Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Общие сведения о болезни Паркинсона 9
1.2 Дифференциальный диагноз болезни Паркинсона 20
1.3 Инструментальные методы диагностики болезни Паркинсона 25
1.4 Транскраниальная сонография 28
Глава 2. Объем и методы исследования 41
2.1 Общая клиническая характеристика обследованных групп 41
2.2 Методика проведения транскраниальной сонографии 46
2.3 Молекулярно-генетические методы исследования 48
2.4 Статистическая обработка данных 58
Глава 3. Результаты исследования 59
3.1 Клинико-сонографическое сопоставление болезни Паркинсона с группой контроля и вычисление референсных значений для ультразвуковых характеристик 59
3.2 Клинико-сонографическое сопоставление групп позднего и раннего паркинсонизма 62
3.3 Исследование группы пациентов с генетически детерминированным паркинсонизмом и их клинически здоровых родственников, генетико-ультразвуковые сопоставления 66
3.4 Исследование групп паркинсонизма-плюс, эссенциального тремора и сопоставление их с болезнью Паркинсона 73
Глава 4. Обсуждение результатов 82
Выводы 96
Библиографический указатель 98
Приложение 120
- Общие сведения о болезни Паркинсона
- Транскраниальная сонография
- Клинико-сонографическое сопоставление болезни Паркинсона с группой контроля и вычисление референсных значений для ультразвуковых характеристик
- Исследование групп паркинсонизма-плюс, эссенциального тремора и сопоставление их с болезнью Паркинсона
Введение к работе
Актуальность работы
Болезнь Паркинсона (БП), второе по частоте нейродегенеративное заболевание, является не только медицинской, но и значимой социально-экономической проблемой. С современных позиций известно, что основные двигательные нарушения БП являются не единственными и отнюдь не первыми проявлениями заболевания [Gaig С. et al., 2009; Grinberg L.T. et al., 2010; Stern M.B. et al., 2010]. К сожалению, на стадии нарушений моторики, когда диагноз очевиден, нейропротективные вмешательства уже мало эффективны. Именно поэтому чрезвычайно актуальным признается поиск биомаркеров нейродегенеративного процесса, специфичных для БП - биохимических, нейрофизиологических, нейровизуализационных и др. [Chaudhuri K.R. et al., 2008; Michell A.W. et al, 2004; Pavese N. et al, 2009; Stephenson R. et al, 2009]. Также биомаркеры необходимы в дифференциальной диагностике БП с фенотипически сходными нозологическими формами: эссенциальным тремором (ЭТ), паркинсонизмом при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях, вторичным паркинсонизмом и др. Установление нозологической принадлежности крайне важно на самых начальных стадиях заболевания для правильного построения тактики лечения, а также в связи с разработкой и клиническими исследованиями новых препаратов с потенциально неиропротективным действием [Левин О.С. и соавт., 2006; Litvan I. et al., 2005; Tolosa E. et al., 2006].
Между тем возможности инструментальной диагностики БП остаются крайне ограниченными как в силу недостаточной информативности применяемых методов, так и из-за их недоступности в широкой клинической практике. Сравнительно недавно было показано, что с помощью транскраниальной сонографии (ТКС) возможна ультразвуковая (УЗ) визуализация структур головного мозга и выявление определенных изменений, характерных для различных экстрапирамидных заболеваний (БП, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации, ЭТ, дистонии, болезни Гентингтона, гепатолентикулярной дегенерации) [Becker G et
al., 1995; Berg D. et al., 2008; Walter U. et al., 2007]. Основными преимуществами TKC по сравнению с другими нейровизуализационными технологиями являются относительно не высокая стоимость исследования, неинвазивность, короткое время проведения исследования и возможность многократного обследования без риска для здоровья пациента [Berg D. et al., 2006; Walter U. et al., 2007]. Единственным ограничением применения TKC является отсутствие височного окна, что имеет место приблизительно в 10% случаев, главным образом, у женщин пожилого возраста [Чечеткин А.О. et al., 2005, Becker G. et al., 2001].
В последние десятилетие большинство исследований было посвящено возможностям ТКС в диагностике БП, а именно выявлению характерного ультразвукового биомаркера заболевания - гиперэхогенности черной субстанции (ГЧС). При этом чувствительность и специфичность этого метода по разным данным составляет около 90% [Berg D. et al., 2008]. Патофизиология столь специфичного для БП феномена «гиперэхогенности» связана, главным образом, с повышенным содержанием железа в области черной субстанции [Berg D. et al., 2007; Zecca L. et al, 2005].
Как показали динамические исследования, ГЧС является стабильным и не изменяющимся во времени феноменом [Berg D. et al., 2005]. В связи с этим было выдвинуто предположение, что ГЧС может рассматриваться как маркер не только ранних клинических, но и преклинических стадий БП. Однако прогностическая значимость данного маркера требует дальнейшего уточнения и изучения в проспективных исследованиях [Berg D. et al., 2009]. Очень важным и малоизученным вопросом является роль феномена ГЧС в диагностике генетических форм БП, связанных с мутациями в известных генах первичного паркинсонизма.
Существует ряд работ по применению ТКС в дифференциальной диагностике БП с ЭТ, паркинсонизмом-плюс, а также вторичным паркинсонизмом различного генеза [Berg D. et al., 2008; Doepp F. et al., 2008; Gaenslen A. et al., 2008; Stockner H. et al., 2010; Walter U. et al., 2009]. Этот опыт еще недостаточен для формулировки четких диагностических алгоритмов и определения места ТКС при данных заболеваниях.
Цель работы
Анализ возможностей ТКС в диагностике БП, в том числе в дифференциальной диагностике со сходными экстрапирамидными заболеваниями и в выявлении лиц «повышенного риска» в отношении развития заболевания.
Задачи работы
Оценить качественные и количественные характеристики основных УЗ маркеров (эхогенность черной субстанции и лентикулярных ядер, ширина желудочков) в норме и их значимость для диагностики БП.
Сопоставить параметры значимых УЗ маркеров с клиническими характеристиками БП.
Исследовать параметры значимых УЗ маркеров в случаях паркинсонизма с идентифицированными мутациями в генах паркинсонизма PRKN, LRRK2 и GBA и у лиц из «группы риска».
Провести сравнительный анализ УЗ маркеров в группе БП и в группе сходных экстрапирамидных заболеваний (паркинсонизм-плюс, ЭТ) и определить ультразвуковые критерии их дифференциальной диагностики.
Научная новизна
В настоящей работе детально изучены возможности ТКС и значимость УЗ маркеров в диагностике БП. Проведены подробные клинико-ультразвуковые сопоставления, что позволило впервые выявить УЗ особенности вещества мозга при БП с ранним началом. Показана обособленность паркин-ассоциированных случаев по УЗ характеристикам вещества мозга. При исследовании лиц из «группы риска» по развитию БП был выявлен взаимодополняющий характер маркеров предрасположенности — генетических и ультразвуковых. Обоснована высокая специфичность феномена ГЧС как важнейшего биомаркера БП в ряду фенотипически сходных нозологических форм.
Практическая значимость
Предложены УЗ диагностические критерии БП, которые с высокой чувствительностью и специфичностью позволяют поставить диагноз на основе данных, получаемых с помощью ТКС. Специфичный маркер предрасположенности
к БП — ГЧС — может использоваться для выявления лиц с повышенным риском развития заболевания. При этом ТКС может использоваться как скрининговый метод для формирования «группы риска», что принципиально важно для целенаправленных превентивных мероприятий по предотвращению развития БП. Также предложены УЗ критерии дифференциальной диагностики БП с ЭТ и паркинсонизмом-плюс, что имеет большое значение для своевременного назначения адекватной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
Феномен ГЧС является характерным ультразвуковым маркером БП (чувствительность 90,8% и специфичность 86,5%).
Различные варианты БП характеризуются определенными особенностями сонографических паттернов, что подтверждает клинико-патогенетическую гетерогенность заболевания.
У клинически здоровых лиц генетические и ультразвуковые маркеры предрасположенности к БП являются относительно самостоятельными характеристиками и дополняют друг друга при скрининге группы риска.
Данные ТКС позволяют дифференцировать случаи БП с фенотипически сходными нозологическими формами экстрапирамидных заболеваний.
Апробация работы
Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании I, II, III, V, VI неврологических, нейрореанимационного и научно-консультативного отделений, отдела лучевой диагностики, лаборатории эпидемиологии и профилактики заболеваний нервной системы, лаборатории патологической анатомии 12 октября 2010 года. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на: XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2008); XV Международной конференции «Ангиодоп-2008» (Сочи, 2008); 12-м Международном Конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений (Чикаго, 2008); 12-м Конгрессе Европейской Федерации Неврологических обществ (Мадрид, 2008); I Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений (Москва, 2008); III Украинском симпозиуме с междунардным участием
«Экстрапирамидные болезни и возраст» (Киев, 2009); XVIII Всемирном Конгрессе по болезни Паркинсона и близким заболеваниям (Майами, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 13 печатных работ, 2 работы приняты в печать.
Объем и структура диссертации
Общие сведения о болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона (БП), впервые описанная в 1817 году Д.Паркинсоном, является вторым по частоте нейродегенеративным заболеванием человека, которое встречается с частотой 100—250 случаев на 100 000 населения, или в 2-4% среди лиц старше 65 лет. Согласно данным ВОЗ, общее число больных БП в мире составляет около 3,7 млн., а ежегодно регистрируется свыше 300 тыс. новых случаев болезни. Предполагается, что в ближайшие 25 лет число людей с БП может удвоиться и привести к увеличению экономических затрат национальных систем здравоохранения и семей пациентов, что ставит БП в разряд не только медицинских, но и больших социально-экономических проблем [10, 14, 89, 199].
Наиболее ярким проявлением БП являются двигательные нарушения. К ним относятся гипокинезия, ригидность, тремор покоя и постуральная неустойчивость. Облигатным клиническим признаком является гипокинезия, которых может сочетаться с любым из перечисленных нарушений. Существуют ряд разработанных критериев для постановки диагноза «БП», но в последнее время всё большее распространение получили критерии «Parkinson s Disease Society Brain Bank», в основу которых заложены, главным образом, двигательные проявления заболевания (представленные в приложении 1). Причиной моторных нарушений признана постепенная нейродегенерация нейронов черной субстанции.
БП, однако, не ограничивается только двигательными нарушениями, в ее клинический спектр входит и вполне определенный комплекс немоторных нарушений, которые стали тщательно изучаться только в последнее десятилетие [40, 41]. Они представлены сенсорными, диссомническими, когнитивными, эмоционально-аффективными, поведенческими, психотическими, вегетативно-висцеральными расстройствами. При этом часть немоторных проявлений может быть выявлена задолго до манифестации двигательных расстройств, например, гипосмия - за 2-7 лет, депрессия - за 3-6 лет, нарушения REM-фазы сна -за 10-20 лет, запоры - за 10-18 лет [65]. Таким образом, заболевание начинается исподволь за несколько лет и даже за несколько десятилетий до двигательных нарушений, узнаваемых и привычных для врачей. В связи с этим предложено условное деление заболевания на пять стадий: дофизиологическая, доклиническая, премоторная, додиагностическая и стадия диагноза «БП» [65, 170]. В данной классификации додиагностическая стадия проявляется моторными нарушениями, но степень двигательного дефицита еще не позволяет поставить диагноз по диагностическим критериям. Премоторная стадия характеризуется отсутствием двигательных и наличием только немоторных клинических проявлений. Доклиническая стадия - отсутствием каких-либо клинических признаков заболевания, но выявлением патологических изменений с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). И, наконец, на дофизиологической стадии существует только предрасположенность к развитию БП, как например, генетическая предрасположенность в виде носительства мутаций, ассоциированных с БП. Предложено все перечисленные стадии, кроме диагностической, обозначать термином «синдром риска развития БП» (Parkinson s disease at risk syndrome, PARS) [171]. Концепция длительного постадийного развития БП с ее многоплановостью привела к необходимости поиска премоторных маркеров заболевания. Подобные маркеры позволили бы проводить целенаправленные превентивные мероприятия, предотвращающие развитие столь инвалидизирующих двигательных нарушений.
Концепция постадийного клинического развития БП нашла свое подтверждение в патоморфологическом исследовании, опубликованном в 2003 году [37]. По результатам этой работы высказано предположение о существовании закономерного и ступенеобразного распространения нейродегенерации и патологии телец Леви. Последние представляют собой нейрональные цитоплазматические включения, патогномоничные для БП и содержащие, главным образом, белок а-синуклеин [39]. Характер распространения нейродегенеративных изменений и телец Леви в пределах центральной нервной системы имеет восходящий характер: от каудальных отделов ствола мозга к коре больших полушарий. Обсуждается также возможность начала заболевания в периферической нервной системе в связи с обнаружением телец Леви в клетках мейснерова и ауэрбахова сплетений в желудочно-кишечном тракте [128]. Патологический процесс согласно этой концепции условно проходит 6 стадий. На первой стадии патологический процесс затрагивает дорсальное двигательное ядро ІХ/Х нервов и обонятельные луковицы, что объясняет констипацию (запоры) и гипосмию в качестве начальных проявлений БП. На второй стадии поражение locus coeruleus, ядра шва и ретикулярного гигантоклеточного ядра объясняет депрессию и нарушения REM-фазы сна [72]. На третьей стадии при вовлечении в нейродегенеративный процесс нейронов черной субстанции появляются моторные симптомы. На четвертой стадии присоединяется темпоральный мезокортекс и аллокортекс, на пятой и шестой - затрагиваются сенсорные области и префронтальные и премоторные отделы неокортекса, что может в конечном итоге приводить к грубым когнитивным нарушениям и деменции. Представленная патоморфологическая гипотеза не является безупречной и бесспорной в некоторых аспектах, однако, она хорошо объясняет те премоторные симптомы и соответствующие суррогатные маркеры, которые выявляются при БП [106].
Считается, что манифестация моторных нарушений БП знаменует собой гибель более 70% нигральных нейронов и снижение уровня дофамина в стриатуме более чем на 80%. Интересно отметить также одну особенность патологии БП — это ретроградную дегенерацию нигростриарных аксонов, задолго предшествующую гибели сомы нейронов (теория «dyingback») [108]. Этот факт еще раз указывает на то, что любые потенциальные нейропротективные вмешательства наиболее эффективны и должны проводиться в идеале на «дофизиологической» или доклинической стадиях.
БП является мультифакторным заболеванием, в этиологию которого вносят вклад несколько составляющих, среди них выделяют генетическую предрасположенность, факторы окружающей среды и возрастные изменения [35, 56, 58, 105, 176]. Возрастные изменения проявляются естественным возрастным снижением количества нейронов: человек теряет около 8% нейронов каждые 10 лет жизни, начиная с пятого десятилетия, чем отчасти можно объяснить возраст-зависимый характер БП. Роль факторов среды была отчетливо показана на примере воздействия К-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР), побочного продукта синтеза героина. Метаболит этого вещества оказывает избирательное токсическое воздействие на нейроны черной субстанции, приводя к клиническим проявлениям синдрома паркинсонизма [6, 36, 105, 122]. Длительный контакт с солями тяжелых металлов, многими пестицидами и гербицидами, вирусные инфекции, черепно-мозговые травмы, прием некоторых препаратов, блокирующих высвобождение или передачу дофамина (например, нейролептики, резерпин) могут приводить к развитию паркинсонизма [14, 89, 199].
Неоспоримо влияние генетических факторов на развитие БП. На сегодняшний день идентифицировано 16 генетических локусов, ассоциированных с развитием так называемых моногенных форм паркинсонизма и обозначаемых акронимом PARK [7, 9, 99, 107, 180, 204]. Для ряда локусов моногенных форм идентифицирован ген и его белковый продукт, и только для некоторых из них определены функции белка (подробнее в приложении 2). Моногенные формы на практике выявляются с помощью ДНК-диагностики при анализе общей группы идиопатического первичного паркинсонизма, который, по современным представлениям, подразделяется на собственно болезнь Паркинсона и особую форму -ювенильный паркинсонизм (рис. 1) [3, 14, 99, 109]. Понятно, что моногенные формы являются патогенетически более гомогенными группами по сравнению с разнородным идиопатическим первичным паркинсонизмом. При этом более ранние формы паркинсонизма считаются в большей степени генетически детерминированными по сравнению с поздними. Также семейные случаи по сравнению со спорадическими имеют больших удельный вес генетических факторов [10, 89, 199].
Транскраниальная сонография
В последние годы среди инструментальных методов исследования всё больше внимания уделяется ультразвуковому (УЗ) исследованию структур головного мозга - транскраниальной сонографии (ТКС).
Из-за ограничения проникновения ультразвуковых лучей визуализация структур головного мозга и интракраниальных сосудов была невозможна до конца 1980-х гг. С развитием ультразвуковых технологий и появлением низкочастотных датчиков (2-2,5 МГц) стала возможна качественная визуализация сосудистой системы и структур головного мозга в режиме реального времени. Метод транскраниального дуплексного сканирования применялся, главным образом, для исследования сосудистой системы мозга у больных с цереброваскулярными заболеваниями. Приблизительно с начала 1990-х годов ТКС стала использоваться для визуализации достаточно крупных структур и повреждений головного мозга от уровня моста до теменных долей - это были, главным образом, опухоли и гематомы, также ТКС могла предоставить информацию о состоянии желудочковой системы [24]. В 1995 году G.Becker с соавторами опубликовали первое описание применения ТКС у пациентов с БП [17]. В работе был выявлен характерный для БП феномен - гиперэхогенностъ черной субстанции (ГЧС). На тот момент другие нейровизуализационные методы не находили каких-либо изменений при БП, и это сообщение встретило значительный скептицизм в научном сообществе [16, 24]. Однако последнее десятилетие не только показало,-- что феномен ГЧС является основным УЗ-маркером БП на всех стадиях заболевания, но и расширяется сфера диагностического применения ТКС при других экстрапирамидных расстройствах, открывая новые аспекты их патогенеза [16,21,24,190].
Физические принципы ТКС, основанные на отражении УЗ-волн в зависимости от акустического сопротивления, позволяют выявлять характерные изменения черной субстанции, шва мозга, базальных ганглиев, ядер мозжечка, которые невозможно определить другими нейровизуализационными методами с другими физическими принципами получения изображения [16, 24, 140]. Дополнительными преимуществами метода ТКС являются неинвазивность, широкая доступность в клинической практике, короткое время исследования, получение изображения «в режиме реального времени», возможность проведения неограниченного количество исследований без риска для здоровья пациента, относительно невысокая стоимость исследования. Кроме того, ТКС мало зависит от двигательной активности пациентов, что особенно важно для больных с экстрапирамидными расстройствами и с гиперкинетической активностью [24, 190]. В теоретическом плане многочисленные работы по ТКС инициировали исследования в других областях нейронаук, так как полученные УЗ-данные непосредственно связаны с раскрытием патогенетических механизмов заболеваний.
Несмотря на важность ТКС как диагностического метода, раскрывающего и патофизиологические основы заболеваний, необходимо учитывать некоторые его ограничения. Основное ограничение -зависимость ТКС от качества височного УЗ-окна: у некоторых обследуемых по причине ограничения проникновения УЗ-лучей через костные барьеры получаемые нечеткие изображения не позволяют с уверенностью оценить структуры головного мозга. Так у 5-10% людей европеоидной расы невозможна оценка структур среднего мозга, в 10-20% - базальных ганглиев, а у людей азиатского происхождения акустическое окно отсутствует в 15-60% случаев [24, 190]. Факторами, ассоциированными с отсутствием височных ультразвуковых «окон», являются пожилой возраст и женский пол, что может быть отражением процессов гиперостоза и остеопороза (особенно в постменопаузе), изменяющих акустическую характеристику костей черепа [13]. Еще одним техническим ограничением метода является зависимость качества получаемых изображений от класса используемой УЗ системы. Для визуализации небольших структур головного мозга необходимы системы последнего поколения с датчиками частотой 2-3,5 МГц, позволяющие получать изображения достаточного разрешения при использования В-режима. Однако даже при идентичных УЗ-системах и параметрах настройки референсные значения могут варьировать в различных лабораториях, поэтому для каждой УЗ-лаборатории предпочтительно рассчитывать свои референсные значения для каждой исследуемой структуры головного мозга. Третьим ограничением ТКС является ее зависимость от квалификационного уровня исследователя, проводящего ТКС. Для УЗ-специалиста достаточным считается месяц подготовки и обучения для дальнейшего самостоятельного проведения ТКС [23, 24, 190].
Для количественной и полуколичественной оценки структур головного мозга используется В-режим. Необходимые предварительные настройки прибора представлены в таблице 1. Гармонический режим, несмотря на зависимость от качества акустического окна и ограниченность глубины исследования, может в некоторых случаях улучшить контрастность и разрешение изображения и сократить время поиска исследуемых структур, однако, идентифицированные структуры оцениваются только в обычном В-режиме [140].
Исследование выполняется через транстемпоральный доступ при расположении датчика в преаурикулярной области. Структуры ствола мозга, базальные ганглии и желудочки визуализируются в трех стандартизированных плоскостях сканирования. Для этих плоскостей разработаны четкие УЗ-ориентиры и определены углы наклона датчика (рис. 2) [24, 190].
Для единообразия использования терминов в разработанных рекомендациях дано определение понятия «гиперэхогенности» для описания качественных характеристик исследуемых структур. Структура описывается как «гиперэхогенная» в случае, если интенсивность УЗ сигнала превышает таковую окружающих областей. Термин «гиперэхогенность» применяется также, когда измеренная площадь гиперэхогенной структуры превышает нормальные значения, полученные в популяционных исследованиях [16, 24, 190].
Обследование пациента обычно начинают с плоскости среднего мозга, в которой оцениваются ипсилатеральная область черной субстанции, ипсилатеральное красное ядро и шов мозга. Особенно тщательно должна быть исследована проекция черной субстанции на предмет гиперэхогенности, которая может быть представлена в виде пятна или полосы. На настоящий момент считается, что количественная оценка площади ГЧС более предпочтительна, чем количественная оценка интенсивности эхосигнала, так как последняя зависит от ряда изменяемых параметров [16, 23, 24, 190].
Клинико-сонографическое сопоставление болезни Паркинсона с группой контроля и вычисление референсных значений для ультразвуковых характеристик
В основной группе БП из 100 обследованных у 12 больных (12%) не оказалось акустических височных окон, необходимых для визуализации интракраниальных структур. Таким образом, УЗ-данные были получены для 88 больных. В контрольной группе УЗ-данные получены у всех обследованных, так как критерием включения в эту группы служило наличие удовлетворительных акустических окон.
В группе БП и контрольной группе оценивалась площадь ГЧС, ширина III, боковых желудочков и наличие гиперэхогенности лентикулярных ядер. Полученные данные по этим четырем УЗ характеристикам представлены в таблице 5. Следует отметить, что из 88 обследованных больных повышенный эхосигнал в области черной субстанции (качественная характеристика) был обнаружен у 84 больных (95,5%), тогда как в контрольной группе - у 15 из 56 (26,8%). При сравнении групп друг с другом оказалось, что они статистически значимо не различаются по ширине желудочков и по частоте встречаемости гиперэхогенности лентикулярных ядер (р 0,05). В то же время, площадь ГЧС в группе БП статистически значимо превосходила таковую в контрольной группе (р 0,001).
Данные площади ГЧС группы нормы (контрольная группа) и группы патологии (группа БП) позволяют с помощью ROC-анализа вычислить оптимальный порог, разграничивающий нормальные и патологические значения площади ГЧС. Оптимальность этого значения состоит в соблюдении баланса между максимально возможными чувствительностью и специфичностью. ROC-кривая для различных комбинаций чувствительности и специфичности метода ТКС представлена на рисунке 9.
Площадь под ROC-кривой (area under curve, AUC) равна 0,931, что говорит об «отличном качестве модели» («качестве» метода ТКС в диагностике БП). Оптимальное соотношение чувствительности и специфичности (90,8% и 86,5%, соответственно) достигается при пороговом значении площади ГЧС, равном 20 мм2. Таким образом, значения площади ГЧС 20 мм2 могут считаться патологическими, а значения 20 мм2 относят к нормальным.
На основании этого разграничительного значения была введена дополнительная бинарная характеристика ГЧС - наличие или отсутствие «феномена ГЧС», то есть отнесение значения площади ГЧС в разряд патологических или нормальных. В данной работе термин «гиперэхогенность» используется не только для обозначения качественного увеличения интенсивности эхосинганала, но и для обозначения количественного превышения площадью гиперэхогенного сигнала полученного пограничного значения. Подобная терминология рекомендована и наиболее распространена при описании результатов ТКС в мировой литературе [24, 190]. Встречаемость феномена ГЧС в группе БП составила 90,9%, в контрольной группе - 14,3%, при этом группы статистически значимо различались по данному показателю, р 0,001 (рис. 10).
Таким образом, феномен ГЧС, выявляемый с помощью ТКС, позволяет диагностировать случаи БП с 90,8% чувствительностью и 86,5% специфичностью.
В европейских рекомендациях также указана необходимость получения собственных референсных значений для всех исследуемых УЗ характеристик. В связи с этим из данных контрольной группы были получены (M+2SD) пороговые значения для ширины третьего и бокового желудочков. Для третьего желудочка оно составило 8 мм, а для бокового желудочка - 20 мм (желудочки считались расширенными при значениях, равных или превышающих указанные величины).
Исследование групп паркинсонизма-плюс, эссенциального тремора и сопоставление их с болезнью Паркинсона
В группе больных с синдромом паркинсонизма на фоне мультисистемного нейродегенеративного процесса (паркинсонизм-плюс) у одного из больных с МСА и в одном случае кортикобазальной дегенерации не оказалось УЗ-окон для проведения ТКС. УЗ-данные у оставшейся гетерогенной группы из 15 больных представлены в таблице 10. Группа паркинсонизма-плюс статистически значимо отличалась от группы БП меньшей площадью (р 0,001) и меньшей частотой встречаемости феномена ГЧС (р 0,001), расширенными третьим (р 0,001) и боковыми желудочками (р 0,001); указанные группы не различались по частоте встречаемости гиперэхогенности лентикулярных ядер (р=0,72).
При рассмотрении отдельных нозологических форм и сравнении больных МСА и ПНП с группой БП были выявлены следующие различия в УЗ-характеристиках (табл. 11). Больные с МСА отличались от группы БП меньшей площадью ГЧС (р 0,001) и меньшей частотой встречаемости феномена ГЧС (р 0,001), а также расширенными третьим (р 0,001) и боковыми (р 0,001) желудочками, но не отличались по встречаемости гиперэхогенности лентикулярных ядер (р=0,27). Больные с ПНП отличались от группы БП меньшей встречаемостью феномена ГЧС (р 0,001), однако по площади ГЧС они статистически значимо не различались (р=0,07). Помимо этого, больные ПНП отличались расширенными третьим (р=0,003) и боковыми (р 0,001) желудочками, а также большей встречаемостью гиперэхогенности лентикулярных ядер (р=0,047).
По результатам проведения логистического регрессионного анализа оказалось, что МСА отличалась от БП наилучшим образом по отсутствию феномена ГЧС и расширенным боковым желудочкам ( 20 мм). При этом чувствительность метода ТКС в дифференциальной диагностике этих нозологических форм составляет 83,3%, а специфичность - 90,7%. Пациенты с ПНП отличались от группы БП только расширенными боковыми желудочками ( 20 мм) с чувствительностью 75% и специфичностью 93%).
Кроме МСА и ПНП в группу паркинсонизма-плюс входили двое больных с кортикобазальной дегенерацией и лобно-височной деменцией. У пациентки с кортикобазальной дегенерацией отсутствовали феномен ГЧС и гиперэхогенность лентикулярных ядер, а также не наблюдалось расширения желудочковой системы. В случае же лобно-височной деменции с синдромом паркинсонизма отсутствовала ГЧС и гиперэхогенность лентикулярных ядер, однако ширина желудочков значительно превышала нормальные значения (ширина III желудочка составила 11,1 мм, ширина правого бокового желудочка - 21,8 мм, левого -25,1мм).
Приводим клинический пример больной с МСА.
Больная А.И., 68 лет, около 4 лет (с 2006 г.) отмечает тремор левой руки, чуть позже присоединился тремор левой ноги, появилась замедленность движений, общая скованность, «неповоротливость». По месту жительства поставлен диагноз «болезнь Паркинсона» и назначен мадопар-250 по 1/2 таб. 3 р/д и пирибедил 50 мг 3 р/д — без существенного эффекта. В последующем состояние постепенно прогрессировало: нарастала гипокинезия, появился тремор в правой руке и ноге, стали беспокоить головные боли. В последний год отмечает появления колебаний АД от 160/100 до 75/45 мм рт. ст. В связи с выраженной гипокинезией, общей слабостью, ортостатической гипотензией стала требоваться постоянная посторонняя помощь: вставать, садиться, принимать пищу, одеваться. Также беспокоят в последнее время бессоница и постоянная тревога. В семье подобных заболеваний не наблюдалось. При осмотре обращает на себя внимание бледность кожных покровов. Ортостатическая гипотензия: АД лежа 150/100 мм рт. ст., стоя — 115/85 мм рт. ст. Дизурических явлений нет.
В неврологическом статусе: Симптом подушки, гипомимия, гипокинетическая дизартрия, диспросодия, элементы оромандибулярной апраксии, гипофония, назолалия, тремор языка, при выведении язык по средней линии. Грубая гипокинезия. Диффузная мышечная слабость в руках и ногах, чуть больше слева. Статический тремор рук, главным образом, IV—V пальцев (d s); в ногах тремор покоя со статическим компонентом. Ригидность в руках и ногах (d s), в ногах - в меньшей степени. Сухожильные рефлексы с акцентом справа, патологических стопных и кистевых знаков нет, вызываются . назолабиалъный и хоботковый рефлексы. Пальце-носовую пробу выполняет с легкой интенцией, без дисметрии; выполнение пяточно-коленной пробы невозможно по причине гипокинезии. Грубая постуральная неустойчивость. Чувствительных нарушений нет.
По данным МРТ выявляются единичные небольшие очаги в белом веществе обоих полушарий, отмечается слабое расширение боковых желудочков. По данным ТКС: гиперэхогенности черной субстанции и лентикулярных ядер не выявлено; ширина III желудочка — 7,2 мм; ширина правого бокового желудочка - 22,1мм, левого - 23мм.
Кроме группы паркинсонизма-плюс с группой БП сравнивалась группа ЭТ. УЗ характеристики этой группы представлены в таблице 12. При сравнении группа ЭТ отличалась от БП меньшей площью ГЧС (р 0,001) и меньшей встречаемостью феномена ГЧС (р 0,001). Группы не отличались по ширине третьего (р=0,52) и боковых желудочков (р=0,74), частоте встречаемости гиперэхогенности лентикулярных ядер (р=0,79).
Таким образом, отсутствие феномена ГЧС позволяет дифференцировать случаи ЭТ от БП с чувствительностью 89,2% и специфичностью 90,9%.
Отдельно была обследована с помощью ТКС подгруппа 7 больных ЭТ, в семейном анамнезе которых встречаются случаи БП (рис. 3). Результаты ТКС больных ЭТ и их родственников с БП представлены в таблице 13. В одном случае с БП и в одном с ЭТ качество акустических темпоральных окон не позволяли однозначно судить о эхогенности в области черной субстанции, поэтому УЗ-данные были получены только у 6 больных с ЭТ и у 6 пациентов с БП. Как видно из приведенной таблицы, из 6 случаев ЭТ феномен ГЧС обнаруживался у 4 больных (66,7%), а из 6 случаев БП - у 5 (83,3%). При этом встречаемость феномена ГЧС в группе ЭТ, имевших родственников с БП, статистически значимо превышала встречаемость данного феномена в общей группе ЭТ без семейного анамнеза по БП (р=0,014). При сравнении группы БП, имевших родственников с ЭТ, с общей группы БП без семейного анамнеза различий по встречаемости ГЧС выявлено не было (р=0,16). Также при сравнении случаев БП и случаев ЭТ из этих семей различий между отдельными подгруппами (БП или ЭТ) по встречаемости ГЧС не выявлено (р=0,33).
![Современные подходы к диагностике и лечению болезни Лайма [Электронный ресурс]](/i/i/4271/211098.png "Современные подходы к диагностике и лечению болезни Лайма [Электронный ресурс] Фомиченко Ирина Владимировна")
