Введение к работе
Актуальность исследования. Для базально-клеточного рака кожи (БКР или базалиом) характерными чертами являются: выраженное многообразие клинических форм, широкая палитра клинико-морфологических характеристик и многостадийность патогенеза. Последнее связано, в частности, с целым рядом молекулярно-клеточных механизмов, которые, в конечном итоге, формируют определенную и довольно сложную картину иммунопатологии, на фоне которой и происходит развитие опухоли [Дорофеев А.Е с соавт., 2005, Казанцева А.Н., 2000].
Разнообразие базалиом нередко находит свое отражение и в особенностях клинического течения заболевания, что может являться диагностически и прогностически значимым. В этой связи особое внимание привлекают язвенные варианты БКР (в особенности, базосквамозные эпителиомы, получившие согласно Международной рабочей классификации опухолей статус метатипического рака кожи/МТР и имеющие, помимо базалоидного, плоскоклеточный пул клеток), склонные к рецидивированию и торпидные к проводимой терапии. Именно за счет плоскоклеточного пула значительно возрастает степень инвазивности и агрессивности опухолевого процесса [Казанцева И.А., с соавт, 1983, Lever W.F., 1983, Снарская Е.С., 1994, Хлебникова А.Н. с соавт., 2000].
Сегодня уже не секрет, что в особенностях течения и развития любых видов опухолей и, в частности, БКР ключевое значение принадлежит сочетанному вкладу со стороны двухуровневой модели иммунопатологии - механизмов наследственной и адаптивной ветвей иммунитета. При этом для роста базалиомы огромную значимость приобретает характер взаимодействия между собой обеих ветвей – наследственной и адаптивной, отдельные компоненты которых могут играть определяющую роль в контроле опухолевого роста и в патогенезе БКР в целом. В этой связи при разработке перспективных стратегий будущего в диагностике и лечении злокачественных новообразований возникает необходимость исследования у больных с неоплазиями состояния обеих (наследственной и адаптивной) ветвей противоопухолевого иммунитета. Тем более что в последние годы изучение иммунологической реактивности в самом широком понимании приобрело особое значение не только в мониторинге, но и в прогнозировании течения и исходов опухолевых процессов [Дорофеев А.Е. с соавт., 2006; Снарская Е.С. с соавт., 2003].
Одним из перспективных направлений исследований в этой области является изучение как наследственных (генетически детерминированных), так и адаптационных возможностей иммунной системы пациентов в процессе активации противоопухолевого иммунного ответа (в том числе, с помощью противоопухолевых иммунофармакокорректоров). При этом нельзя забывать о том, что при использовании такого рода прапаратов часто приходится сталкиваться как с проблемой молекулярной устойчивости клеток базалиомы к иммунотропным средствам, так и с феноменом ассоциированной с БКР иммуносупрессии, обусловленной в числе прочих факторов апоптозом иммуноцитов, обладающих противопухолевым потенциалом [Hurwitz D.J. et al., 2003].
Таким образом, разработка и внедрение в клиническую практику современных методов противоопухолевой иммуногенотерапии, направленных на преодоление барьера устойчивости ткани базалиомы к цитотоксическому действию иммунотропных препаратов и повышение эффективности противоопухолевой терапии, является в дерматоонкологии актуальной проблемой. При этом обязательным условием внедрения в практику врача-дерматолога программ противоопухолевой иммуногенотерапии является постановка правильного диагноза, раскрывающего состояние противоопухолевого иммунитета и объем соответствующего ресурса для включения в схему лечения современных препаратов из разряда иммунофармакокорректоров.
Цель: провести клинико-патогенетическую оценку значимости влияния опухолевоассоциированной иммунопатологии на течение различных клинико-морфологических вариантов базалиом.
Задачи:
1. Исследовать параметры наследственной ветви иммунитета у больных c различными вариантами базалиом и клиническими формами опухолевоассоциированной иммунопатологии на основе оценки состояния фагоцитарной функции; анализ функции механизмов естественной цитотоксичности (NK клеток); оценка активности комплемента; подсчет численности основных субпопуляций ДК.
2. Провести сравнительное исследование параметров адаптивной ветви иммунитета у больных c различными вариантами базалиом и клиническими формами опухолевоассоциированной иммунопатологии на основе оценки функциональных параметров В- и Т-звена иммунитета в составе периферической крови; анализа секреции отдельных (патогенетически и клинически значимых) цитокинов.
3. Осуществить сравнительную оценку патогенетических закономерностей формирования опухолевоассоциированной иммунопатологии при базалиомах, отличающихся между собой клинически и морфологически.
4. Определить клинико-патогенетический характер значимости характера ассоциативности между клинико-морфологической картиной базалиомы и формой опухолевоассоциированной иммунопатологии.
5. Разработать современный протокол клинической иммунодиагностики, основанный на патогенетически значимых показателях наследственной и адаптивной ветвей иммунитета и необходимого для ведения пациентов с базалиомами.
Научная новизна
Установлены патогенетически и клинически значимые взаимосвязи между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета, что подтвердило важность в развитии и прогрессировании базалиом опухолевоассоциированого клинико-иммунологического синдрома.
Для БКР ассоциированной иммунопатологии комбинированный характер дефектов наследственной и адаптивной ветвей иммунитета определяет клиническую картину и характер прогрессирования опухолевого процесса.
Высокая клиническая информативность комбинированного характера дефектов иммунитета у больных с БКР и МТР позволила прогнозировать возможные варианты прогрессирования опухоли при формировании у пациента того или иного опухолевоассоциированного КИС.
Предложенные дополнения и уточнения к существующей модели патогенеза позволят совершенствовать протоколы иммунодиагностики и иммунопрогнозирования этой опухоли.
Практическая значимость работы
Выявленные взаимосвязи между аномалиями наследственной и адаптивной ветвей иммунитета у больных с БКР могут быть использованы для дифференциальной диагностики БКР с МТР, создания кратковременного и долгосрочного прогноза течения и исхода базалиом, мониторинга пациентов и оценки эффективности иммунотерапии, что необходимо для формулирования прогноза заболевания и выработки дальнейшей тактики лечения.
Положения, выносимые на защиту
1. Для патогенеза базалиом характерным является комбинированный и взаимосвязанный характер дефектов наследственной и адаптивной ветвей иммунитета, обуславливающий формирование того или иного опухолевоассоциированого КИС (СОАВИД или СОВИДАН), с одной стороны, и определяющих, в значительной степени, клинико-морфологическую картину и характер прогрессирования опухолевого процесса, с другой.
2. В патогенезе базалиом с СОАВИД доминирующим фактором является паритетный вклад дефектов в составе обеих ветвей (наследственной и адаптивной) иммунитета, тогда как в патогенезе базалиом с СОВИДАН в качестве основного фактора выступает опухолевоассоциированная аутоагрессия, провоцируемая неадекватной кооперацией обеих ветвей с поражением иммунорегуляторных механизмов и формированием состояния гиперфункции адаптивной ветви иммунитета.
3. Характер и динамика взаимоотношений между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета, определяющими формирование того или иного КИС (СОАВИД или СОВИДАН), является фактором, достоверно влияющим на особенности клинико-морфологической картины базалиом, включающей в себя параметры агрессивности, риски формирования рецидивов и метастатического потенциала, а также скорость и исход прогрессирования опухолевого процесса в целом.
4. СОАВИД 1 включил в себя наиболее тяжелые случаи БКР, а также незначительную часть пациентов с МТР, имеющих длительность заболевания менее полугода; именно для СОАВИД 1 характерны выраженные признаки ВИД, провоцируемые дефектами наследственной ветви и охватывающие эффекторные и регуляторные звенья обеих ветвей иммунитета; группу с СОАВИД 2 составили больные со свежими (менее года) и безрецидивными формами БКР.
СОВИДАН включил в себя случаи МТР длительного течения, сопровождающиеся усилением агрессивных и метастазирующих свойств опухоли на фоне неадекватной кооперации между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета.
Внедрение в практику
Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования включены в лекционные материалы кафедры кожных и венерических болезней и кафедры патанатомии с курсом общей патологии ММА им. И.М. Сеченова по теме «Актуальные вопросы иммунопатологии», кафедры клинической иммунологии МГМСУ по теме «Современные проблемы клинической иммунологии», кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ Росздрава и кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ Росздрава по теме “Иммунологические аспекты онкопатологии кожи”, в элективный курс лекций для студентов ММА им. И.М. Сеченова по теме «Фундаментальная иммунология и наукоемкие технологии иммунодиагностики и иммунотерапии», а также в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами и курсантами на вышеуказанных кафедрах. Материалы диссертационной работы включены в ряд пособий и методических рекомендаций для врачей и научных работников, а также в главы учебника по основам патологии для фармацевтического факультета медицинских ВУЗов РФ (Москва УМО, 2008).
Апробация диссертационной работы
Официальная апробация диссертации проводилась на совместной межотделенческой, межкафедральной и межлабораторной научно-практической конференции НИИ ФХМ Росздрава.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 144 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 46 таблицами, 23 графиками и 20 рисунками. Указатель литературы содержит 217 источников, в том числе 148 на иностранном языке.
