Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14
Данные мировой статистики поБКРК 14
Классификации БКРК 16
Роль экзогенных и эндогенных факторов 20
Особенности течения БКРК 28
Методы лечения БКРК и оценка их эффективности 33
Хирургическое иссечение 34
Лазеродеструкция 35
Электрокоагуляция 36
Лучевая терапия 36
Криодеструкция 38
Химиотерапия и иммунотерапия 39
Фотодинамическая терапия 41
Заключение 50
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 53
Характеристика контингента больных 53
Методы исследования 54
Объем выполненных исследований 63
Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ БАЗАЛЬНО-
КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ 65
Глава 4. РОЛЬ ЭНДО- И ЭКЗОГЕННЫХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ
БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ 78
Влияние эндогенных факторов на течение БКРК 78
Роль экзогенных факторов в возникновении БКРК 82
Сопряженность эндо- и экзогенных факторов в возникновении БКРК 86
Глава 5. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
ФОТОДИТАЗИНА 91
Глава 6. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ БАЗАЛЬНО-
КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ КОЖИ МЕТОДОМ ФОТОДИНАМИ
ЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 99
Характеристика больных, которым проводилась ФДТ 99
Отработка оптимальных режимов ФДТ при использовании различных ФС 102
Разработка таблиц эффективности ФДТ по изменению площади опухоли (в см" и %) в зависимости от разности ее диаметров
до и после лечения 130
Особенности лечения БКРК при локализациях, труднодоступных для других видов лечения 131
Бактерицидное действие ФДТ 138
Алгоритм.лечения БКРК методом ФДТ 138
Глава 7. УСТРОЙСТВА ДЛЯ'ЗАЩИТЫТЛАЗ И ЗДОРОВОИКОЖИ ОТ
ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ И ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ"
ФИКСАЦИИ СВЕТОВОДА ПРИ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ
ТЕРАПИИ БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ 141
Глава 8. ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ
БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА.КОЖИ С ИСПОЛЬЗОВА
НИЕМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 147
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 153
ВЫВОДЫ 165
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 167
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 168
ПРИЛОЖЕНИЯ: 202
Клинико-эпидемиологическая карта больного с опухолями кожи 203
Протокол сеанса фотодинамической терапии 213
Таблица расчета плотности мощности Ps лазерного излученияпри ФДТ в зависимости от размеров светового пятна и мощности лазерного излучения РЬ 214
Показатели флуоресцентной диагностики после внутривенного введения^ фотосенсибилизатора фотодитазина при лечении больных БКРК методом ФДТ 216
Таблица оценки эффективности ФДТ по изменению площади опухоли в зависимости от разности ее диаметров до и после лечения (см2) 227
Таблица оценки эффективности ФДТ по изменению площади опухоли в зависимости от разности ее диаметров до и после лечения (%) 23 О
Изменения площадей опухолей при рецидивах по сравнению с размерами до лечения 233
Экономические затраты на обследование и лечение больных
БКРК хирургическим методом 238
9. Экономические затраты на обследование и лечение больных
БКРК лучевой терапией 240
Ю.Экономические затраты на обследование и лечение больных
БКРК методом электрокоагуляции 242
11 .Экономические затраты на обследование и лечение больных
БКРК методом лазеродеструкции 244
12.Экономические затраты на обследование и лечение больных
БКРК методом ФДТ 246
5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Введение к работе
Онкологические заболевания являются одной из значимых проблем медицины. По данным ВОЗ, как причина смерти они занимают второе место после сердечно-сосудистых заболеваний [141, 190]. МЗ и СР РФ разработана и реализуется долгосрочная программа совершенствования медицинской помощи онкологическим больным. Приоритетным направлением является изучение клинико-эпидемиологических особенностей опухолей различных локализаций, в том числе влияния неблагоприятных факторов внешней среды, определение групп риска, а также совершенствование методов ранней диагностики, разработка новых неинвазивных методов терапии.
Возможными причинами возникновения опухолей кожи могут быть многочисленные эндо- и экзогенные факторы. [38, 41, 135]. Можно предположить, что влияние различных экзогенных канцерогенов наиболее активно реализует- ся при наличии определенных эндогенных предпосылок (группа крови, резус-фактор, семейный, характер онкологической^ патологии и др.). Научных исследований, посвященных взаимообусловленности эндо- и экзогенных факторов в формировании базально-клеточного рака кожи (БКРК), в доступной литературе обнаружить не удалось.
В последние годы отмечается более тяжелое течение БКРК. Характерны множественные опухоли, их крупные размеры у каждого десятого пациента [135, 149], более частая регистрация редких вариантов опухолей [123, 144] и синдрома Горлина - Гольтца [144, 294]. Тем не менее, актуальным является изучение особенностей течения БКРК у различных контингентов населения на большом клиническом материале при унифицированной методике регистрации клинических данных.
Выбор тактики лечения-больных БКРК определяется особенностью его клинического1 течения: локализацией, клинической формой, размером, количеством опухолей, наличием осложнений и т.д. Традиционными методами лече-
7 ;. ния БКРК являются; лучевая терапия, хирургическое: иссечение; криодеструк-ция; диатермокоагуляция и др. Все они наряду с;положительными.сторонами имеют существенные недостатки [22, 91]. В;связи с частыми рецидивами БКРК после традиционных методов лечения и плохими косметическими результатами актуальным; является поиск новых неинвазивных методов терапии БКРК. В; онкологической практике перспективно использование фотодинамическош те--; рапии (ФДТ), основанной; на лекарственной фотосенсибилизации опухолей с последующим, световым воздействием. Имеются работы, посвященные высокой эффективности ФДТ при БКРК за рубежом и у нас в стране [62, 126, 158, 237]. Однако!значительная;часть исследований выполнена на.небольшом клиническом материале, при использовании- определенного фотосенсибйлизатора (OG)j одинаковойметодике лечения больных с различнымисвариантами.опухолей, первичным и рецидивным процессом и т.п. В тоfже время;в литературе отсутствуют сообщения; об исследованиях, выполненных на большом* клиническом материале, позволяющих сравнить,эффективность отечественных.и зарубежных ФЄ. Не отработан.индивидуальный подход к;лечениюкаждогоїббльно-го> с: учетом; особенностей клинических форм БКРК, локализации в труднодоступных для традиционных методов лечения; областях. Не проведена; оценка; фармакокинетики препаратов и экономического эффекта лечения.
Известно побочное;воздействие ФДТ на здоровую кожу вокруг опухоли. При длительной,экспозиции светового воздействия (10-15 мин и.более)їруки врача, выполняющего процедуру, устают, а специальные; штативы* не предотвращают изменения, положения пациента относительно световода, что приводит к смещению поля; облучения. Актуальна разработка приспособлений для защиты, глаз, здоровой). кожи; вокруг опухоли и; для фиксации световода при опухолях головы ишеи.
Все:вышеизложенное определило направление научного-исследования.
Цель исследования: клинико-эпидемиологический мониторинг базаль-но-клеточного рака кожи и совершенствование его лечения методом фотодинамической терапии.
Задачи исследования:
По данным анамнеза оценить значение эндогенных (группа крови, резус-фактор, наследственная предрасположенность) и экзогенных (инсоляция, радиация, СВЧ-излучение, горючее и смазочные материалы - ГСМ) факторов в возникновении базально-клеточного рака кожи и методом математического анализа выявить степень их влияния на течение процесса.
Изучить особенности клинических проявлений базально-клеточного рака кожи по материалам ГВКГ им. Н.Н. Бурденко и дать количественную характеристику его локализаций.
Изучить фармакокинетику ФС на примере фотодитазина.
Изучить микробиоценоз отделяемого язвенной формы БКРК, осложненной вторичной инфекцией, и оценить бактерицидный эффект ФДТ.
Разработать оптимальные режимы. ФДТ с различными фотосенсибилизаторами с учетом клиники заболевания, топики процесса, а также составить таблицы для оценки эффективности ФДТ по изменению площади опухоли (в см" и %) в зависимости от разности ее диаметров до и после лечения.
Разработать устройства для профилактики осложнений ФДТ и внедрить их в клиническую практику.
Рассчитать экономические затраты на лечение больных базально-клеточным раком кожи методом ФДТ и сравнить их с таковыми при других методах лечения.
Научная новизна
Впервые выявлены особенности клинических проявлений БКРК у контингента больных, основу которого составляют бывшие военнослужащие, дана количественная оценка БКРК с учетом л окал изаций* опухолей, что позволило
объективно характеризовать топику опухолей на открытых и закрытых участках кожного покрова.
Впервые на основе многофакторного математического анализа показана роль эндо- и экзогенных факторов в формировании БКРК. Наиболее уязвимы лица с I (0) Rh+ и III (ВО) Rh- группами крови и с семейной предрасположенностью к опухолям. Влияние экзогенных факторов на формирование* БКРК реализуется при наличии определенных эндогенных предпосылок.
Установлена зависимость, между давностью заболевания и количеством опухолей. Выявлен факт влияния экзогенных канцерогенов на интенсивность роста и размеры опухолей при длительности их воздействия 5 лет и более: Рецидивы БКРК встречались, в 1,3'раза чаще у пациентов со II, III и IV группами крови по сравнению с I.
Отработан, индивидуальный подход к лечению БКРК с учетом клиники-заболевания, топики процесса на основе регулирования доз< ФС и светового, воздействия. Изучение фармакокинетики, фотодитазина позволило расширить временные рамки проведения'ФДТ.
Дан многофакторный анализ ФДТ (сравнительная эффективность метода при использовании различных ФС, частота рецидивов и осложнений ФДТ, бактерицидное действие и экономический эффект).
Практическая значимость
Влияние групп крови системы АВО, Rh-фактора, потенциальных канцерогенов (ГСМ, СВЧ-излучение, радиация, инсоляция) и их сопряженности на возникновение БКРК следует учитывать при эпидемиологических исследованиях в группах риска.
При выборе доз ФС и светового воздействия для'лечения БКРК методом ФДТ следует учитывать первичный или рецидивный-характер опухоли, ее клиническую форму и локализацию * процесса, особенно при расположении в труднодоступных для других методов лечения областях. Для контроля эффективности ФДТ при частичной резорбции опухолей целесообразно использовать пока-
затели изменения площади опухоли (AS в см" и %) в зависимости от разности ее диаметров (AD в см) до и после лечения с помощью специальных таблиц, предложенных автором.
Разработаны, созданы и внедрены в практику устройства для защитьъглаз и здоровой кожи вокруг опухоли от лазерного излучения, а также устройство для фиксации световода при ФДТ.
Реализация результатов исследований
Результаты работы внедрены в.практику работы отделения дерматовенерологии ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, кафедры дерматовенерологии ГИУВ МО РФ, ЦВКГ №3 им. А.А. Вишневского, ЛДЦ № 12. Опубликованы методические рекомендации: «Фотодинамическая терапия базально-клеточного- рака кожи ушной раковины» (Москва, 2006); «Применение фотодинамической терапии при базально-клеточном раке кожи, различных локализаций» (Москва, 2007); «Унифицированная карта обследования больных с опухолями кожи» (Москва, 2008). Получены патенты на изобретения РФ: «Установка для лечения, опухолей кожи окологлазничной области» от 20.08.2008 г. №2331446; «Установка для лечения опухолей кожи головы и шеи» от 10.11.2008 г. № 2337732, в-ФИПС подана заявка на* изобретение «Установка для лечения опухолей кожи при проведении сеансов фотодинамической терапии» от 2.07.2008 г. №2008126547(032432).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Эндо- и экзогенные факторы влияют на частоту формирования опухолей и способствуют утяжелению их клинических проявлений. Существует корреляция между серологическими генетическими маркерами - антигенами групп крови АВ0 и резус-фактором, и частотой возникновения БКРК. Наиболее часто БКРК возникал у лиц с группами крови I (0) Rh+ и III (ВО) Rh- Влияние экзогенных факторов на формирование БКРК реализуется при наличии определенных эндогенных предпосылок. Выявлен факт влияния канцерогенов на интенсивность роста и увеличение размеров опухолей при сроках их воздействия 5
лет и более. При наличии наследственной предрасположенности (28%)» БКРК возникает, достоверно чаще..Рецидивы БКРК встречались чаще у пациентов со II, ПІ и IV группами крови посравнению с Г.
Клинические проявления БКРК у обследованного контингента больных имеют определенные особенности: БКРК нередко сочетался-с опухолями.внутренних органов и возникал на месте длительно существующей фоновой;дерматологической патологии. Установлена зависимость между давностью заболевания и- количеством; опухолей. Количественная' оценка локализации опухолей путем/полного их подсчета у 3 0 0 бо л ьных дает полную характеристику патологического процесса.
0птимизация*ФДШ БКРК базировалась на=сравнительном анализе эффек-тивностиг 5 фотосенсибилизаторов, изучении отдаленньго результатов терапии, сравнительном анализе частоты и сроков; возникновения рецидивов опухолей и частоты осложнений; после; ФДТ, отработке*:индивидуальных:доз. ФС и световых режимов при первичном и рецидивном БКРК с; учетоміклинических: форм,. оценке бактерицидного эффекта ФДТ, тактики^лечения?больных при*локализации БКРК в. местах, труднодоступных для1 традиционных методов лечения, и изучении фармакокинетики фотосенсибилизаторов на примере фотодитазина. Подготовка таблиц, позволяющих на основе математического расчета оценить эффективность проведенной терапии, способствовала выполнению поставленных задач.
Метод ФДТ экономически выгоден: Его стоимость сопоставима со стоимостью лечения методами лазеродеструкции и электрокоагуляции и значительно ниже стоимости хирургического и лучевого;методов:
Применение разработанных автором и внедренных в. практику устройств для защиты глаз и здоровой кожи от лазерного излучения и для фиксации световода при ФДТ позволило; значительно» уменьшить число осложнений^ и облегчить проведение сеансовіФДТ.
Апробация диссертации
Материалы диссертации обсуждены на: научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматоонкологии» (Москва, 2002); научно-практической конференции дерматовенерологов МВО МО РФ (Москва, 2003); 6-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы. клиники, диагностики и лечения в многопрофильном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003); 1-м Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2003); научно-практической конференции «Комбинированная и со-четанная патология: проблемы диагностики и лечения» (Москва, 2003); IV Международном конгрессе эстетической медицины (Москва, 2004); 9-ми 10-м съездах дерматовенерологов РФ* (Москва, 2005, 2008); конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (Москва, 2005); .научно-практической конференции для дерматовенерологов МГ и МВО (Москва, 2005-2007); конференции «Пролифератив-ные заболевания» кожи» (Москва, 2006); конференции «Ведущий многопрофильный госпиталь страны: основные функции, достижения! и направления-развития» (Москва, 2006); заседании Московского городского-научного* общества дерматовенерологов- им. А.И. Поспелова (Москва, 2006); научно-практической конференции «Опыт применения в клинической практике препарата фотодитазин - нового фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии» (Иваново, 2007); научно-практическом семинаре «Клиническое использование фотодитазина - фотосенсибилизатора второго поколения для фотодинамической диагностики и лечения заболеваний онкологической и неонкологической природы» (Москва, 2007); конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко «Роль Московской гошпитали в становлении и развитии отечественного государственного больничного дела, медицинского образования и науки» (Москва, 2007); V, VI и VII Всероссийских научно-практических конференциях «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2006-2008).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 57 научных работ, из них 11 — в журналах, рецензируемых ВАК, 3 методические рекомендации, получены патенты на 2 изобретения.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 247 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, 12 приложений и списка литературы из 355 источников (199 отечественных и 156 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 73 таблицами и 41 рисунком.
