Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 27
2.1 Клиническая характеристика пациентов 27
2.2 Методы исследования 28
2.2.1 Клинико-неврологические методы исследования 28
2.2.2 Нейропсихологические методы исследования 28
2.2.3 Нейровизуализационное исследование 31
2.2.4 Нейрохимическое исследование 35
2.2.5 Лечение 36
2.3 Статистическая обработка данных 38
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 39
3.1 Сопоставление подгрупп пациентов с первично-дисмнестическим и нейродинамически-дизрегуляторным типом умеренных когнитивных расстройств в исходном периоде 39
3.1.1 Клинико-инструментальные характеристики пациентов 39
3.1.2 Данные нейропсихологического исследования 42
3.1.3 Данные нейровизуализационного исследования 48
3.1.4 Данные нейрохимического исследования 50
3.1.5 Сопоставление нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей в исходном периоде 51
3.2 Сопоставление подгрупп пациентов с УКР-д и УКР-нд при
динамическом наблюдении 51
3.2.1 Сопоставление нейропсихологических показателей в исходном периоде и при динамическом наблюдении у пациентов 52
с УКР-д 52
3.2.2 Оценка влияния терапии на когнитивные расстройства у пациентов с УКР-д 57
3.2.2.1 Динамика нейрохимических показателей у пациентов с УКР-д на фоне лечения мемантином 67
3.2.3 Сопоставление нейропсихологических показателей в исходном периоде и при динамическом наблюдении у пациентов 68
с УКР-нд 68
3.2.4 Оценка влияния терапии на когнитивные расстройства у пациентов с УКР-нд 70
3.3 Многофакторный анализ вклада различных показателей в прогнозирование прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов с УКР 74
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 75
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 91
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 93
ПРИЛОЖЕНИЕ 117
- ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- Клиническая характеристика пациентов
- Сопоставление подгрупп пациентов с первично-дисмнестическим и нейродинамически-дизрегуляторным типом умеренных когнитивных расстройств в исходном периоде
Введение к работе
Болезнь Альцгеймера (БА) - самое частое нейродегенеративное заболевание. В мире на долю этого заболевания приходится 50-60% случаев прогрессирующего ухудшения когнитивных функций у пожилых пациентов. Распространённость деменции альцгеймеровского типа в возрастной группе 60-64 года составляет 1%, при этом после 85 лет её распространённость увеличивается до 40% [5, 8, 12, 32, 53, 116, 152, 166].
Деменция является, как правило, результатом длительного, многолетнего прогрессирования менее тяжелых когнитивных нарушений [19, 50, 52]. Лёгкая и даже умеренно выраженная деменция в клинической практике недостаточно диагностируется [5, 25, 27, 52, 64, 92]. На ранних стадиях заболевания, а особенно на доклинической стадии, диагностическая точность очень низка. С практической же точки зрения, целесообразно как можно раньше выявлять и начинать лечить когнитивные расстройства. Поэтому в последние годы большое внимание уделяется недементным, так называемым умеренным когнитивным расстройствам (УКР) [28, 33, 138, 200, 202, 203], так как этот синдром представляет собой состояние высокого риска по отношению к развитию деменции. Клинически синдром УКР определяется как нарушение в одной и более когнитивных сферах (типично нарушение памяти), или как общее когнитивное снижение, выходящее за рамки возрастной и образовательной нормы индивидуума, но не достаточное для грубого нарушения социальной активности и работоспособности [31, 54, 58, 138, 203]. Пациенты, удовлетворяющие этим критериям, имеют 5 -10-кратный риск развития клинически выраженной БА в течение последующих 3-5 лет [124, 180, 194]. Показано, что умеренные когнитивные нарушения имеет большая пропорция пациентов с БА на продромальной стадии, что
подтверждается патоморфологическими исследованиями [191, 192, 195, 196]. Однако другие наблюдения показывают, что со временем состояние некоторых пациентов не ухудшается, таким образом, умеренные когнитивные нарушения являются гетерогенным состоянием [11, 16, 19, 34, 73, 106, 107]. Отчёт международной группы экспертов по умеренным когнитивным нарушениям делает акцент на существовании неамнестической формы данного синдрома и возможности его прогрессирования не в БА, а какое-либо другое дементирующее заболевание [203], в частности в сосудистую деменцию [15, 40, 193]. Более того, у некоторых пациентов синдром УКР вообще не представляет собой продромальную стадию деменции, но является обратимым состоянием; состояние некоторых таких пациентов может со временем вернуться к норме, а у других оно остаётся стабильным в течение длительного времени [174].
Таким образом, разработка новых диагностических способов и
критериев ранней диагностики БА, факторов прогрессирования и
прогноза синдрома УКР, а также оценка возможности
профилактического фармакологического воздействия при данном синдроме представляет собой значительную важность.
Цель исследования:
Целью исследования являлась качественная и количественная оценка нейропсихологических нарушений, нейровизуализационных и нейрохимических показателей у больных с синдромом УКР, а также оценка эффективности лечения препаратом мемантин при синдроме УКР.
Задачи исследования:
Клинико-нейропсихологическая оценка больных с синдромом УКР.
Определение биохимических маркеров нейродегенеративного процесса в ликворе пациентов с УКР при помощи твердофазного иммуноферментного анализа.
Оценка взаимосвязи клинических, нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических изменений при синдроме УКР и наблюдение их в динамике.
Выделение прогностических факторов динамики синдрома УКР.
5. Оценка влияния лечения препаратом мемантин на прогрессирование
синдрома УКР и его трансформацию в БА.
Научная новизна:
В работе впервые на репрезентативной выборке пациентов проведено комплексное клиническое, неиропсихологическое, неировизуализационное и нейрохимическое обследование пациентов с УКР.
На основании сопоставления нейропсихологических,
нейровизуализационных и нейрохимических показателей выделены различные клинические и этиопатогенетические варианты синдрома УКР.
На основании достаточно длительного динамического наблюдения пациентов выделены факторы, позволяющие прогнозировать прогрессирование когнитивных расстройств при синдроме УКР и, таким образом, проводить дифференциальную диагностику БА, сосудистой и смешанной деменции на додементной стадии.
Показано положительное влияние мемантина в отношение замедления прогрессирования синдрома УКР и предотвращения его конверсии в БА. Также показано, что при синдроме УКР мемантин положительно влияет на функции внимания, обобщения, программирования и контроля.
Впервые показан положительный эффект мемантина на нейрохимические маркеры нейродегенеративного процесса.
Практическая значимость:
Разработана методика комплексного качественного и количественного нейропсихологического, нейровизуализационного и нейрохимического обследования, позволяющего на недементнои стадии выявлять пациентов с предположительно нейродегенеративной этиологией когнитивных нарушений, имеющих высокий риск дальнейшего прогрессирования и конверсии в БА. Предложено два алгоритма обследования пациентов, позволяющих определить прогноз прогрессирования когнитивных нарушений как в условиях научно-исследовательского центра, так и в условиях неврологического стационара или амбулаторного приёма.
Кроме получения достоверной прогностической информации для пациентов и их родственников, ранняя диагностика БА, позволит выявить пациентов, которым возможно проведение профилактической патогенетической терапии.
Показана эффективность лечения препаратом мемантин при синдроме УКР.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Комплексная оценка клинических, нейровизуализационных и
нейрохимических показателей позволяет предположить при синдроме умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера (УКР-д) нейродегенеративную причину когнитивного дефицита, в то время как синдром умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера (УКР-нд), вероятно, имеет
в ряде случаев сосудистую или смешанную (сосудистую и нейродегенеративную) этиологию.
Концентрации фосфорилированного тау-протеина 181 и бета-амилоида 42 в ЦСЖ у пациентов с УКР-д и УКР-нд можно рассматривать в качестве диагностических и прогностических факторов риска развития БА.
Применение мемантина позволяет стабилизировать или замедлить прогрессирование синдрома УКР в БА. Лечение мемантином приводит к положительной динамике, нейрохимических биомаркеров нейродегенерации, что подтверждает его нейропротекторные свойства.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Болезнь Альцгеймера (БА) - самое частое нейродегенеративное заболевание, на долю которого проходится 50-60% случаев прогрессирующего ухудшения когнитивных функций у пожилых пациентов. БА характеризуется постепенным началом в пресенильном и старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и других высших психических функций вплоть до полного распада интеллекта и психической деятельности [6, 8, 12, 32, 59, 112, 131, 152, 166]. Средняя продолжительность течения заболевания от появления первых симптомов слабоумия до развития тяжелой деменции составляет от 5 до 7 лет, смерть наступает через 7-9 лет после постановки диагноза [8, 13, 78, 79, 126, 136]. По данным Международной федерации по изучению болезни Альцгеймера (англ.: Alzheimer s Disease International (ADI)), которая объединяет 77 ассоциаций по борьбе с БА во всём мире, в настоящее время деменцией страдает 24 миллиона человек [123]. Ожидается, что этот показатель будет удваиваться каждые 20 лет и к 2040 году достигнет 81 миллиона человек [6, 123, 136, 152]. Затраты общества на пациентов с БА очень высоки, кроме того БА значительно снижает качество жизни не только самих пациентов, но и их близких родственников [19, 125]. В популяции людей старше 60 лет Б А приводит к 11,2 годам, прожитым с полной утратой бытовой и социальной адаптации, что превышает аналогичный показатель для инсульта (9,5), сердечно-сосудистых заболеваний (5,0) и всех форм онкологических заболеваний (2,4) [77].
Риск развития деменции альцгеймеровского типа удваивается каждые 5 лет жизни человека в возрасте после 60 лет [3, 116]. В целом, в популяции после 65 лет БА страдают 5-6% людей, а после 85 лет этот показатель увеличивается до 40% [6, 8, 12, 13, 18, 26].
Диагностика БА в настоящее время базируется на критериях, разработанных международными экспертными группами, такими как NINCDS-ADRDA [см. приложение] [61, 185], DSM-IV [см. приложение] [69] и МКБ-10 [см. приложение] [38]. С соответствии с этими критериями облигатным признаком для диагностики БА является наличие деменции, таким образом, продромальные стадии БА остаются за пределами этих диагностических критериев. Кроме того, данные критерии позволяют диагностировать только возможную и вероятную БА, достоверное подтверждение диагноза возможно лишь при посмертном нейроморфологическом исследовании головного мозга [7, 21, 25, 59].
К характерному патоморфологическому проявлению БА относится повышенное количество сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений в веществе головного мозга [139, 140]. Кроме того, в головном мозге пациентов, погибших от БА отмечают атрофию вещества мозга, дегенерацию нейронов и синапсов, глиоз и грануловакуолярную дегенерацию [76, 86, 90]. Но лишь сенильные бляшки и нейрофибриллярные сплетения являются специфичными для БА и имеют значение при патоморфологической диагностике этого заболевания [72, 87].
Патологический каскад превращения трансмембранного белка-предшественника амилоида (англ.: amyloid precusor protein - АРР) в нерастворимый бета-амилоид, являющийся основным компонентом сенильных бляшек, начинается с мутации в гене белка-предшественника амилоида, расположенного на 21-ой хромосоме. В норме белок АРР расщепляется ферментом альфа-секретазой, при этом образуются растворимые фрагменты бета-амилоида, не
токсичные для головного мозга. При наличии описанной мутации расщепление белка АРР происходит посредствам ферментов бета -секретазы и гамма-секретазы, в результате чего образуются фрагменты бета-амилоида различной длины. Считается, что нерастворимый 42 - аминокислотный фрагмент бета-амилоида претерпевает агрегацию в виде сенильных бляшек в межклеточном пространстве коры головного мозга и обладает нейротоксичностью [101-105]. Образованию наиболее длинных амилоидогенных фрагментов бета-амилоида также способствуют мутации генов пресенилина-1, расположенного на 14-ой хромосоме, пресенилина-2, расположенного на 1-ой хромосоме [41, 128, 130].
Клиническая характеристика пациентов
Обследованы 47 пациентов с синдромом УКР (32 женщины, 15 мужчин). Средний возраст пациентов составил 69,2 ± 8,1 года. Диагностика синдрома УКР проводилась в соответствии с современными критериями, предложенными R. Petersen и J. Touchon [204][см. приложение].
Тяжесть когнитивных нарушений оценивалась по сумме баллов в клинической шкале оценки тяжести деменции (КШТД - СБ) (англ. -Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes (CDR-SB)) [157] [см. приложение] и в среднем составила 2,3 ± 0,95 балла. Ни у одного из включённых в исследование пациентов тяжесть когнитивных нарушений не достигала степени деменции в соответствии с критериями деменции МКБ-10 [38] [см. приложение] и DSM-IV [69] [см. приложение].
Лечение акатинолом мемантином проводилось 15 пациентам (6 мужчины и 9 женщин) в возрасте 67,8 ± 7,2 лет с диагнозом УКР. Из них у 9 пациентов (4 мужчин и 5 женщин, средний возраст 69,4 ± 7,3 лет) отмечался УКР-д, и у 6 пациентов (2 мужчин и 4 женщины, средний возраст 64,0 ± 6,2 лет) отмечался УКР-нд. Группы сравнения, получавшие стандартную сосудистую и метаболическую терапию, составили 15 пациентов с УКР-д и 6 пациентов с УКР-нд. Пациенты основных групп и групп сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, уровню образования и тяжести когнитивных расстройств.
Сопоставление подгрупп пациентов с первично-дисмнестическим и нейродинамически-дизрегуляторным типом умеренных когнитивных расстройств в исходном периоде
Обследовано 47 пациентов с синдромом УКР. У 27 пациентов (57,4%) отмечался первично-дисмнестический тип УКР (УКР-д) (17 женщин и 10 мужчин, средний возраст 70,4 ± 7,6 лет), у 20 пациентов (42,6%) отмечался нейродинамически-дизрегуляторный тип УКР (УКР-нд) (15 женщин и 5 мужчин, средний возраст 67,6 ± 8,9 лет). Основным критерием отнесения пациентов в группу УКР-д являлся общий балл в тесте на запоминание и воспроизведение теста 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке, который должен был быть менее 20.
Пациенты с УКР-д наиболее часто предъявляли жалобы на снижение памяти (85,3% случаев), умственной работоспособности (68,2% случаев), трудности с подбором слов (15,3%). Пациенты с УКР-нд чаще предъявляли жалобы на снижение концентрации внимания (67,5% случаев), повышенную утомляемость (55,7%), несистемное головокружение (45,3% случаев), шум в голове (27,4% случаев).
Распределение пациентов с УКР-д и УКР-нд по полу, возрасту, уровню образования представлено в таблице 1.
Пациенты в группах УКР-д и УКР-нд были сопоставимы по полу, возрасту и уровню образования.
В неврологическом статусе у исследованных пациентов с синдромом УКР наиболее часто отмечались следующие нарушения: рефлексы орального автоматизма (72,3% пациентов), пирамидная недостаточность (36,2%), атактические расстройства (27,6% ), амиостатические нарушения (19,1%).
При анализе вклада сосудистых факторов риска в развитие когнитивных нарушений учитывались такие факторы как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, нарушения коагуляции, атеросклеротические изменения МАГ при УЗДГ и сахарный диабет. У обследованных пациентов наиболее часто встречалась артериальная гипертензия (61,7%) случаев), гиперлипидемия (38,3%), изменения в свертывающей системе крови (29,8% ), атеросклеротические изменения магистральных артерий (МАГ) при ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) (25,5%), сахарный диабет (4,2%). У пациентов с УКР-нд достоверно чаще (р = 0,015) встречалась артериальная гипертензия. Частота встречаемости других сосудистых факторов риска в подгруппах пациентов достоверно не различалась. Данные оценки сосудистых факторов риска приведены в таблице 2.
![Современные подходы к диагностике и лечению болезни Лайма [Электронный ресурс]](/i/i/4271/211098.png "Современные подходы к диагностике и лечению болезни Лайма [Электронный ресурс] Фомиченко Ирина Владимировна")
