Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Характеристика собственных наблюдений 47
2.2. Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) 52
2.3. Лабораторные методы исследования 54
2.4. Ультразвуковое исследование кожи 55
2.5. Методы лечения 56
2.6. Методы статистической обработки данных 59
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований, проведенных больным розацеа 61
3.1. Гематологические и биохимические показатели крови 61
3.2. Уровень свободного фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) у больных розацеадо и после лечения 64
3.3. Цитокиновый профиль больных розацеа в процессе лечения 67
3.4. Результаты изучения структуры кожи у больных розацеа методом ультразвукового сканирования в процессе лечения 71
ГЛАВА 4 Результаты клинической эффективности и переносимости 1% крема пимекролимус у больных 76
4.1. Динамика клинических проявлений розацеа в процессе лечения 76
4.2. Результаты оценки показателей индекса ДИКЖ у больных розацеа до и после лечения 83
4.3. Оценка переносимости 1% крема пимекролимус больными розацеа 85
4.4. Отдаленные результаты лечения 1% кремом пимекролимус у больных розацеа 87
4.5. Клиническое наблюдение 89
Заключение 92
Выводы 108
Практические рекомендации по
Литература 111
- Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ)
- Методы лечения
- Уровень свободного фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) у больных розацеадо и после лечения
- Результаты оценки показателей индекса ДИКЖ у больных розацеа до и после лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы
Розацеа (син.: розовые угри, красные угри, acne rosacea, gutta rosacea, cuperose, teleangiectasiasis faciei) является одним из распространенных дерматозов, заболеваемость которым колеблется от 0,5 до 10% и стоит на седьмом месте по частоте среди кожных заболеваний (Потекаев Н.Н., 2007; Самцов А.В., 2009; Rohrich R.J. et al., 2002; Scheinfeld N.S., 2006).
Точная этиология розацеа до сих пор неизвестна, но, безусловно, оно имеет полиэтиологическую природу и является мультифакторным заболеванием, т.е. болезнью с наследственной предрасположенностью к ней и множеством факторов, реализующих эту наследственную предрасположенность (Монахов К.Н., Якубовский А.В., 2009). Однако в последнее время в патогенезе розацеа все чаще обсуждается значение именно вазоактивных пептидов и медиаторных веществ. Способность вызывать приливы принадлежит вазоактивным пептидам желудочно-кишечного тракта (пентагастрин, вазоактивный кишечный пептид - VIP), а также ряду медиаторных веществ, таких как эндорфины, брадикинин, серотонин, гистамин и субстанция Р (Crawford G. H. et al., 2004; Diamantis S., Waldotf H.А., 2006). Наиболее значимым пептидом является фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) – цитокин, в 50000 раз превосходящий активность гистамина и вызывающий расширение и формирование новых сосудов. По мнению Ю.Н. Перламутрова и К.Б.Ольховской (2009), О.Б. Тамразовой (2010), Smith J.R. и соавт. (2007), возможно, именно этот фактор имеет этиологическое значение при розацеа, но работы по изучению VEGF при розацеа в нашей стране отсутствуют. Также обстоит дело и с изучением цитокинового профиля при розацеа, хотя на иммунные нарушения указывает ряд авторов (Темников А.Е., 1991; Кусая Н.В., 2009; Smith M.F. et al., 2003).
Несмотря на большое количество используемых методов лечения розацеа, по-прежнему, существуют трудности в достижении стойкого терапевтического эффекта. Многочисленные способы лечения определяются многообразием этиологических и патогенетических факторов. Большое значение отводится средствам местной терапии, среди которых применяют топические антибиотики (DelRosso J.Q., 2004), метронидазол (Самцов А.В. и соавт., 2002; Пашинян А. Г., 2009; Заславский Д.В. и соавт., 2009; Молочков А.В., Овсянникова Г.В., 2010; Сolon L.E. et al., 2007), ретиноиды (Курдина М.И. и соавт., 1999; Phillips T.J., 2005), бензоил пероксид (Pelle M.Т. et al., 2004; Van Zuuren E.J. et al., 2007), азелаиновую кислоту (Потекаев Н.Н., Андреева Л.М., 2004; Кунгуров Н.В. и соавт., 2005; Thiboutot D. et al., 2003; Elewski B.W., 2006) и др.
Иностранными исследователями отмечена эффективность наружных нестероидных ингибиторов воспалительных цитокинов – пимекролимуса («Элидела») и такролимуса («Протопика») (DelRosso J.Q., 2002). Weissenbacher S. et al. (2007) отметили выраженный клинический эффект при применении 1% крема пимекролимуса у больных папуло-пустулезной розацеа. Пимекролимус является производным макролактама аскомицина; селективно ингибирует продукцию и высвобождение цитокинов и медиаторов из Т-лимфоцитов и тучных клеток. Он специфично связывается с макрофилином-12 и ингибирует кальцийзависимую фосфатазу кальциневрин. В результате, блокируя транскрипцию ранних цитокинов, пимекролимус подавляет активацию Т-лимфоцитов (Кочергин Н.Г. и соавт., 2003). Например, в наномолярных концентрациях пимекролимус ингибирует синтез в человеческих Т-лимфоцитах ИЛ-2, ИНФ- (Th1 тип), ИЛ-4 и ИЛ-10 (Th2 тип). Кроме того, invitro после взаимодействия с комплексом антиген/IgE пимекролимус предотвращает антиген/IgE-опосредованное высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из тучных клеток (Hultsch T. et al., 1998).
Goldman D. (2001) и Chu C.Y. (2005) считают, что такролимус и пимекролимус особенно показаны больным со стероидным розацеа. К сожалению, в России отсутствуют работы о применении пимекролимуса и такролимуса при лечении розацеа.
Таким образом, многие вопросы патогенеза и лечения розацеа до сих пор остаются до конца не изученными, что обусловливают актуальность поднятой проблемы.
Цель исследования
Изучение иммунных и морфологических изменений у больных розацеа в процессе комплексного лечения с применением 1% крема пимекролимус.
Задачи исследования
-
Изучить уровень фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) в сыворотке крови больных розацеа в процессе комплексного лечения и связь между уровнем VEGF и клиническими проявлениями розацеа и длительностью заболевания;
-
Проанализировать динамику показателей цитокинового статуса у больных розацеа до и после лечения;
-
Провести сравнительное исследование морфологических изменений в коже больных розацеа методом ультразвукового сканирования очагов поражения в процессе лечения;
-
Изучить терапевтическую эффективность 1% крема пимекролимус в составе комплексной терапии больных розацеа и проследить за отдаленными результатами лечения на основании катамнестического наблюдения пациентов.
Научная новизна
Впервые при изучении уровня фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) в сыворотке крови больных розацеа установлено, что исходное содержание VEGF было достоверно выше, чем в контрольной группе, при этом уровень VEGF не имел зависимости от стадии и формы заболевания, но имел прямую корреляционную зависимость от длительности заболевания, т.е. был выше у больных с давностью заболевания более 5 лет. Впервые проведенное лечение 1% кремом пимекролимус в составе комплексной терапии приводило к снижению концентрации VEGF до нормальных показателей.
Исследование цитокинового профиля показало, что у больных розацеа имеют место иммунные нарушения в виде девиации цитокинового профиля по Th 1 пути клеточного иммунитета, что выражалось в повышении уровня ИЛ 1, ФНО и ИНФ, опосредующих Th1 иммунного ответа.
Впервые изучение динамики цитокинового статуса больных розацеа установило, что под влиянием проведенного лечения 1% кремом пимекролимус в составе комплексной терапии происходило снижение уровня цитокинов, при этом уровень некоторых статистически достоверно не отличался от нормы (ФНО) (р<0,05), а других – имел тенденцию к нормализации, но не достигал нормальных показателей (ИЛ 1, ИНФ), т.е. проведенное лечение оказывало иммуносупрессивное действие.
Проведенное лечение 1% кремом пимекролимус способствовало улучшению морфологической структуры кожи больных розацеа в виде более однородного рогового слоя, увеличения толщины эпидермиса с четкой линией эпидермо-дермального соединения, более равномерного распределения гиперэхогенных зон, уменьшения площади гипоэхогенных зон, что подтверждается не только визуализацией ультраструктурных изменений при ультразвуковом дермасканировании, но также количественными показателями толщины эпидермиса и плотности дермы при морфометрическом исследовании кожи.
Впервые примененный в России для местного лечения розацеа 1% крем пимекролимус в составе комплексной терапии показал высокую эффективность (клиническая ремиссия и значительное улучшение – у 82% больных) и безопасность.
Практическая значимость
На основании клинических и лабораторных исследований внедрен в практическое здравоохранение новый комплексный подход в лечении розацеа с включением 1% крема пимекролимус, который позволил получить клиническую ремиссию у 54% больных, удлинить межрецидивный период и значительно улучшить качество жизни больных розацеа.
Исследование уровня VEGF в сыворотке крови может быть использовано как один из критериев назначения в схемах комплексного лечения розацеа препаратов, влияющих на экспрессию VEGF.
Ультразвуковое дермасканирование очагов при розацеа может применяться для объективной оценки морфологических параметров кожи и оценки эффективности терапии.
Личный вклад автора в получении результатов
Проведено углубленное клинико-анамнестическое обследование больных розацеа различной тяжести, включая сбор анамнеза, оценку тяжести и распространенности кожного процесса, продолжительность заболевания, провоцирующие (триггерные) факторы; сопутствующие заболевания, степень негативации уровня качества жизни, анализ предшествовавшей терапии (местной и/или системной).
Разработаны критерии включения больных в исследование для мужчин (противопоказания к включению в исследование, критерии исключения из исследования); критерии включения больных в исследование для женщин (противопоказания к включению в исследование, критерии исключения из исследования).
Разработаны клинические критерии для оценки степени тяжести кожного процесса у больных розацеа.
Интерпретированы данные лабораторных исследований, включающие клинические, гематологические, биохимические и иммунологические методы до и по окончании курса терапии с применением методики 1% крем пимекролимус, а также препаратов «Сенсибио Фортре» и «Сенсибио AR». Концентрацию свободного фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием стандартного набора реактивов фирмы «R&DSystemsInc» (США). Определение концентрации свободного VEGF до лечения и через 1 месяц после лечения.
Уровень цитокинов в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента с использованием наборов «Цитокины и ProCon» (Санкт-Петербург).
Исследование цитокинового профиля проводилось по изучению уровня иммунорегуляторных цитокинов – ИФН, опосредующего Тh1 тип иммунного ответа; провоспалительных цитокинов ИЛ 1 и ФНО, стимулирующих воспалительный ответ; противовоспалительных цитокинов – ИЛ 4 и ИЛ 10, опосредующих Th2 иммунного ответа. Определение уровня цитокинов определяли до и после лечения.
Для оценки изменений морфологии кожи у больных розацеа до и после лечения использовался современный неинвазивный метод диагностики – ультразвуковое дермасканирование.
Разработаны методики назначения 1 % крема пимекролимус, крема «Сенсибио AR» и «Сенсибио Форте» - в основной группе наблюдения, а также методов лечения (метронидозол) – в крупе контроля в зависимости от тяжести процесса.
Оценена продолжительность ремиссии процесса (отдаленные клинические результаты) после окончания курса терапии с применением методики 1 % крема пимекролимус у больных различной тяжести розацеа.
Представлены результаты исследований, проведен их анализ, сформулированы выводы и даны практические рекомендации.
Положения, выносимые на защиту
-
Уровень VEGF в сыворотке крови больных розацеа достоверно выше, чем в контрольной группе здоровых людей, при этом уровень VEGF не имеет зависимости от формы заболевания, но имеет прямую корреляционную зависимость от длительности заболевания.
-
Участие иммунных механизмов также выражается в повышении уровня провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов ИЛ-1, ФНО-, ИНФ- в сыворотке крови у больных розацеа.
-
Проведенное лечение 1% крема пимекролимус в составе комплексного лечения приводит к коррекции иммунных нарушений и способствует улучшению морфологической структуры кожи больных розацеа, выявляемому при ультразвуковом дермасканировании.
-
Клиническое наблюдение больных розацеа и катамнестические данные показывают высокую эффективность и безопасность 1% крема пимекролимус, входящего в комплексную терапию заболевания.
Реализация полученных результатов
Работа выполнена на кафедре и в клинике кожных и венерических болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова и является фрагментом комплексной темы: «Разработка новых методов диагностики и совершенствование патогенетически обусловленной терапии наиболее распространенных и тяжело протекающих кожных заболеваний». Номер госрегистрации темы 01.200.110441.
Результаты исследования внедрены в лечебную и учебную деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в лечебную деятельность МСЧ № 7 ФМБА и в лечебную деятельность Тульского областного кожно-венерологического диспансера.
Апробация работы
Основные материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика», г. Москва, 2009 г.; на II-ом Всероссийской научно-практической конференции ФМБА «Актуальные вопросы дерматологии и урогенитальной патологии», г. Москва, 2010 г.; на научно-практической конференции кафедры и клиники кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, г. Москва, 2011 г.
Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Росздрава (18 октября 2011 года).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Структура и объем диссертации:
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, двух глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 94 отечественных и 140 иностранных источников. Работа иллюстрирована 9 рисунками, 19 таблицами и 11 фотографиями.
Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ)
Для изучения негативного влияния розацеа на различные аспекты жизни больного (отношения в семье с родственниками, друзьями, коллегами по работе, занятия спортом, удовлетворенность сексом, социальная активность и т.д.) мы использовали русифицированный вариант проф. Н.Г. Кочергина (2001) анамнестической анкеты на основе дерматологического индекса качества, жизни (ДИКЖ), разработанной A. Finlay (1994) в Уэльском Университете в Великобритании. ДИКЖ представляет собой анкету-вопросник, которая адресована самому больному и определяет качество жизни больного. ДИКЖ может быть использован как критерий оценки тяжести состояния больного и как критерий эффективности проводимой терапии. На каждый вопрос больной должен дать один ответ из четырех предложенных, отражающих степень негативного влияния (очень сильно, сильно, не сильно, нет воздействия). Каждый ответ имеет свой индекс (соответственно 3, 2, 1, 0), а сумма из 10 индексов и составляет ДИКЖ конкретного больного на данный отрезок времени находящийся в «пределах от 0 до 30. 1. Насколько сильно, чесалась, ныла, болела или «горела» Ваша кожа в,-последнее время? 2. Насколько застенчивы, подавлены или замкнуты вы были из-за вашего кожного заболевания? 3. Как сильно в последнее время Ваши кожные проблемы мешали ходить по магазинам или убираться по дому или в саду? 4. Насколько Ваш выбор одежды зависел от состояния кожи? 5. Как сильно влияло состояние кожи на Вашу социальную активность и отдых? 6. Насколько сильно состояние кожи в последнее время затрудняло Ваши занятия какими-либо видами спорта? 7.
Вынуждены ли Вы были на прошлой неделе не ходить на работу или учебу из-за состояния кожи? Если «нет», насколько сильно ваша кожа создавала вам проблемы на работе или учебе? 8. Как часто из-за состояния кожи у Вас возникали проблемы общения с партнерами или с кем-либо из близких друзей или родственников? 9. Насколько сильно состояние Вашей кожи в последнее время создавало Вам сексуальные трудности? 10. Насколько большими были проблемы, связанные с лечением кожи (беспорядок в доме из-за этого или нехватка времени на другие дела и т.п.)? Чем выше показатель ДИКЖ, тем сильнее отрицательное влияние состояния кожного процесса на качество жизни больного в данный момент. Снижение ДИКЖ в процессе лечения означает улучшение качества жизни больного. При принятии исходного ДИКЖ за 100% по конечному результату индекса можно выразить улучшение качества жизни каждого больного в процентах. Регистрацию ДИКЖ проводили больным розацеа до,и после лечения. гематологических показателей (гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов, средний объем эритроцитов, количество лейкоцитов, тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов, лейкоцитарная формула) проводили с помощью общеклинических методов исследования на автоанализаторе JENS Kulter (США) в клинической лаборатории Первого МГМУ им. И.М.
Сеченова. Биохимические исследования крови изучали по следующим показателям: общий белок, глюкоза, креатинин, общий билирубин, холестерин, мочевая кислота, аспарагиновая и аланиновая трансаминазы (ACT и АЛТ), гамма-глутамилтрансфераза (у-ГТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и выполнялись на автоанализаторе «Konelab ЗОі» (Швейцария) в биохимической лаборатории Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Концентрацию свободного фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием стандартного набора реактивов фирмы «R&DSystemsInc.» (США). Определение концентрации свободного VEGF до лечения и через 1 месяц после лечения. Уровень цитокинов в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента с использованием наборов «Цитокины и РгоСоп» (Санкт-Петербург). Исследование цитокинового профиля проводилось по изучению уровняследующих цитокинов: иммунорегуляторных цитокинов — ИФНу, опосредующего Thl тип иммунного ответа; провоспалительных цитокинов ИЛ 1р и- ФНОа, стимулирующих воспалительный ответ; - противовоспалительных цитокинов — ИЛ 4 и ИЛ 10, опосредующих Th2 иммунного ответа. Определение уровня-цитокинов «определяли до и после лечения. Учитывая, что при розацеа кожный процесс локализуется на лице и применение инвазивных методов (биопсия кожи) весьма проблематично, для оценки изменений морфологии кожи у больных розацеа до и после лечения использовался современный неинвазивный метод диагностики -ультразвуковое дермасканирование. Исследование проводилось на ультразвуковой установке DUB 20; предназначенной для исследования кожи in vivo методом ультразвукового (УЗ) сканирования. Использовался стандартный датчик с частотой 20 мГц, фокусным расстоянием 15 мм и усилением 40 дБ.
Данная система позволяет получить изображение кожи в А-и В-режимах сканирования и визуализировать эпидермис, дерму, подкожно-жировую клетчатку, мышечные фасции, волосяные фолликулы и железы. При А-сканировании амплитуда поступающих сигналов записывается в виде кривой. При В-сканировании сведения, полученные в каждой точке, суммируются и отображаются в виде цветовых пикселей с различной интенсивностью свечения. Яркость свечения позволяет судить об акустической плотности тех или иных структур кожи. Ультразвуковое исследование (УЗИ) кожи, проводимое с помощью прибора с частотой 20 мГц позволяет получить изображение тканей участка около 1,5 см глубиной 0,7-0,8 см. Режим А-сканирования позволяет измерить толщину или длину исследуемого участка кожи. Режим В-сканирования позволяет оценить площадь структур различной эхо-плотности. На ультразвуковом снимке гипоэхогенная зона подвергается «заливке» красным цветом с последующим подсчетом цветовых пиксилей (Фото 1, 2).
Методы лечения
В основной группе проводили следующее комплексное лечение: при эритематозной и папулезной форме - метронидазол («трихопол») (0,25 г) по 1 т. 4 раза в день в течение 14-21 дней или орнидазол (тиберал) (500 мг) по 1 т. 2 раза в день в течение 10 дней, при пустулезной форме — доксициклин (0,1) по 1 к. 2 раза в день в течение 14-21 дней. Всем пациентам назначали ,седативный препарат беллатаминал по 1 т. 3 раза в день в течение 21 дней. Местно дважды в день наносился тонким слоем 1 % пимекролимус («элидел») до получения стойкого терапевтического эффекта в течение 2 месяцев. В течение дня в начале лечения (при остром процессе) дополнительно применялись растительные примочки. По окончании-лечения применялся крем из серии лечебной косметики «Сенсибио АК» в течение 2 -3 месяцев. Пимекролимус является производным макролактама аскомицина; селективно- ингибирует продукцию- и высвобождение цитокинов и медиаторов из Т-лимфоцитов. и тучных клеток. Он специфично связывается с макрофилином-12 и ингибирует кальцийзависимую фосфатазу кальциневрин. В результате, блокируя транскрипцию ранних цитокинов, пимекролимус подавляет активацию Т-лимфоцитов. В- наномолярных концентрациях пимекролимус ингибирует синтез в человеческих Т-лимфоцитах ИЛ-2, ИНФ-у (ТЫ тип), ИЛ-4 и ИЛ-10 (1Ъ2 тип). Сенсибио AR содержит в своем составе запатентованную формулу «розактив», включающую- сочетание трех растительных экстрактов зеленого чая, гинкго билоба и гинестеина сои. Экстракт гинго- билоба уменьшает экспрессию TNFa и ингибирует синтез фактор роста сосудистого эндотелия, выработка которого провоцируется TNFa вкератиноцитах. Экстракт зеленого чая также подавляет синтез, VEGF и особенно синтез матриксметаллопротеаз, таким образом, корректируя сосудистую аномалию. Генистеин сои ингибирует напрямую тирозинкиназу, подавляя синтез простагландинов и, как следствие, уменьшает вазодилятацию и проницаемость сосудов.
При стероидной форме розацеа лечение включало два этапа. На1 первом этапе основополагающим являлась отмена кортикостероидных мазей с последующим купированием проявлений дерматита, который наблюдался у 86% больных и возникал на 3 - 5 день после их отмены (дерматит отмены). На этом этапе рекомендовалась гипоаллергенная или сбалансированная по всем основным нутриентам вегетарианская диета (И.Л.Медкова, Л.И.Люсякина). Кроме того, назначались антигистаминные препараты, некоторым больным для уменьшения отечности присоединяли мочегонные средства. В связи с плохой переносимостью в этот период большинства наружных средстВіМестное лечение ограничивалось примочками (чередовали холодные примочки с 1-2% раствором резорцина или борной кислоты с растительными примочками с настоем чая, череды, ромашки), орошением термальной водой, применением индифферентных и гидратирующих кремов и фотозащитных средств (с SPF от 30 до 60).Одним из эффективных средств, помогающим больным справиться! с проявлениями «дерматита отмены», является-крем «Сенсибио-форте», который применяли два раза в день утром и вечером. На втором этапеназначались перорально метронидазол в суточной дозе 1 г в течение 3-4 недель, седативные, антигистаминные препараты. После"купирования остроты процесса местное лечение продолжалось только с помощью 1% крема пимекролимуса в течение 2 месяцев и по окончании основного лечения - крем «Сенсибио-AR» в.течение 2-3 месяцев . Эффективность крема «Сенсибио-форте» объясняется высокой, концентрацией в нем 18Р - глицирретиновой кислоты (экстракт солодки), блокирующей разрушение 17 - гидроксикортикостеронов, которые обладают выраженным противовоспалительным действием. В состав сенсибио-форте входит также рамноза (экстракт крушины), вследствие фиксации которой лектинами кератиноцита (специфические рецепторы) снижается секреция интерлейкина - 8; фактор клеточного сцепления не распознается,.и реакция развития воспаления тормозится. В1 контрольной группе проводилось следующее лечение: при эритематозной и папулезной форме - метронидазол или орнидазол в той же суточной дозе (как в основной группе) в течение 10 - 21 дней, при пустулезной форме — доксициклин 14-21 дней также по 1 к. два раза в день, седативный препарат беллатаминал по 1 т. 3 раза в день в течение 21 дней; местно - растительные примочки, 1% крем метронидазол. Клиническую оценку проводили по определению интенсивности эритемы, отека, количеству папул, сухости кожи, чувства жара или жжения и ощущения стянутости кожи и покалывания. Степень выраженности клинических проявлений оценивали в баллах (от 0 до 3).
Клиническая эффективность оценивалась по следующей шкале: 1. — клиническая ремиссия, когда регрессировали все высыпания; 2. - значительное улучшение, когда большинство симптомов исчезало; 3. - улучшение, когда высыпания оставались на 50%; 41 — отрицательный результат, когда лечение, не имело- никакого терапевтическогскэффекта). Кроме того, оценку состояния кожного процесса в динамике терапии проводилась с использованием1 показателя IGA- (Investigator s global assessment) по степени тяжести от 0 до 6. Также у больных обеих групп осуществлялось наблюдение за скоростью наступления положительной динамиюг и катамнестическое наблюдение в течение 2 лет. Статистический? анализ проводили с применением пакета прикладных программ «Statistica 6.0». Результаты выражали как среднее арифметическое для анализируемой группы показателей ± стандартное отклонение. При сравнении показателей до и после лечения внутри групп использовался критерий Вилконсона, при сравнении групп - критерий Стъюдента и критерий Манна-Уитни. Различие средних показателей считалось достоверным при уровне значимости 0,05. При изучении концентрации VEGF проводили оценку различия распределения от распределения Гаусса по критерию согласия Колмогорова-Смирнова. При4 лонгонормальном распределении проводили математическое
Уровень свободного фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) у больных розацеадо и после лечения
Принимая во внимание, что фактор роста сосудистого эндотелия как маркер ангиогенеза, возможно, играет важную роль,, в развитии розацеа, а также отсутствие научных работ по определению VEGF в сыворотке крови у больных розацеа, проведение этого исследования имеет большую значимость. Уровень свободного фактора сосудистого эндотелия изучали иммуноферментным методом- у 31 больных розацеа в возрасте от 40 до 50 лет, тем более что большинство больных (44,3%)- розацеа в, нашем исследовании находились в этом возрасте. Больные были разделены на 4 группы в зависимости от формы заболевания: 1 группа (11 больных) — с эритематозной формой, 2 группа (10 больных) — с папулезной формой и 3 группа (10 больных) — с пустулезной формой, 4 группа (10" больных) — со стероидной формой розацеа. Контрольную группу составили 15 здоровых людей в возрасте 40 — 50 лет. Уровень свободного VEGF в сыворотке крови больных розацеа колебался в.широких пределах от 112,2 до-1487,8" пг/мл, в среднем-составил 469,4 [95%С1=313,7 - 625,2] пг/мл (медиана- 355 пг/мл). В контрольной группе практически здоровых людей уровень свободного VEGF находился в. пределах 73 - 501пг/мл и в. среднем составил 198,4 [95%С1=177,5-228,5] пг/мл (медиана 188 пг/мл). При сопоставлении показателей уровня VEGF у больных розацеа и группы контроля отмечалось его достоверное повышение у больных розацеа по сравнению с группой контроля (р=0,012) (табл. 7).
При изучении распределения уровня VEGF в различных интервалах было установлено, что концентрация от 100 до 300 пг/мл была отмечена у 6 (19,4%) больных, от 300 до 500 пг/мл - у 16 (51,6%) больных и от 500 и более - у 9 (29%) больных. В контрольной группе распределение уровней VEGF было следующим: уровень VEGF от 100 до 300 пг/мл был отмечен у 8 (53,4%) больных, от 300 до 500 пг/мл - у 5 (33,3%) больных и от 500 и более - у 2 (13,3%) больных, т.е. значений с уровнем VEGF от 300 пг/мл и более в контрольной группе было в 1,5 раза меньше. Учитывая, что 41 больных основной группы и 15 больных контрольной группы находились в одной возрастной категории от 40 до 50 лет, мы не проводили корреляционной зависимости уровня VEGF от возраста. При проведении корреляционного анализа между исходным содержанием VEGF в сыворотке крови у больных розацеа и формами кожного процесса обнаружили, что корреляционная зависимость отсутствовала (г=0,1; р=0,5) (табл. 8). Среди пациентов, вошедших в наше исследование, было 57,1% с длительностью заболевания менее 5 лет и 42,9% больных с давностью кожного процесса более 5-лет. Дисперсионный анализ показал значимо более высокий уровень VEGF (более 500 пг/мл) у больных с длительностью заболевания более 5 лет (р=0,046). Повышенные значения уровня свободного VEGF в крови (более 500 пг/мл) выявляли в 2,5 раза чаще у больных розацеа с длительностью заболевания, превышающей 5 лет. После проведенного лечения содержание VEGF составило 190,6 [95%С1=134,5-247,6] пг/мл, медиана 194 пг/мл, пределы колебания 88-373 пг/мл и не отличалось достоверно от его содержания в контрольной группе. Следовательно, уровень VEGF в сыворотке крови больных розацеа после проведенного лечения нормализовался (табл. 10).
Таким, образом, исходное содержание VEGF в сыворотке крови у больных розацеа было достоверно выше, чем в контрольной группе, при этом уровень VEGF не имел зависимости от клинических проявлений заболевания, а именно, от формы, розацеа, но имел прямую корреляционную зависимость от длительности заболевания, т.е. был выше у больных с большей давностью болезни (более 5 лет). Проведенное лечение приводило к снижению концентрации VEGF до нормальных показателей. Учитывая, что имеется прямая связь между выработкой провоспалительных цитокинов — интерлейкина 1 (IL 1) и фактора некроза опухоли (TNFa) и экспрессией фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), нам представлялось важным изучение цитокинового профиля у больных розацеа, тем более что, по мнению Millican LE. (2004), именно воспаление играет существенную роль в патогенезе розацеа. В связи с этим была проведена оценка цитокинового профиля иммуноферментным методом у 41 больных розацеа основной группы. В зависимости от формы розацеа больные были разделены на 4 группы: в 1 группу вошли больные с эритематозной формой (п=11), во 2 группу- с папулезной формой (п=10), в 3 группу- с пустулезной формой розацеа (п=10) и в 4 группу — со стероидной формой розацеа (п=10). В нашем исследовании до начала лечения мы выявили статистически достоверное увеличение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ ір и ФНОа у больных розацеа (табл. 11)
Результаты оценки показателей индекса ДИКЖ у больных розацеа до и после лечения
Таким образом, наше исследование показало высокую клиническую эффективность нового местного средства - 1% крема пимекролимус в составе комплексной терапии розацеа. При сравнении результатов лечения больных в основной и контрольной группе эффективность 1% крема пимекролимусбыла выше в 1,8 раза, чем при применении 1% крема метронидазол. Проведенное 8 недельное лечение 1% кремом пимекролимус способствовало полному регрессированию клинических проявлений у 54% больных, у остальных пациентов процесс приобретал легкую или минимальную степень тяжести. Для изучения негативного влияния розацеа на различные аспекты жизни больного (отношения в семье с родственниками, друзьями, коллегами по работе, занятия спортом, удовлетворенность сексом, социальная активность и т.д.) мы использовали русифицированный вариант анамнестической анкеты, разработанной A. Finlay в 1994 году. С помощью анкеты рассчитывали дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) в баллах от 0 до 3 с максимальной суммой баллов 30. Среднегрупповой показатель ДИКЖ до лечения составил соответственно: в 1-й группе больных розацеа с эритематозной формой 22,6+2,5; во 2-й группе - с папулезной формой 21,7±1,9; в 3-й группе — с пустулезной формой 22,1+1,5; в 4-й группе — со стероидной формой розацеа 21,2+2,1 и в контрольной группе, не получавшей 1% крем пимекролимус, 21,4±1,7.Статистически достоверных различий между показателями ДИКЖ во всех четырех группах, а также в контрольной группе не отмечалось. Высокие показатели ДИКЖ у больных розацеа свидетельствовали о снижении качества жизни пациентов и серьезных психологических проблемах, вызванных наличием кожного процесса на лице. После проведенного лечения 1% кремом пимекролимус в составе комплексной терапии происходила существенная редукция ДИКЖ, что выражалось в снижении показателей индекса качества жизни во- всех группах (4,1+1,2; 4,4±0,9; 4 5±0,8; 3,9+1,1 соответственно). В свою очередь, снижение ДИКЖ в процессе лечения означало улучшение качества жизни больных розацеа.
Такая динамика показателей ДИКЖ находилась в полном соответствии с динамикой регрессирования всех клинических проявлений у больных. В контрольной группе ДИКЖ также снижался после лечения, однако он был статистически выше, чем в основных группах (табл. 17). Таким образом, наличие розацеа значительно снижает качество жизни пациентов. Полученные результаты лечения 1% кремом пимекролимус в виде клинического- излечения, значительного улучшения и улучшения подтверждались положительной динамикой объективных показателей уровня ДИКЖ до и после проведенной терапии у всех больных. Использование ДИКЖ может служить для объективизации оценки полученных результатов в процессе лечения больных розацеа 1% кремом пимекролимус. Среди 50 больных розацеа, включенных в исследование и получавших 1% крем пимекролимус, непереносимости, острых аллергических или токсических реакций зафиксировано не было. Применение 1% крема пимекролимус не способствовало также развитию осложнений в виде импетиго и фурункулов, простого герпеса и папиллом в местах нанесения препарата, которые иногда могут встречаться при лечении этим препаратом. Переносимость 1% крема пимекролимус была хорошей у большинства больных (88%). Вместе с тем, у 6 (12%) пациентов регистрировались побочные эффекты в виде реакций в месте применения препарата (усиление эритемы, чувство жжения, зуд, шелушение) (табл. 18).
Эти реакции в основном возникали на раннем этапе лечения, были незначительными и непродолжительными. Такой маленький процент развития побочных явлений, вероятнее всего, можно объяснить строгим соблюдением наших рекомендаций по нанесению препарата. Развитие побочных эффектов ни в одном наблюдении не приостановило лечения. При появлении побочных явлений назначались дополнительно антигистаминные препараты и крем «Сенсибио-форте», обладающий противовоспалительным, смягчающим и гидратирующим свойствами иразработанный специально для устранения подобных явлений у больных розацеа. У 2 (4%) больных не требовалось никакой дополнительной терапии, так как они регрессировали самостоятельно. Таким образом, переносимость 1% крема пимекролимус была хорошей. Побочные эффекты от его применения сводились только к развитию минимальных реакций в месте нанесения препарата и не требовали прекращения лечения, купировались либо самостоятельно, либо при присоединении минимальной коррегирующей терапии. Наблюдение за больными розацеа, получившими комплексную терапию с применением 1% крема пимекролимус, проводилось в течение 2 лет с начала лечения. У 29 (58%) больных полученный клинический эффект носил стойкий характер, т.е. не отмечалось появления новых высыпаний в период наблюдения. У 21 (42%) больного после проведенного лечения отмечался рецидив заболевания (табл. 19). Ни у одного больного рецидив не возникал менее чем через 6 месяцев после лечения.
При опросе выяснили, что у 5 больных рецидивы розацеа возникли в связи с нервно-эмоциональными нагрузками, у 2 больных- после обострения заболеваний ЖКТ, у 6 больных рецидивы были обусловлены воздействием внешних факторов, у 4" больных - обострением очагов хронической инфекции, а у 4 больных причины появления рецидива розацеа установлены не были. В контрольной группе рецидив розацеа наступил у 12 (60%) больных. При сравнении возникновения рецидивов в основной и контрольной группах можно отметить, что рецидивы после лечения 1% кремом пимекролимус возникали реже в 1,5 раза реже, чем после 1% крема метронидазол, и межрицидивный период в основной группе у всех больных был не менее 6 месяцев, в то же время в контрольной группе рецидив заболевания после лечения наступил у 2 больных менее чем через 6 месяцев.
