Введение к работе
Актуальность исследования. Базально-клеточный рак (БКР) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием кожи среди опухолей кожи и составляет, по данным различных авторов, она составляет от 45 до 96,8% всех злокачественных эпителиальных опухолей [Сергеев Ю.В. и соавт., 2000; Boring C.C. et al., 1991; Coebergh J.W. et al., 1991; Fleming I.D. et al., 1995; Levi F. et al., 1995; и др.].
При этом, в течение последних десятилетий отмечается рост заболеваемости БКР по всему миру [Marks R. et al., 1989; Serrano H. et al., 1991].
На сегодня находит подтверждение концепция, что БКР сопровождается не только метаплазией клеток эпидермиса in situ, но и серьезными изменениями иммунного гомеостаза организма в целом. Так, в соответствии с ранее проведенными исследованиями, нами были выявлены, установлены и описаны три формы опухолево-ассоциированного клинико-иммунологического синдрома (ОАКИС): синдром опухолевоассоциированного вторичного иммунодефицита (СОВИД) с выраженными (фенотип I) и умеренными (фенотип II) признаками иммуносупрессии и опухолевоассоциированный аутоиммунный синдром в сочетании с иммунодефицитом (СОВИДАН) [Дорофеев А.Е. и соавт., 2006; Петрунин Д.Д. и соавт., 2007; Suchkov S.V. et al., 2007]. Для каждого из синдромов характерны определенные особенности иммунопатологии, причем, если для СОВИД характерны дефекты, охватывающие по широте как наследственные, так и адаптивные ветви иммунитета, то в случае СОВИДАН доминирующим является аутоиммунный синдром, затрагивающий, главным образом, адаптивную ветвь [Алентьева С.Ю. и соавт., 2006; Дорофеев А.Е. и соавт., 2005; Снарская Е.С., 2005].
Данные изменения иммунного статуса влекут повышенный риск рецидивирования БКР. На данный момент для лечения базально-клеточного рака применяется множество деструктивных, однако, по данным различных авторов, частота рецидивирования составляет от 1 до 58% [Berlin J. et al., 2002; Richmond J.D. et al., 1987; Rowe D.E. et al., 1989; Smith S.P. et al., 1991; и др.].
Это обстоятельство следует учитывать лечащему врачу при планировании в будущем не только традиционных лечебных, но и современных профилактических мероприятий с применением новейших технологий превентивной иммунокоррекции [Петрунин Д.Д. и соавт., 2007; Kowalzick L. et al., 2002]. Иммунотропная терапия заключает в себе большой потенциал по коррекции наблюдаемых при сопровождающих БКР ОАКИС нарушений иммунного гомеостаза и, таким образом, дает возможность снизить риск рецидивирования базалиомы после деструктивного лечения.
До сих пор в качестве иммунотерапии препаратами интерферона (ИФН) применялось либо обкалывание опухоли ИФН, либо системное применение индукторов. В первом случае системный эффект, необходимый для нормализации интерферонового статуса, не достигался, что не позволяло мобилизовать ресурсы клеточного звена иммунитета; при системном же применении индуктора отсутствовала возможность создания высоких концентраций ИФН непосредственно в опухолевом очаге, что необходимо для реализации прямого противоопухолевого эффекта интерферона и его активирующего влияния иммуноциты, реализующий противоопухолевый иммунный ответ. Предлагаемый подход позволяет преодолеть эти проблемы, поскольку локальная концентрация ИФН, активное состояние клеточного звена непосредственно в опухолевом очаге и связанная с этим тенденция к восстановлению физиологических взаимоотношений между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета эффективно и длительно поддерживаются в зоне опухоли за счет фокального применения ИФН-индуктора (Циклоферона), тогда как системная концентрация ИФН поддерживается за счет введения экзогенного ИФН (Генферон), который обладает высокой абсорбционной способностью в системный кровоток со слизистой оболочки прямой кишки.
Цель исследования:
Целью работы являлось исследование эффективности применения комбинации из двух иммуномодуляторов (препарат экзогенного ИФН-2b Генферон и индуктор эндогенного ИФН Циклоферон) в составе комплексной терапии больных с БКР.
Задачи: 1) На основе ранее полученных нами данных относительно иммунопатологии БКР разработать показания к проведению комплексной иммунотропной терапии; 2) В соответствии с показаниями, провести иммунотерапию пациентов с различными клиническими формами БКР, находящимися на разных стадиях и протекающими на фоне различных ОАКИС (СОВИД I и II, СОВИДАН) и оценить эффективность проведенного лечения на основании скрининга сывороточных цитокинов различных групп (интерлейкины, интерфероны и т.д.) в сыворотках крови больных, полученных в ходе мониторинга; 3) дать оценку рискам рецидивирования БКР в постпериоде (через 3 месяца и в рамках дальнейшего наблюдения) после удаления опухоли и проведенной иммунотерапии; 4) предложить оптимальные конфигурации схем лечения больных с БКР препаратами Генферон и Циклоферон в зависимости от формы ОАКИС и спектра цитокинов и на основе полученных данных сформулировать клинические рекомендации по использованию принципов комплексной иммунотропной терапии в практике дерматолога.
Научная новизна
1) Впервые проведено комплексное исследование эффективности комбинированного применения препаратов экзогенного ИФН и его индукторов; 2) Впервые проведена патогенетическая и клиническая оценка эффективности использования препаратов Генферон и Циклоферон для лечения БКР, выполненная с использованием критериев оценки различных параметров иммунного гомеостаза, которые были разработаны в рамках изучения ассоциированных с БКР ОАКИС; 3) Выработаны рекомендации по проведению иммунотерапии БКР с применением указанных препаратов.
Практическая значимость работы
Результаты данного исследования позволяют сформулировать показания и оптимальные схемы комбинированной иммунотропной терапии БКР, проливают свет на изменения показателей противоопухолевого иммунитета, происходящие под влиянием иммунотропной терапии, и дают в распоряжение врачей новый инструмент, позволяющий повысить общую эффективность комплексной терапии БКР и уменьшить показатель рецидивирования.
Положения, выносимые на защиту
1. Для патогенеза базалиом характерным является комбинированный и взаимосвязанный характер дефектов наследственной и адаптивной ветвей иммунитета, обусловливающий формирование того или иного опухолевоассоциированого ОАКИС (СОВИД или СОВИДАН), с одной стороны, и определяющих, в значительной степени, клинико-морфологическую картину и характер прогрессирования опухолевого процесса, с другой. Это обстоятельство актуализирует вопрос о необходимости иммунотропной терапии, направленной на коррекцию указанных сдвигов.
2. На сегодня применение иммуномодулирующей терапии заключалось либо в местном или системном применении препаратов ИФН, либо использовании иммуностимуляторов – индукторов его синтеза. Однако представляется перспективным комбинированное применение препаратов данных категорий – так, в рамках данного исследования, применяемый системно ИФН 2b (ректальные суппозитории Генферон) позволяет нормализовать интерфероновый статус и оказать стимулирующее влияние на ряд системных параметров иммунного гомеостаза (клеточное звено иммунитета, естественная цитотоксичность, фагоцитоз и т.д.), тогда как местное введение индуктора (Циклоферон) в очаг опухоли обеспечивает локальную высокую концентрацию ИФН и провоспалительных цитокинов in situ в течение длительного времени.
3. Данная схема иммунотропной терапии позволяет скорректировать нарушения местного и системного иммунного гомеостаза, наблюдающиеся при сопровождающих БКР ОАКИС, амплифицировать противоопухолевый иммунный ответ, и, в конечном счете, повысить общую эффективность комплексной терапии и БКР и уменьшить показатель рецидивирования.
Внедрение в практику
Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования включены в лекционные материалы кафедры кожных и венерических болезней и кафедры патанатомии с курсом общей патологии ММА им. И.М. Сеченова по теме «Актуальные вопросы иммунопатологии», кафедры клинической иммунологии МГМСУ по теме «Современные проблемы клинической иммунологии», кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ Росздрава и кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ Росздрава по теме “Иммунологические аспекты онкопатологии кожи”, в элективный курс лекций для студентов ММА им. И.М. Сеченова по теме «Фундаментальная иммунология и наукоемкие технологии иммунодиагностики и иммунотерапии», а также в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами и курсантами на вышеуказанных кафедрах. Материалы диссертационной работы включены в ряд пособий и методических рекомендаций для врачей и научных работников, а также в главы учебника по основам патологии для фармацевтического факультета медицинских ВУЗов РФ (Москва УМО, 2008). Разработанная автором методика иммунотропной терапии внедрена и с успехом применяется в практике ГВКГ им. Н.Н.Бурденко МО РФ, КВКД №29 и ряда других ЛПУ дерматологического профиля.
Апробация диссертационной работы
Официальная апробация диссертации проводилась на совместной конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, отделения дерматоаллергологии ГУ Российской детской клинической больницы, отделения аллергии и иммунопатологии кожи ФГБУ ГНЦ «Институт Иммунологии ФМБА РФ» и лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии РНЦХ РАМН им. Петровского от 22.02.2011 г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 120 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками. Указатель литературы содержит 295 источников, в том числе 221 на иностранном языке.
