Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Болезнь Фабри относится к группе X-щепленных рецессивных лизосомных болезней накопления, развивающихся і результате недостаточности лизосомной а-галактозидазы А (КФ 3.2,1.22), Дефицит фермента приводит к нарушению обмена гликосфинголипидов, соторые накапливаются в стенках сосудов и тканях многих органов, вызывая «рушение их структуры и функции.
Болезнь Фабри - это прогредиентно текущее, инвалидизирующее, іекурабельное пока заболевание, мало знакомое отечественным неврологам. Лоскольку болезнь Фабри относится к числу распространенных танэтнических наследственных заболеваний (ориентировочная частота 1:40 000), его диагностика, безусловно, является насущной задачей, от эешения которой зависит профилактика. Последняя включает медико-генетическое консультирование отягощенных семей, т.е. прогноз іаболевания, выявление его пресимптоматических носителей и штенатальную диагностику. Нерешенность этих задач в отечественной неврологии явилась стимулом к суммированию нашего опыта в диагностике цанного заболевания.
В настоящее время за рубежом достигнуты большие успехи в «олекулярно-генетическом анализе болезни Фабри. Установлено, что ген а-галактозидазы А локализован в хромосоме Xq22. Ген размером 12 kb состоит из 7 экзонов. К настоящему времени идентифицировано более 100 различных мутаций в гене а-галактозидазы А, что свидетельствует о молекулярной гетерогенности болезни Фабри. Поскольку болезни Фабри свойственен и клинический полиморфизм, то вопрос о связи последнего с молекулярной гетерогенностью является предметом интереса многих исследователей.
До настоящего времени существуют трудности ранней диагностики болезни Фабри. Диагноз в большинстве случаев устанавливается поздно, в период развернутой клинической симптоматики, когда проведение лечебных мероприятий не всегда дает стойкий положительный эффект. Это связано с отсутствием в литературе описания первых признаков заболевания, клинического полиморфизма в периоде дебюта и развернутой клинической картины болезни. Нет систематизированного описания неврологических проявлений при болезни Фабри. Лечение болезни Фабри до настоящего времени не разработано. Встречаются лишь отдельные сведения о применении карбамазепина при этой болезненной полиневропатии. Однако, анализ его эффективности до сих пор не был проведен.
Многообразие клинических проявлений, вариантов течения, полисистемностъ поражения определяют необходимость детального описания разнообразных клинических форм, а также четкого определения достаточного объема инструментального и лабораторного обследования
больных для более раннего выявления начальных форм этой патологии своевременного проведения реабилитационных мероприятий.
Эта работа отражает неизбежные трудности клинической диагностик заболевания, точнее, трудности формирования идеи о необходимост исключения болезни Фабри у неврологических больных разного возраст; Дополнительные проблемы в случае болезни Фабри связаны с наличие нескольких органов-мишеней патологического процесса - центральная периферическая нервная система, почки, сердце. В свою очередь поражени нервной системы может сопровождаться преимущественным поражение: или центрального, или периферического отдела, порождая принципиальны различия в неврологической симптоматике.
Таким образом, все это свидетельствует об актуальности изучени неврологических проявлений болезни Фабри и разработки методов терапи болевого синдрома при данном заболевании.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучить неврологические нейрофизиологические проявления и клинико-генетические особенності болезни Фабри.
-
изучить характер поражения нервной системы при болезни Фабри;
-
исследовать синдром болезненной сенсорно-вегетативноі полиневропатии;
-
изучить характер нейрофизиологических проявлений при болезни Фабри;
-
проанализировать различные варианты дебюта и клинические формь болезни Фабри;
-
оценить биохимический спектр лизосомных гликозидаз;
-
определить вид мутации в гене а - галактозидазы А;
-
клинически оценить эффективность карбамазепина при болевых криза) Фабри.
Впервые установлен комплекс неврологических синдромов при болезш Фабри и показано их многообразие.
Выявлена аксонально-демиелинизирующая сенсорно-вегетативна* полиневропатия в результате проведения электронейромиографического \ вегетологического исследования у пациентов с болезнью Фабри
Отмечено многоуровневое поражение нервной системы - изменения т компьютерной томографии головного мозга доказывают вовлечение і процесс не только периферической, но и центральной нервной системы.
Впервые установлен полисистемный характер болезни с вовлечением Е процесс кроме нервной системы, сердечно-сосудистой, соединительнотканной, выделительной систем.
Впервые при помощи анализа геномной ДНК выявлена мутация замены аминокислоты Е341К в кодоне 341 в лизосомном ферменте а-галактозидаза А.
Выявлена гетерозиготная носительница, имеющая клинику болезни Фабри (ангаокератомы, акропарестезии).
Выявлен необычный состав множественных форм фермента а-галакгозидазы А.
В ходе проведения настоящего исследования впервые проведен анализ эффективности применения карбамазепина при болевых кризах Фабри.
Разработаны критерии ранней диагностики болезни Фабри и дифференциального диагноза с другими заболеваниями нервной системы.
Установлено, что карбамазепин позволяет нивелировать или значительно снизить выраженность болевого синдрома у пациентов с болезнью Фабри.
-
Основным синдромом при болезни Фабри является синдром болезненной сенсорно-вегетативной полиневропатии и у большинства пациентов отмечается грубая периферическая вегетативная недостаточность.
-
Болезнь Фабри является полисистемным заболеванием с выраженным клиническим полиморфизмом и многоуровневым поражением нервной системы.
-
Гетерозиготные носительницы также могут иметь клинику болезни Фабри.
-
Использование карбамазепина при болевых кризах позволяет повысить качество жизни пациентов с болезнью Фабри.
Материалы диссертации доложены на заседании кафедры неврологии и психиатрии ИПО Нижегородской медицинской академии (Нижний Новгород, 1999); на заседании Нижегородского отделения российского общества неврологов (Нижний Новгород, 2000); на научно-практических конференциях в рамках Международной выставки «Медицина - 98», «Медицина - 99» на Нижегородской ярмарке (Нижний Новгород, 1998, 1999); на конференции «Современные проблемы медицинской генетики» (Нижний Новгород, 2000); на Третьем Конгрессе Европейских Неврологических Обществ (Испания, г.Севилья, 1998); на Девятом Мировом Конгрессе Ассоциации по изучению боли (Австрия, г.Вена, 1999); на Восьмом Международном Конгрессе по головной боли (Великобритания, г.Лондон, 2000); на Четырнадцатом Международном Конгрессе по нейропатологии (Великобритания, г. Бирмингем, 2000); на Девятом Конгрессе Ассоциации европейских психиатров (Чехия, г.Прага, 2000).
Работа изложена на 133 страницах машинописи, состоит из 5 глав обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаци: и указателя литературы, иллюстрирована 29 таблицами и рисунками.
Библиография включает 44 отечественных и 286 иностранных источников
