]-гексаметилпропиленаминоксимом 99
2.2.4. Материал и методики патоморфологического исследования 101
2.2.5. Методы статистической обработки и анализа данных 103
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ПАРКИНСОНИЗМОМ 104
3.1. Особенности неврологических проявлений при болезни Паркинсона 104
3.2. Особенности неврологических проявления у больных мультисистемной атрофией 111
3.3. Особенности неврологического статуса у больных прогрессирующим надъядерным параличом 114
3.4. Особенности клинических проявлений у больных
кортикобазальной дегенерацией 115
3.5. Особенности неврологических нарушений у больных сосудистым паркинсонизмом 117
3.6. Особенности неврологических нарушений у больных с посттравматическим паркинсонизмом 118
Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКОГО
ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА 120
4.1. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона 120
4.2. Психотические нарушения при болезни Паркинсона 134
Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДОВ СТРУКТУРНОЙ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИИ В ДИАГНОСТИКЕ НОЗОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ ПАРКИНСОНИЗМА 138
5.1. Результаты МРТ исследования головного мозга при паркинсонизме различной этиологии 138
5.2. Особенности церебральных метаболических расстройств при болезни Паркинсона и паркинсонизм плюс нейродегенеративных заболеваниях по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии 171
5.3. Данные позитронно-эмиссионной томографии у больных с различными вариантами паркинсонизма 192
5.4. Данные однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у больных с различными вариантами паркинсонизма 210
5.5. Сопоставление и анализ данных, полученных при магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у больных с паркинсонизмом 219
Глава 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ СОСУДОВ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА 245
Глава 7. КОРРЕКЦИЯ МОТОРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И НАПРАВЛЕНИЯ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ 291
7.1. Результаты исследования эффективности, безопасности применения агониста Д2/ДЗ дофаминовых рецепторов мирапекса у больных с моторными осложнениями на поздних стадиях болезни Паркинсона 292
7.2. Результаты исследования эффективности, безопасности применения агониста Д2/ДЗ дофаминовых рецепторов пронорана у больных с моторными осложнениями на поздних стадиях болезни Паркинсона 299
7.3. Результаты исследования эффективности и безопасности применения антагониста NMDA глутаматных рецепторов амантадина сульфата (ПК-мерц) у больных с моторными осложнениями на поздних стадиях болезни Паркинсона 303
7.4. Применение ингибитора КОМТ комтана в составе комбинированной терапии с препаратами Л-дофа у больных с моторными флуктуациями и дискинезиями 308
7.5. Многокомпонентная комбинированная терапия у больных с моторными осложнениями болезни Паркинсона 310
7.6. Частота развития моторных осложнений на поздних стадиях болезни Паркинсона в зависимости от вида первоначальной терапии 314
Глава 8. КОРРЕКЦИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ НА ПОЗДНИХ СТАДИЯХ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА, ОСЛОЖНЕННОЙ ДЕМЕНЦИЕЙ И ПСИХОТИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ 317
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 328
ВЫВОДЫ 337
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 340
ЛИТЕРАТУРА 342
ПРИЛОЖЕНИЯ 386
- Клинические критерии синдромальной диагностики паркинсонизма
- Клинико-неврологическое обследование
- Особенности неврологических проявлений при болезни Паркинсона
Введение к работе
Актуальность исследования.
В общей структуре неврологических синдромов паркинсонизм является наиболее частым синдромом, приводящим к инвалидизации у лиц пожилого возраста (Яхно Н.Н., 1995, 2001; Шток В.Н., Федорова Н.В., 1997; Макаров А.Ю., 1998; Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M., 2000; Oertel W. Н. and Quinn N. P., 1996). В последние годы отмечается рост числа больных паркинсонизмом, что связано не только с увеличением продолжительности жизни населения, но и с влиянием целого ряда других факторов, вызывающих заболевание и в молодом возрасте - до 40 лет (Иванова-Смоленская И.А., 1996; Якимовский А.Ф., и соавт. 1996; Иллариошкин С.Н., 2003; Olanow C.W. and Tatton W.G., 1999). В нозологической структуре паркинсонизма ведущее место принадлежит идиопатической форме (болезни Паркинсона) при относительно меньшей доле вторичного паркинсонизма и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенерации. Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона и паркинсонизма при мультисистемных дегенерациях весьма трудна, особенно в течение первых 2-3 лет болезни. В среднем до прижизненного установления клинически достоверного или вероятного диагноза, соответствующего общепринятым критериям, проходит около 3-4 лет (Хатиашвили И.Т., Яхно Н.Н., 2000; Левин О.С., Федорова Н.В., Шток В.Н., 2003; Stacy М. and Jankovic J., 1992; Colosimo С, et al. 1995; Wenning GK, et al. 1995). Причем даже в специализированных центрах по изучению экстрапирамидных расстройств отмечается низкая чувствительность клинических критериев диагностики мультисистемной атрофии (Wenning G.K. et al., 1997; Litvan I. et al. 1997). В среднем при первичном осмотре вероятный диагноз мультисистемной атрофии выставлялся неврологами этих центров в 56% случаев, и несколько увеличивался процент больных с подозрением на мультисистемную атрофию до 69 % при заключительном осмотре. Еще хуже ситуация в поликлиниках, где неврологи первоначально осматривают пациентов. Там возможный диагноз мультисистемной атрофии выставляется лишь у 25% больных при первичном осмотре и у 50% пациентов при заключительном визите (Wenning G.K. et al., 2000)
Роль методов структурной нейровизуализации (магнитно-резонансной томографии и компьютерной томографии) в диагностике паркинсонизма до недавнего времени рассматривалась в основном для исключения или подтверждения заболеваний, вызывающих вторичный паркинсонизм - опухолей, субдуральных гематом, сосудистого поражения мозга, гидроцефалии и других (Дамулин И.В., 1997; Михайленко А.А., 2000; Кадыков А.С. и соавт. 2001; Delia Sala S., et al, 1993; Zijlmans J.C. et al., 1995; Fenelon G. et al., 1997). Лишь в последние годы описаны некоторые нейровизуализационные признаки при магнитно-резонансной томографии головного мозга больных паркинсонизмом в рамках мультисистемных дегенерации, однако их диагностическая значимость изучена еще недостаточно (Левин О.С., 2003; Hauser R.A. and Olanow C.W., 1994; Kraft E. et al., 1999; Hutchinson M. and Raff U., 1999; Schrag A., et al., 2000; Warmuth-Metz M., 2001; Bhattacharya K. et al., 2002; Righini A. et al. 2002). Весьма перспективным представляется изучение метаболических нарушений мозга при помощи новых методов нейровизуализации (протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной компьютерной томографии), позволяющих изучать не только структуру, но и функциональное состояние мозга. К настоящему времени в мире накоплен относительно небольшой опыт применения протонной магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике паркинсонизма. Результаты выполненных исследований порой противоречат друг другу (Cruz C.J. et al., 1997; Federico F. et al., 1999; Taylor-Robinson S.D. et al. 1999; Abe K. et al., 2000; Brooks D.J., 2000; O Neill J. et al., 2002). Кроме этого, в подавляющем большинстве выполненных ранее исследований по изучению диагностических возможностей протонной спектроскопии в дифференциации различных форм паркинсонизма использовалась одновоксельная методика, которая сопряжена с погрешностями, поскольку даже небольшое смещение фокуса томографа в сторону от исследуемой структуры мозга может приводить к искажению результата. До настоящего времени остается еще недостаточно изученной роль позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной компьютерной томографии как в дифференциальной диагностике различных этиологических вариантов паркинсонизма, так и в диагностике метаболических нарушений, лежащих в основе развития прогрессирования и последующих осложнений болезни Паркинсона. Многие данные, представленные в ранее выполненных исследованиях не учитывают стадию заболевания, латерализацию поражения (Eidelberg D., et al. 1994; Holshouser В.A., et al., 1995; Clarke C.E. and Lowry M., 2000; Kikuchi A., et al. 2001). Работы, посвященные клинико-нейровизуализационному сопоставлению результатов протонной магнитно-резонансной спектроскопии в проекциях черной субстанции, лентикулярных ядер, корковых отделов мозга, с данными магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, при паркинсонизме практически отсутствуют.
Патоморфологические исследования при болезни Паркинсона, в основном, ограничиваются описанием нейродегенеративных изменений в черной субстанции, голубом пятне, дорзальном ядре, ольфакторном тракте, каудальных ядрах шва, гигантоклеточном ретикулярном ядре (уменьшение количества нейронов, формирование телец Леви и т.д.), а состояние миелиновых волокон, а также клеток нейроглии (олигодендроцитов и астроцитов) изучено недостаточно (Tretiakoff С, 1919; Forno L.S., 1969 Del Tredici К. et al., 2002; Braak H. et al. 2003; Zarow С et al., 2003). Лишь в последние годы появились единичные работы, в которых было установлено развитие аксонопатии при болезни Паркинсона (Galvin J.E. et al., 1999; Bertrand E. et al. 2003). Нет однозначного мнения в отношении механизмов гибели нейронов и глиальных структур - некоторые авторы указывают на наличие апоптоза (Vila М. et al., 2001; Lev N. et al. 2003; Dawson Т. M. and Dawson V. L., 2003), другие отрицают этот процесс (Tatton W.G. et al. 2003). Учитывая высокую частоту встречаемости вегетативных нарушений (от 70% до 100% случаев) (Вейн А. М., 1991; Алимова Е.А., Голубев В.Л., 1992; Oertel W. Н. and Quinn N. P., 1996), особенно на поздних стадиях болезни Паркинсона и роль медиаторов воспаления в повреждении сосудистой стенки (Nelson D.A. and Paulson G.W., 2002; Beal M.F., 2003) правомочно ожидать наличие вторичных морфологических изменений в сосудах при первичном паркинсонизме. Однако детальных описаний изменений церебральных сосудов с использованием методов не только световой, но и электронной микроскопии при болезни Паркинсона не выполнялось и, более того, отсутствуют сравнительные исследования изменений сосудов мозга с умершими от сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем, развитие целого ряда осложнений поздних стадий болезни Паркинсона может быть связано, в том числе, и с поражением сосудов при этом заболевании. В настоящее время пересматриваются взгляды на принципы заместительной терапии препаратами Л-дофы, что обусловлено неспособностью последних влиять на некоторые симптомы заболевания и высокой частотой лекарственных осложнений уже через 5 лет от начала терапии (Федорова Н.В., 2001; Яхно Н.Н., Нодель М.Р., 2001; Olanow C.W. and Stocchi F., 2001; Jenner P., 2004). Сегодня стало очевидным, что достижение симптоматического улучшения является необходимым, но не достаточным условием успешного лечения заболевания, поскольку чаша весов в терапии болезни Паркинсона склонилась в сторону тяжелых, трудно корригируемых осложнений. Появление дискинезий увеличивает прямые и непрямые расходы, связанные с лечением болезни Паркинсона, на 1122 Евро на больного в год при легких дискинезиях и до 4488 Евро на больного в год при тяжелых формах дискинезий (Pechevis M.R. et al., 2002). Учитывая, что дискинезий осложняют течение заболевания примерно у 50-70% больных на поздних стадиях, выработка терапевтической стратегии, направленной на уменьшение вероятности их развития является чрезвычайно актуальной (Olanow C.W. and Obeso J.A., 2000; Rascol 0., 2000). При этом до сих пор высказываются неоднозначные мнения о том, какие медикаментозные средства следует использовать в самом начале лечение болезни Паркинсона (Katzenschlager R. and Lees A.J., 2002; Ahlskog J.E., 2003; Albin R.L. and Frey K.A, 2003).
Значительно ухудшают качество жизни больных и прогноз заболевания аффективные, когнитивные и психотические нарушения. Данные немоторные проявления болезни Паркинсона в значительной мере снижают эффективность лечения и создают серьезные проблемы как для самих больных, так и для их родственников. Однако точная диагностика этих нарушений и тем более коррекция проводятся далеко не всегда. Ситуация осложняется еще и тем, что почти все противопаркинсонические препараты могут сами провоцировать появление психотических нарушений и отчасти усугублять когнитивные расстройства, что диктует необходимость разработки способов коррекции этих нарушений.
Таким образом, существует настоятельная необходимость совершенствования дифференциальной диагностики нозологических форм паркинсонизма, а также разработка дифференцированной терапии болезни Паркинсона на разных стадиях заболевания, способов профилактики и коррекции поздних осложнений этого заболевания.
Цель исследования - совершенствование нозологической диагностики паркинсонизма с использованием комплекса клинико-нейровизуализационных критериев и разработка способов медикаментозной коррекции поздних осложнений болезни Паркинсона на основе современных представлений о патогенезе их формирования.
Задачи исследования: 1. Изучить особенности неврологических проявлений различных форм паркинсонизма.
2. Установить частоту встречаемости и структуру моторных и немоторных осложнений (когнитивных, психотических и вегетативных) на различных стадиях болезни Паркинсона.
3. Определить диагностические возможности методов структурной (магнитно-резонансной томографии) и функциональной нейровизуализации (протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии) в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенерации.
Выявить особенности метаболических изменений головного мозга по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно 1R эмиссионной томографии с фтор -дезоксиглюкозой и изменения региональной перфузии мозга при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с [99шТс]-гексаметилпропиленаминоксимом на разных стадиях болезни Паркинсона и при развитии поздних осложнений заболевания.
5. Провести сопоставление и анализ данных магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии с фтор18-дезоксиглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с [99шТс]-гексаметилпропиленаминоксимом у больных паркинсонизмом.
6. Исследовать морфологические изменения нейронов, глиальных клеток, миелиновых волокон, синапсов и сосудов головного мозга в различных церебральных структурах на аутопсийном материале умерших, страдавших при жизни болезнью Паркинсона.
7. Разработать способы медикаментозной коррекции поздних осложнений болезни Паркинсона.
Научная новизна исследования.
Впервые данные нейровизуализационных методов прижизненной диагностики структурно-метаболических изменений головного мозга получены и проанализированы одновременно с результатами клинико-нейропсихологического обследования у одних и тех же больных, страдающих различными нозологическими формами паркинсонизма.
Установлена диагностическая значимость данных магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии с фтор18-дезоксиглюкозой, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с [99тТс]-гексаметилпропиленаминоксимом (ГМПАО) в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенерации.
Проведен детальный анализ информативности традиционных диагностических исследований и методов функциональной лучевой нейровизуализации при развитии деменции и психотических нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.
Подробно представлены варианты структурных изменений по результатам патоморфологического исследования нейронов, глиальных клеток, проводящих путей и сосудов головного мозга в различных его отделах, в том числе и за пределами нигростриарной системы.
Изучено состояние когнитивных функций на различных стадиях болезни Паркинсона в зависимости от формы заболевания, наличия моторных осложнений в сопоставлении с результатами протонной магнитно-резонансной спектроскопии и позитронно-эмиссионной томографии головного мозга с фтор18-дезоксиглюкозой.
Осуществлено клиническое исследование эффективности, безопасности и переносимости новых препаратов для лечения двигательных нарушений болезни Паркинсона.
Разработаны способы медикаментозной коррекции и направления профилактики основных моторных и немоторных осложнений болезни Паркинсона.
Методологически исследование выполнено с позиций системно-структурного подхода и направлено на выявление взаимосвязанных показателей, характеризующих функциональное состояние мозга при различных нозологических формах паркинсонизма и развитии поздних осложнений болезни Паркинсона.
Диссертационное исследование выполнялось на базе клиники нервных болезней Военно-медицинской академии в соответствии с планом научно-исследовательских работ.
Практическая значимость.
Установлены возможности, роль и место магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томорафии с фтор18-дезоксиглюкозой, однофотонной компьютерной эмиссионной томографии с [99шТс]-ГМПАО в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенерации. Определен характер нарушений метаболизма головного мозга у больных с различными формами паркинсонизма и при развитии поздних осложнений болезни Паркинсона. Дана оценка значимости клинических проявлений при различных формах паркинсонизма. Показано, что использование методов функциональной нейровизуализации при обследовании больных паркинсонизмом существенно дополняет диагностические возможности магнитно-резонансной томографии. Сформулированы практические рекомендации по профилактике и коррекции основных поздних осложнений болезни Паркинсона.
Положения, выносимые на защиту.
1.Применение диагностического алгоритма, основанного на использовании современных методов структурной и функциональной нейровизуализации, позволяет существенно повысить точность нозологической диагностики паркинсонизма.
2.Появление психотических нарушений и деменции связано с расширением нейродегенеративного процесса на кортико-лимбические структуры головного мозга, а дофаминергические препараты провоцируют их появление на фоне измененного мозга.
3. Сопряженность развития когнитивных и психотических расстройств при болезни Паркинсона реализуется через модулирующее влияние глутаматергической нейротрансмиссии на состояние дофаминергической, серотонинергической и холинергической церебральных систем и связана с вторичной гипофункцией глутаматергической и холинергической кортикальных систем при относительной гиперстимуляции дофаминергической и серотонинергической.
Апробация работы и реализация результатов исследования. Научные положения, практические рекомендации внедрены в лечебный и учебный процесс на кафедре нервных болезней Военно-медицинской академии, в практику неврологических отделений Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко (г. Москва), 442 Окружного клинического военного госпиталя (г. Санкт-Петербург), Главного клинического госпиталя Балтийского Флота (г. Калининград), неврологических отделений городских больниц г. Санкт-Петербурга. Материалы исследования нашли отражение в трудах Военно-медицинской академии, монографиях, методических рекомендациях.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Юбилейной научной конференции «Актуальные вопросы клинической и военной неврологии», посвященной 100-летию клиники нервных болезней ВмедА (Санкт-Петербург, 1997); на научной конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения», посвященной 200-летию ВМедА (Санкт-Петербург, 1999); на Юбилейной научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний», посвященной 140-летию кафедры душевных и нервных болезней ВМедА (Санкт-Петербург, 2000); на VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2001); на Всероссийской научной конференции «Биохимия-медицине» (Санкт-Петербург, 2002); на III съезде нейрохирургов России (Санкт-Петербург, 2002); научной конференции с международным участием «Современные проблемы психоневрологии» (Санкт-Петербург, 2002), на научно-практических конференциях медицинских учреждений Санкт-Петербурга (2003, 2004), на XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003), на VI международном конгрессе по лечению болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (Севилья, 2003), на II Всеукраинском симпозиуме с международным участием «Экстрапирамидные расстройства в неврологии» (Киев, 2004); на заседаниях общества неврологов Санкт-Петербурга (2001, 2002, 2003).
Результаты работы докладывались на межкафедральных совещаниях ВМедА (1999, 2000, 2001, 2002).
Объем и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, восьми глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 415 страницах, включающих 297 страниц аналитического текста, 135 рисунков, 46 таблиц, приложение. Список литературы содержит 97 источников на русском и 336 на иностранных языках.
Клинические критерии синдромальной диагностики паркинсонизма
С момента первого описания английским врачом Джеймсом Паркинсоном клинических симптомов «дрожательного паралича» прошло уже почти две сотни лет (Parkinson J., 1817), однако трудности постановки диагноза и ошибки в диагностике, особенно на начальных этапах болезни, сохраняются и сегодня. Еще на этапе донозологической диагностики в 10-15% совершаются диагностические ошибки при распознавании самого синдрома паркинсонизма (Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С, 2002; Г.А. Акимов, М.М. и Одинак 2004; Hughes A.J., Ben-Shlomo Y., Daniel S.E. and Lees AJ.,.1992). Отчасти это связано с тем, что по мере развития наших знаний и представлений о структуре клинических проявлений заболевания, описанного Дж. Паркинсоном преобладали те или иные взгляды на кардинальные симптомы болезни. Так длительное время полагали, что тремор и ригидность являются главными симптомами паркинсонизма (Аствацатуров М.И., 1939; Дехтерев В.В., 1927; Попелянский Я.Ю. 1949; Каменецкий В.К. 1995; Denny-Brown D., 1946). Вместе с тем, наличие изолированного тремора характерно для другого экстрапирамидного заболевания - эссенциального тремора. Кроме этого тремор наблюдается при тиреотоксикозе, различных интоксикациях и т.д. Переоценка диагностической значимости ригидности также может быть причиной ошибочной диагностики паркинсонизма, так как она наблюдается при синдроме «ригидного человека», синдроме «броненосца» (болезнь Исаакса), мышечных дистониях, нейромиотонии, шейном остеохондрозе, цервикальной миелопатии и других заболеваниях (Скоромец А.А., 1978; Сайкова Л.А., Лобзин B.C., 1988; Михайленко А.А., 2000). В последние годы методами нейрофизиологических исследований доказано, что кардинальным симптомом паркинсонизма, без которого данный синдром не может быть выставлен, является гипокинезия (акинезия) (Marsden CD., 1992; Parent A. and Hazrati L.-N., 1995; Vingerhoets F.J., Schulzer M., Calne D.B. and Snow BJ., 1997, Joyce J.N., et al., 2002). Условно выделяют четыре компонента гипокинезии: 1) нарушение моторной инициативы; 2) нарушение кинетической «мелодии» движения; 3) нарушение стратегии двигательного обучения; 4) быстрая истощаемость при выполнении повторных заданий с постепенным уменьшением амплитуды выполняемых движений и «затуханием» двигательной активности (Alexander G.E., et al., 1986; Jellinger К.A., 1999). Именно гипокинезией обусловлено большое количество клинических проявлений паркинсонизма - редкое мигание, гипомимия, гипофония, ахейрокинез, микрография, микробазия, затруднения вставания и т.д. Вместе с тем, являясь кардинальным симптомом паркинсонизма, гипокинезия не может рассматриваться как изолированный симптом для постановки даже синдромального диагноза. Современные представления определяют паркинсонизм как комбинацию гипокинезии, по крайней мере, с одним из трех других кардинальных проявлений паркинсонизма: ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью (Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M., 2000; Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С., 2002; Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L. and Lees A.J., 1992). Причем постуральная неустойчивость не должна быть обусловлена первичной зрительной, вестибулярной, мозжечковой или проприоцептивной дисфункцией. Тремор (дрожание) встречается в неврологической практике весьма часто. Заболевания, при которых встречаются различные варианты тремора, также весьма многочисленны. Поэтому следует учитывать ряд особенностей этого вида гиперкинеза, характерных для паркинсонизма.
Клинико-неврологическое обследование
В основу нейропсихологического обследования легла теория системной локализации высших психических функций А.Р. Лурия (1969; 1973).
Общее состояние когнитивных функций и различные когнитивные функции в отдельности оценивались по следующим шкалам и количественным методикам:
1. Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE). Методика представляет собой набор заданий направленных на выявление нарушений в ориентации в месте, времени и пространстве, памяти, внимании, выполнении элементарных счетных операций, восприятии (Folstein M.F., et al., 1975). Максимальное количество баллов, которое может набрать пациент - 30.
2. Комплексная шкала оценки деменции Маттиса (Mattis S., 1976). Данная экспресс методика направлена на исследование когнитивной сферы пациентов. Шкала включает в себя тесты на исследование внимания (тесты на повторение, нахождение букв и соотнесение рисунков), конструктивного праксиса (копирование рисунков), инициации и персеверации, концептуализации (тесты на обобщение и анализ понятий), память (вербальную и невербальную). Суммарная оценка от 0 до 144 баллов.
3. Для исследования произвольного внимания применялись: - Корректурная проба (Вассерман Л. И., Дорофеева С. А., Меерсон Я. М., 1999). Пациента просили вычеркивать в таблице чисел все шестерки и девятки построчно. В процессе исследования отмечалось время выполнения первой половины листа и итоговое время. Анализировалось количество допущенных ошибок.
- Счет по Крепелину (Вассерман Л. И., Дорофеева С. А., Меерсон Я. М., 1999). Пациента просили построчно складывать пары простых однозначных чисел и записывать полученный результат. Как и в случае корректурной пробы, учитывалось время выполнения теста и количество ошибок.
4. Вербальная (слухо-речевая) память (Вассерман Л. И., Дорофеева С. А., Меерсон Я. М., 1999). Испытуемому предлагалось запомнить ряд из 10 не связных между собой по смыслу слов в течение 10 предъявлений. Слова предъявлялись на слух. После каждого воспроизведения отмечалось количество правильно воспроизведенных слов. Оценивалась продуктивность запоминания (объем запоминания - максимальный результат заучивания в течение 10 предъявлений и прочность запоминания).
5. Для исследования зрительно-пространственной функции использовали тесты «Невербальные картинки» и S-тест.
«Невербальные картинки» (Вассерман Л. И., Дорофеева С. А., Меерсон Я. М., 1999). Инструментарий теста включает в себя матрицу из 20 чернильных пятен различной формы и трех матриц по 3 чернильных пятна в каждой. Пациенту на 10 секунд предъявляется матрица из трех чернильных пятен, после чего он должен найти эти три чернильных пятна в матрице из 20 пятен. Тест состоит из 3 попыток. Оценивается количество правильно опознанных картинок. Количество баллов: от 0 до 9.
Методика S-тест (Черны В., Колларчик Т., 1988). Методика S-теста служит для оценки способности к оперированию пространственными образами, а также темпа мыслительных операций. Сущность ее состоит в следующем: испытуемому надо определить, частью какой из четырех предложенных полных фигур является каждый из 150 предлагаемых фрагментов. Пациенту предъявляется таблица незавершенных фигур и четыре образца. В течение 10 минут обследуемый должен определить вид как можно большего количества незавершенных фигур через соотнесение с оригиналом. В процессе исследования оценивается количество правильно выполненных заданий и количество ошибок.
РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ПАРКИНСОНИЗМОМ 104
Особенности неврологических проявлений при болезни Паркинсона
Распределение по шкале Хен и Яра пациентов с болезнью Паркинсона показало, что большинство больных (51,8%) составили пациенты со 2 и 2,5 стадиями заболевания. Наименьшая группа больных была с 4 стадией болезни Паркинсона, что было связано с выраженными двигательными нарушениями у этих пациентов, затрудняющими участие в исследованиях. Распределение больных по стадиям, возрасту и длительности заболевания представлено в таблице 3.1.
Пациенты с 3 и 4 стадиями болезни Паркинсона были несколько старше больных с ранними стадиями заболевания, однако статистически значимых различий по возрасту получено не было. Большинство (72%) составили больные в возрасте от 50 до 70 лет. Более молодые больные (до 50 лет) чаще имели 1-1,5 стадию по Хен и Яру.
У подавляющего большинства больных (87%) наблюдался односторонний дебют заболевания с дрожания или чувства неловкости в одной из верхних конечностей, реже болезнь начиналась с первоначального дрожания одной ноги (7%) и еще реже (6%) наблюдалось двустороннее вовлечение конечностей, в виде гипокинезии, ригидности и нарушений при ходьбе. В среднем до вовлечения в патологический процесс противоположных конечностей проходило 2,4±1,1 года, а появление легкой постуральной неустойчивости развивалось в среднем через 5,8±2,7 лет, выраженные нарушения постуральной устойчивости с падениями наблюдали еще позже (в среднем через 7,7±2,8 лет). У большинства больных (67,9%) была диагностирована смешанная форма болезни Паркинсона, ригидная форма наблюдалась в 25,6% и в 6,5% случаев установлена дрожательная форма заболевания (таблица 3.2.). Изучение влияния формы заболевания на развитие моторных флуктуации и дискинезий показало более отчетливую тенденцию к развитию моторных осложнений у пациентов с преимущественно ригидной формой. Так соотношение больных со стабильным фармакологическим ответом на препараты Л-дофа к больным с моторными осложнения в этой группе составило 0,23, а в группе больных с дрожательной формой 4,5. Вероятность развития моторных осложнений увеличивалась по мере увеличения продолжительности заболевания (таблица 3.3.). Средняя продолжительность заболевания достоверно отличалась в группе больных со стабильным ответом на терапию (3,7±1,3 лет) по сравнению с больными, у которых развились моторные осложнения (7,8±3,6 лет при р 0,001). При этом средний срок от дебюта болезни до появления первого моторного осложнения в случае феномена «истощения» действия разовой дозы составлял 4,5±1,1 года, а при развитии дискинезий - 6,4±2,7 года.
![Изменения микроэлементов плазмы крови при болезни Паркинсона и синдроме паркинсонизма [Электронный ресурс]](/i/i/4367/199348.png "Изменения микроэлементов плазмы крови при болезни Паркинсона и синдроме паркинсонизма [Электронный ресурс] Шакирова Елена Геннадьевна")
