Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы стр.9
1.1. Эпидемиология артериальной гипертонии и ее осложнений стр.9
1.2. Поражение почек как органа-мишени при артериальной гипертонии стр. 11
1.3. Возрастные изменения в почках у больных пожилого и старческого возраста с артериальной гипертонией стр. 16
1.4. Лечение артериальной гипертонии у больных пожилого и старческого возраста ингибиторами АПФ стр.20
1.5. Клинические и фармакологические эффекты ингибиторов АПФ стр.24
1.6. Фозиноприл (моноприл) в лечении артериальной гипертонии стр.29
1.6.1. Фармакокинетика стр.29
1.6.2. Фармакокинетика у пожилых стр.30
1.6.3. Клиническое применение стр.31
Глава II. Материалы и методы исследования. стр.34
2.1. Критерии отбора и клинический статус стр.34
2.2. Методы исследования стр. 39
2.2.1. Клинические методы исследования стр.39
2.2.2. Лабораторные методы исследования стр.39
2.2.3. Инструментальные методы исследования стр. 41
2.2.3.1. Казуальное измерение АД стр.41
2.2.3.2. Суточное АД-мониторирование стр.41
2.2.3.3. Радиоизотопный метод определения почечного плазмотока стр. 43
2.3. Протокол исследования и критерии эффективности стр.44
2.4. Статистическая обработка полученных результатов стр.46
Глава III. Полученные результаты стр. 47
3.1. Функциональное состояние почек и почечная гемодинамика у пожилых и старых больных с различными видами артериальной гипертонии стр. 47
3.2. Данные суточного мониторирования артериального давления у пожилых и старых больных с различными видами артериальной гипертонии стр.56
3.3. Клиническая эффективность и переносимость фозиноприла у пожилых и старых больных с артериальной гипертонией I и II степени стр.62
3.4. Влияние фозиноприла на почечную гемодинамику и функциональное состояние почек у больных старших возрастных групп с различными видами артериальной гипертонии стр.69
Глава IV. Обсуждение полученных результатов стр.84
Выводы стр.96
Практические рекомендации стр.97
Литература стр 98
- Лечение артериальной гипертонии у больных пожилого и старческого возраста ингибиторами АПФ
- Функциональное состояние почек и почечная гемодинамика у пожилых и старых больных с различными видами артериальной гипертонии
- Клиническая эффективность и переносимость фозиноприла у пожилых и старых больных с артериальной гипертонией I и II степени
- Влияние фозиноприла на почечную гемодинамику и функциональное состояние почек у больных старших возрастных групп с различными видами артериальной гипертонии
Лечение артериальной гипертонии у больных пожилого и старческого возраста ингибиторами АПФ
Артериальная гипертония у пожилых имеет ряд особенностей. Это длительность заболевания, снижение функциональных возможностей практически всех органов и систем, высокая частота осложнений, распространенность ИСГ (изолированная систолическая гипертония - самая частая форма артериальной гипертонии в пожилом возрасте, по данным J.Staessen в возрасте 80 лет и старше почти 30% страдают ИСГ). При инструментальном обследовании у больных старших возрастных групп определяется нарушение суточного ритма и высокая вариабельность по данным СМАД, гипокинетический тип гемодинамики, увеличение общего периферического сопротивления, снижение эластичности крупных сосудов, которое считают основной причиной возрастного повышения артериального давления, в первую очередь систолического [3, 39, 72]
В механизмах развития и поддержания АГ у пожилых имеют значения как гемодинамические факторы, так и гормональная дисфункция. В связи с изменением реактивности симпатико-адреналовой системы в ответ на разнообразные стандартные нагрузки стареющий организм отвечает большим выбросом катехоламинов, в частности норадреналина, в сравнении с молодым. На фоне доказанной рядом исследователей повышенной чувствительности стареющего организма к катехоламинам это является немаловажным фактором в формировании поздней гипертонии. Установлено таїоке повышение чувствительности стареющего организма и к ряду других биологически активных веществ - питуитрину, серотонину, ангиотензину [47,12, 13, 55]. Необходимость лечения АГ у пожилых доказана большим количеством международных контролируемых исследований. Исследования SHEP, EWPHE (1985), STOP-Hypertension, Syst-Eur, MRC, Фремингемское исследование [140, 123, 166, 129, 135, 158] продемонстрировали эффективность различных групп антигипертензивных средств в уменьшении числа сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности на фоне снижения АД у пациентов старше 60 лет, улучшение качества их жизни, отдаление сроков наступления терминальной стадии сердечной или почечной недостаточности. В частности, в исследовании SHEP - Systolic Hypertension in the Elderly Program (4736 больных старше 60 лет) было продемонстрировано, что лечение изолированной систолической гипертензии способствует снижению заболеваемости как ишемическим, так и геморрагическим инсультами (в модели с использованием в качестве непрерывной переменной уровня систолического АД, предшествовавшего инсульту, было показано, что снижение САД на каждый 1 мм рт.ст. сопровождается уменьшением заболеваемости инсультом на 1%).[158].
Но вопросы о лечении пожилых и старых больных, об оптимальном уровне АД, о наиболее приемлемых группах антигипертензивных препаратов в зависимости от сопутствующей патологии остаются открытыми В ряде проспективных исследований ингибиторы АПФ не уступают по гипотензивному эффекту антагонистам кальция, бета-блокаторам, диуретикам, а по органопротективному действию в некоторых случаях даже превосходят их. Так, актуальным для пожилых больных является способность ИАПФ тормозить ремоделирование и гипертрофию сосудистой стенки, повышать её эластичность и растяжимость. При чём показано, что это действие не имеет линейной зависимости от степени снижения АД. В частности, в исследовании COMPLIOR уменьшение скорости пульсовой волны (показателя жесткости артериальной стенки) у больных АГ I и II степени под влиянием периндоприла было вдвое больше, чем расчётное от степени снижения АД [79] Увеличение скорости аортальной пульсовой волны в результате дегенерации аорты ведёт к более раннему возникновению отраженной волны. [150]. В результате этого происходят повышение АД в систолу и увеличение нагрузки на левый желудочек. Этот механизм лежит в основе развития систолической гипертонии у пожилых людей. Указанное увеличение является главной мишенью антигипертензивной терапии, особенно у пожилых. Поскольку изменения волокон эластина медии аорты необратимы, и аорта у пожилых людей остается жесткой и расширенной, фокус антигипертензивной терапии смещается на периферические артерии мышечного типа и на терминальные артериолы. [147]. ИАПФ, антагонисты кальция и нитраты снижают тонус периферических артерий мышечного типа, вследствие чего такие артерии расширяются [130]. Диуретики не влияют на интенсивность отражения волны [147]. Бета-блокаторы реально увеличивают отражение волны, и этот эффект потенциально вреден. Однако оба класса препаратов снижают среднее АД, возможно, за счет уменьшения сердечного выброса. Уменьшение среднего АД, в свою очередь, приводит к снижению скорости пульсовой волны и задержке отражения волны.
Важным свойством ИАПФ является их способность при снижении системного АД перераспределять церебральный кровоток, не вызывая усугбления ишемии различных участков мозга [36, 56, 157, 189], предупреждать и замедлять прогрессирование старческой деменции [11, 54].
ИАПФ наравне с антагонистами кальция уменьшают гипертрофию левого желудочка [36, 88, 111, 138, 180, 186], не оказывая при этом неблагоприятного влияния на липидный и гликемический спектры [33, 177].
ИАПФ обладают доказанным нефропротективным свойством [45, 60, 75, 165, 179]. По рекомендации FDA(CIIIA) с 1984 г. эталонный препарат группы ИАПФ-каптоприл входит в обязательный набор лекарственных средств, назначаемых больным с сахарным диабетом и ангиопатией в качестве нефропротекторного средства [10]. В связи с широкой распространённостью среди пожилых больных с АГ нефроангиосклероза и, следовательно, работой почек в условиях внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации, изучение действия ИАПФ в условиях «старческой» почки с гипертоническим нефроангиосклерозом представляет особый интерес.
Дискутируется вопрос об ишемической болезни почек, термин которой предложен в 1988 г. H.RJacobson [126]. По данным автора эта нозология занимает 3-4 место среди других причин терминальной ХПН. Предполагается, что это связано с улучшением диагностики реноваскулярной патологии у пожилых, в том числе у тех из них, у которых основное заболевание ранее трактовалось как сосудистый нефросклероз в исходе артериальной гипертонии [146].
Ишемическая болезнь почек (ИБП) (синонимы - ишемическая нефропатия, ишемическая почечная недостаточность) - это прогрессирующая глобальная нефропатия, вызванная обструкцией магистральных артерий обеих почек или главной артерии единственной почки, проявляющаяся почечной недостаточностью и, как правило, сопровождающаяся реноваскулярной гипертонией. Среди непосредственных причин ИБП преобладают стенозы и окклюзии почечных артерий атеросклеротической природы и атероэмболии сосудистого русла почек [71]. В большинстве случаев заболевание проявляется осложнениями, специфически связанными с применением ИАПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II Объёмный кровоток в почках и гидростатическое давление в капиллярах их клубочков взаимосвязаны и поддерживаются довольно постоянными на уровне магистральных артерий почек. Это обеспечивается ауторегуляцией -перераспределением потоков крови в пределах почки, в частности за счёт изменения соотношения просвета приносящих и отводящих артериол клубочков посредством нервных и гуморальных механизмов (с участием ангиотензина, оксида азота, эндотелинов, простагландинов, тромбоксанов, натрийуретических факторов). При снижении давления в магистральной артерии почки менее 70-80 мм рт.ст. (что наблюдается при сужении артерии атеросклеротической бляшкой более чем на 60-70%) ауторегуляция становится неэффективной, развивается гипоперфузия клубочков, интенсивность фильтрации катастрофически уменьшается. Примерно в половине случаев в течение 2-5 лет происходит значительное, хотя и постепенное, прогрессирование, выражающееся в снижении показателей клубочковой фильтрации, нарастания уровня креатинина в крови, в уменьшении размеров почек или сужении почечной артерии. Однако не выявлено отчётливой зависимости темпов нарастания проявлений ИБП от выраженности АГ и гиперлипидемии.[117]
Таким образом, подбор антигипертензивной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста должен проводиться под обязательным контролем функционального состояния всех органов и почек в частности, поскольку лекарственные ятрогенные осложнения наблюдаются «у стариков в 2-3 раза чаще, чем в других возрастных группах»[22], что обусловлено возрастными (склеротическими) изменениями всех органов и систем со снижением их функционального резерва и адаптационных возможностей в условиях стресса [39]
Функциональное состояние почек и почечная гемодинамика у пожилых и старых больных с различными видами артериальной гипертонии
До начала медикаментозной терапии определялись средние показатели функционального состояния почек и почечной гемодинамики в группах и подгруппах исследуемых больных. Анализируя полученные результаты (таблица 5), мы выявили, что в группе с СДГ средняя СКФ составила 99,17+4,8 мл/мин, в подгруппе до 75 лет эта величина была 102,69±7,9 мл/мин, а подгруппе 75 лет и старше- 95,47±5,4 мл/мин. В группе с ИСГ данные показатели были соответственно 80,32±4,44, 85,65±6,3 и 74,73±2,56 мл/мин. При этом СКФ у пациентов с ИСГ старше 75 лет была достоверно ниже (при р=0.03), по сравнению с подгруппой до 75 лет, а при сравнении групп в целом у больных с ИСГ СКФ была достоверно ниже, чем у пациентов с СДГ. Большинство больных СДГ как до 75 лет, так и старше имели нормальные значения СКФ (80-120 мл/мин); из 42 больных у 5 показатели СКФ были выше 120 мл/мин, у 3 из них - выше 160 мл/мин, что по мнению некоторых авторов является прямым признаком гиперфильтрации. У 12 пациентов СКФ была меньше 80 мл/мин. (Рис.5)
В группе с ИСГ только у 2 больных моложе 75 лет выявлено повышение СКФ до 138 и 232 мл/мин. А у большинства больных в обеих возрастных подгруппах (27 человек) СКФ была меньше 80 мл/мин.(Рис.6). Из них 17 больных были старше 75 лет.
Такие результаты (тенденция к снижению СКФ на фоне тенденции к снижению сывороточного креатинина у больных 75 лет и старше в обеих группах) были обусловлены различиями в значениях стандартной поверхности тела и, что важно, в минутном диурезе. У больных до 75 лет минутный диурез в среднем составил 3,8 мл/мин, у больных 75 лет и старше - 2,3 мл/мин.
В относительном количественном соотношении в группе с СДГ у 29,0% пациентов СКФ была снижена ( 80 мл /мин), у 59,1%- нормальная, у 11,9%.- 120 мл/мин. Процент больных со сниженной СКФ в группе с ИСГ был 65,9%, из них больше половины (63%) больные старше 75 лет. СКФ выше 120 мл/мин выявлена у 5% больных. В подгруппе с ИСГ старше 75 лет пациентов с повышенной СКФ не было. А процент больных с СКФ 80 мл/мин/1,73м2 в этой подгруппе составил 0,85.
Средние показатели СКФ в группах с различными вариантами АГ и в возрастных подгруппах у женщин были достоверно ниже аналогичных показателей у мужчин.
Среди пациентов с СДГ старше 75 лет почечный функциональный резерв - ПФР (среднее значение) составил 5,39% против 11,36% в подгруппе до 75 лет (р 0.01) (табл.5). Этот же показатель (ПФР) в группе с ИСГ бьш достоверно ниже, чем в группе с СДГ (5,0910,63 и 8,45+0,84%) при вероятности ошибки 4%. А ПФР у пациентов с ИСГ старше 75 лет был в 2,3 раза ниже, чем у больных до 75 лет (3,06+0,69 и 7,23±0,78%, различие достоверно при р=0,02), что свидетельствует о значительном снижении (или отсутствии) резервных возможностей почек и их функционировании в условиях гиперфильтрации у больных старше 75 лет. В целом среди всех исследуемых (п=83) ПФР 10% отмечен у 66 больных (79,5%). Из них 36 больных были старше 75 лет (55% от числа пациентов со сниженным или отсутствующим ПФР), 19 из которых имели ИСГ(52,8%). При сравнении средних показателей почечного плазмотока (таблица 5) в группе с ИСГ старше 75 лет ЭПП был достоверно ниже, чем у больных того же возраста с СДГ (абсолютные средние значения ЭПП 371,98±17,81 и 509,47±23,63 мл/мин). Снижение ЭПП в целом по группе с ИСГ (404,76114,64 мл/мин) в сравнении с группой СДГ (513,27±17,50 мл/мин) было достоверным при р=0,09 и расценено как тенденция. Распределение больных по значению ЭПП в группах и подгруппах представлено на рис. 7-9. Как видно, в группе СДГ большее число пациентов имели значения ЭПП в пределах от 400 до 600 мл/мин, а в группе с ИСГ ЭПП был понижен и у большинства пациентов не превышал 400 мл/мин. Отличия выявляются и при разделении больных по возрастам: они менее выражены у больных с СДГ (максимальный ЭПП в подгруппе 75 лет и старше не превышает 700 мл/мин), а в группе с ИСГ большинство пациентов старше 75 лет имело значения ЭПП в пределах 350-400 мл/мин против 450-500 мл/мин у больных моложе 75 лет.
Отличия в группах по ЭПК были схожими, абсолютные значения представлены в табл.5.
Достоверного различия фильтрационной фракции (ФФ) в группах и подгруппах выявлено не было.(табл.5)
При проведении анализа зависимости (для всех коэффициентов корреляций р 0.05) показателей функционального состояния почек от возраста у всех пациентов (п=83) была выявлена обратная линейная зависимость с ПФР с коэффициентом корреляции -0,62 (рис.10) и с ЭПП (г=-0,26). При проведении анализа зависимости показателей функционального состояния почек от длительности АГ сильных корреляций не выявлено (с ПФР -0,20, с ЭПП -0,22 при пороговом значении коэффициента корреляции 0,34). При анализе зависимостей по группам в группе с СДГ(п=42) выявлена сильная обратная связь между возрастом и ПФР (г=-0,63), между длительностью АГ и ЭПП г=-0,30, в подгруппе до 75 лет между возрастом и ПФР г=-0,39, длительностью АГ и ЭПП г=-0,36. В подгруппе старше 75 лет выявлена сильная обратная корреляция между возрастом и СКФ г=-0,52 (рис. 11), между возрастом и ЭПП г=-0,5.
У пациентов с ИСГ(п=41) вьывлена сильная обратная корреляция между возрастом и ПФР с г=-0,58, возрастом и ЭПП с г=-0,37, обратная связь длительности АГ и СКФ г=-0,22,. В подгруппе до 75 лет связь длительности АГ и ЭПП была обратной линейной с г=-0,46, а длительности АГ и СКФ - с коэффициентом г=-0,29, и между возрастом и ПФР (г=-0,35). В подгруппе 75 лет и старше выявлена сильная прямая связь возраста и ФФ (г=0,57) сильная обратная связь возраста и ПФР (г=-0,45), возраста и СКФ (г=-0,29), обратная связь возраста и ЭПП с г=-0,26.
Наиболее значимые корреляции представлены в виде графиков с вынесенным на поле уравнением регрессии. Пунктиром обозначен 95%-ный доверительный интервал.
Иными словами, у больных с СДГ и ИСГ как в группах в целом, так и в возрастных подгруппах выявлены значимые зависимости СКФ, ПФР, ФФ, отражающих функционально-структурное состояние почек, и ЭПП с возрастом больных и с длительностью АГ (с колебаниями коэффициентов корреляций от 0,22 до 0,63), что подтверждает наше предположение о влиянии на состояние почек у пожилых больных с АГ многих факторов (в частности, возраста и длительности заболевания).
Методом наименьших квадратов был проведен множественный (трехмерный) регрессионный анализ между двумя мало и однонаправленно изменяемыми величинами - возрастом и длительностью АГ, и каждым из показателей функционального состояния почек. Данное статистическое исследование позволяет определить вклад каждой из двух величин (возраста и длительности АГ) в изменение третьей (показателя функции почек Значимая зависимость получена только при изучении ПФР. В группе с СДГ данная зависимость с коэффициентом корреляции -0,59 при р 0,002 описывается нелинейным уравнением: Z=48.826-0.668 X+0.364 Y+0.001 X2+0.001 X Y-0.019 Y2, где X - возраст больных, Y - длительность гипертонии, Z - ПФР. Графическое изображение данной зависимости представлено на рис. 12а. На рис. 12а область, выделенная зеленым цветом, получена в результате математического моделирования и не подтверждена клиническими наблюдениями.
В группе с ИСГ зависимость между возрастом больных, длительностью АГ и ПФР с коэффициентом корреляции -0,63 при р 0,002 описывается следующим нелинейным уравнением : Z=3,431+0.694 X-2,429 Y-0.008 X2 +0.018 X Y+0.048 Y2, где X - возраст больных, Y - длительность гипертонии, Z - ПФР. Графическое изображение этой зависимости представлено на рис.126.
Результатом анализа явилось заключение о том, что и в группе с СДГ, и в группе с ИСГ с увеличением возраста и длительности АГ ПФР снижается. При этом в скорость снижения ПФР больший вклад вносит возраст пациента. Более наглядно этот вывод может быть отражен на сравнении коэффициентов линейных уравнений трехмерной регрессии между вышеупомянутыми параметрами в группах с СДГ (а) и ИСГ (б):
а) Z=44,605-0.506 X+0,018 Y
б) Z=31,525-0.346 X-0,083 Y где X - возраст больных, Y - длительность гипертонии, Z - ПФР. При сравнении линейных уравнений очевидно, что модули коэффициентов значений X (возраст больных) больше, чем значений Y (длительность АГ). Также из сравнения уравнений следует, что влияние длительности АГ на изменение (снижение) ПФР коренным образом различается в группах с СДГ и ИСГ. А именно, влияние длительности заболевания у больных с СДГ меньше (ку=+0.018), чем в группе с ИСГ, где влияние длительности АГ на снижение ПФР существенно и значимо (ку=-0.083). Иными словами, можно ожидать, что у двух больных одного возраста и с одинаковой длительностью почечный функциональный резерв зависит от вида АГ и будет меньше у больного с ИСГ в среднем в 1,6 раза.
Возможно, такое различие связано с тем, что ИСГ формируется в пожилом возрасте на фоне склеротических изменений сосудов различного калибра и уже имеющихся инволютивных изменений в гломерулах.
Клиническая эффективность и переносимость фозиноприла у пожилых и старых больных с артериальной гипертонией I и II степени
В первые дни лечения отмена препарата потребовалась у 3 больных из-за развития ангионевротического отека (2 пациента) и изнуряющего непродуктивного кашля (1 больной). 80 пациентов продолжили исследование. Из них у 9 больных отмечался незначительный сухой кашель, не потребовавший отмены препарата.(рис.15)
При назначении 10-20 мг фозиноприла в качестве монотерапии хороший гипотензивный эффект (снижение АД на 10 % и более) наблюдался у 54 пациентов (65%), удовлетворительный эффект (снижение АД на 5-Ю %) -у 24(29%) и отсутствие эффекта -у 5 (6%) (Рис.16)
Фозиноприл при 12-недельной монотерапии оказывал хороший гипотензивный эффект у большинства больных в обеих группах, снижая у больных с СДГ систолическое АД в среднем на 12,3±2,49 мм рт.ст. (8,8%), а у больных с ИСГ - на 16,9±4,13 мм рт.ст. (12,1%). Исходно повышенное диастолическое АД в группе СДГ снизилось в среднем на 7,36±1,68 мм рт. ст., что составило 7,5%. В группе с ИСГ у большинства больных фозиноприл, снижая САД более, чем на 10% от исходного, не оказывал подобного действия на нормальные показатели ДАД, что особенно важно при лечении пожилых и старых больных с ИСГ. В среднем по группе снижение ДАД составило 3,58±1,01 мм рт.ст. (5,1%).
В группе с ИСГ снижение пульсового АД было больше (на 13,5%), чем в группе с СДГ (на 9,8%) (табл.8).
При оценке динамики дневных и ночных показателей АД наибольшее снижение систолического АД на 11,5% отмечено в ночные часы у больных с ИСГ, а диастолическое АД максимально изменялось днём у больных с СДГ (-11,49%).
По данным СМАД уменьшение вариабельности дневного и ночного САД в группе с ИСГ было достоверно более выраженным, и различия были максимальными при сравнении ночных показателей (15,1% у больных с ИСГ против 4,7% у больных с СДГ при р 0,01). При анализе изменений вариабельности ДАД результат иной: в дневные часы снижение вариабельности ДАД было недостоверно больше в группе с СДГ (9,9% против 5,9% в группе с ИСГ), без различий в динамике вариабельности ДАД ночью (3,1% и 3,4%).
На фоне приёма фозиноприла в обеих группах отмечалось статистически значимое снижение индекса времени САД (ИВ САД) как показателя «нагрузки давлением», и больше это снижение было выражено в группе с ИСГ как в дневные (52,9% против 44,3% в группе с СДГ), так и в ночные часы (50,3% и 39,7% соответственно). Процент снижения ИВ дневного ДАД у больных с СДГ был выше в сравнении с группой ИСГ и составил 39,9%.
При сравнении динамики параметров СМАД в возрастных подгруппах с СДГ выявлено, что при отсутствии различий динамики по САД, у больных 75 лет и старше снижение средненочного ДАД было более выраженным (10,3%), чем у пациентов моложе 75 лет (6,9%) (табл.9). В то же время ночное ПАД в большей степени изменялось в подгруппе до 75 лет (12,1% против 4,9%), что связано с более высокими показателями ночного САД у этих больных, выявленными нами ранее (гл.3.2). Более выраженное снижение вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы было отмечено в подгруппе 75 лет и старше, где эти показатели были исходно выше, чем у больных 60-74 лет. Достоверным было снижение В САДд при р 0,05 и В ДАДн при р 0,01. (табл.9). Фозиноприл оказывал нормализующее действие на ИВ САД и ИВ ДАД у больных всех возрастов, снижая в среднем нагрузку давлением на 44,3% и 39,9% днём, 39,7% и 36,7% ночью (р 0,05).
При анализе изменений показателей суточного мониторирования АД у больных с ИСГ и в подгруппе 60-74 лет, и в подгруппе 75 лет и старше фозиноприл одинаково хорошо снижал среднесуточные показатели систолического АД (на 11,2 и 12,2% соответственно) (табл.10). Снижение среднесуточных показателей ДАД у больных моложе 75 лет было недостоверно выше, чем в подгруппе 75-90 лет, что, вероятно, связано с более высокими исходными показателями ДАД у первых. Отличий по динамике пульсового АД в дневные и ночные часы в подгруппах не выявлено, но снижение было несколько больше у больных 75 лет и старше (на 17,1% днём в отличие от 12,9% у больных 60-75 лет). На фоне лечения фозиноприлом в обеих возрастных подгруппах снижалась вариабельность САД и ДАД, при чём большее снижение В САД (достоверное) и В ДАД (недостоверное) в дневные часы было у больных моложе 75 лет, а в ночные часы статистически значимое при р 0,05 снижение В САД и В ДАД отмечено в подгруппе 75 лет и старше (табл. 10), что очень важно, поскольку наибольшая вариабельность САД и ДАД ночью по полученным нами данным выявлена именно у больных с ИСГ старше 75 лет.
Статистически значимых изменений частоты сердечных сокращений в конце курса терапии в сравнении с исходными значениями при лечении фозиноприлом в группах и подгруппах не выявлено.
Из троих выбывших из исследования пациентов (все моложе 75 лет) двое были с СДГ, и по СИ САД один из них относился к «non-dipper», второй - к «dipper»; по СИ ДАД оба были «non-dippen . Больной с ИСГ, прекративший лечение фозиноприлом в первые дни лечения, по СИ САД принадлежал к «non-dipper», а по СИ ДАД - к «over-dipper». Дальнейшие расчёты и оценка воздействия фозиноприла проводилась без учёта этих больных.
При оценке изменений суточного индекса САД на фоне лечения фозиноприлом у больных с СДГ выявлено нормализующее действие на суточный профиль АД. В группе в целом и в возрастных подгруппах отмечено уменьшение числа больных с недостаточным снижением САД ночью и ночной гипертонией, при чём уменьшение числа «non-dipper» среди больных старше 75 лет было достоверным при р 0,05. Количество больных в группе с СДГ с нормальным суточным ритмом САД после 12 недель лечения фозиноприлом было достоверно выше (при р 0,01), чем до начала терапии. Фозиноприл коррегировал и избыточное снижение САД ночью: у двух больных-wover-dipper» в возрасте до 75 лет СИ САД нормализовался. При оценке динамики суточного ритма ДАД количество больных с нормальным снижением ДАД ночью на фоне приёма фозиноприла статистически недостоверно увеличилось в подгруппе до 75 лет (за счёт нормализации СИ ДАД у 1 6oflbHoro-«over-dipper» и 1-«non-dipper») и уменьшилось в подгруппе 75 лет и старше в результате появления у 1 больного избыточного снижения ночного ДАД. Больной моложе 75 лет с СИ ДАД 0 после лечения перешёл в разряд «non-dipper».
Влияние фозиноприла на почечную гемодинамику и функциональное состояние почек у больных старших возрастных групп с различными видами артериальной гипертонии
При определении изменений показателей функционального состояния почек и почечной гемодинамики на фоне 12-недельной монотерапии фозиноприлом получены следующие результаты, представленные в таблице 13. Ко 2-ой неделе лечения у большинства больных отмечалось повышение сывороточного креатинина в среднем на 8,5-15%. Статистически значимыми были изменения средних показателей в группе СДГ в целом (повышение креатинина с 87,44±2,72 до 94,85+2,81 мкмоль/л или на 8,5%), в группе с ИСГ (повышение с 86,85±2,5 до 94,92±3,00 мкмоль/л или на 9,29%). Максимальным было повышение в подгруппе с ИСГ старше 75 лет- на 14,95% (с 85,80±3,01 до 98,63±3,94 мкмоль/л). Затем к 4-ой неделе отмечалась тенденция к снижению средних показателей (табл.13). На 12-ой неделе наблюдения во всех группах и подгруппах, кроме подгруппы с ИСГ старше 75 лет, средние показатели сывороточного креатинина статистически достоверно не отличались от исходных. У большинства же больных с ИСГ 75 лет и старше креатинин остался повышенным по сравнению с исходным (но в границах нормальных значений) в среднем на 8,4% (достоверное повышение среднего значения с 85,80±3,01 до 93,05±3,54 мкмоль/л при р 0,05).
При оценке средних значений СКФ в динамике в группе с СДГ значимых изменений выявлено не было, но можно говорить о нормализующем действии фозиноприла на почки (снижении повышенной СКФ и повышении исходно сниженной СКФ) по косвенному признаку- уменьшению стандартного отклонения (ст) с 30,11 до 17,87 мл/мин (рис. 19а). При этом более выраженным снижение стандартного отклонения (о) было у больных моложе 75 лет (с 35,36 до 18,14 мл/мин) (рис.20а). А у больных 75 лет и старше на 2-ой неделе отмечалось недостоверное снижение средней СКФ с последующей нормализацией показателей (рис.206), и эта тенденция заслуживает внимание, поскольку схожая динамика отмечена и у больных старше 75 лет с ИСГ и, возможно, обусловлена возрастными особенностями. В группе с ИСГ было выявлено достоверное снижение среднего значения СКФ на 11,8% (с 80,32 ±4,4 до 70,86±2,76 мл/мин) ко 2-ой неделе лечения. На 4-ой неделе средний показатель СКФ недостоверно вырос (до 73,21 ±2,86 мл/мин при нормальных значениях СКФ 80-120 мл/мин) и не изменился к 12-ой неделе (73,11±2,65 мл/мин) (рис.196). Таким образом, за время наблюдения в группе с ИСГ отмечалось снижение среднего значения СКФ на 9%. При этом, изменения СКФ в подгруппе до 75 лет колебались у нижней границы нормы и были недостоверными (р 0,1)(рис.21а). В этой же подгруппе (где у 2 больных выявлена СКФ 138 и 232 мл/мин) выявлено уменьшение стандартного отклонения (а) с 37,86 до 18,17 мл/мин, что мы рассматриваем как косвенный признак нормализующего действия фозиноприла. У больных 75 лет и старше выявлено достоверное снижение на 2-ой неделе средней СКФ на 12,4% (с 74,73±2,56 до 65,46±3,21 мл/мин) с последующим незначительным ростом на 4-ой неделе до 67,41 ±3,00 мл/мин. К 12-ой неделе этот показатель не изменился (67,59±3,12 мл/мин), и снижение СКФ от исходного составило 9,6% (р 0,01). На основании полученных результатов мы полагаем, что прогнозировать динамику показателей функции почек у каждого больного можно на 4 неделе лечения. Снижение СКФ ко 2-ой неделе лечения с последующей нормализацией и даже ростом допустимо при отсутствии катастрофического нарастания сывороточного креатинина и объясняется снижением интрагломерулярного давления в каждом нефроне в результате дилатации эфферентной артериолы. Компенсируется снижение СКФ увеличением почечного кровотока. При изучении динамики СКФ индивидуально у каждого больного выявлено, что нормализующее действие фозиноприла, заключающееся в снижении исходно повышенной СКФ и повышении СКФ, значения которой были менее 80 мл/мин до начала лечения, отмечены в 70,9% случаев (у 57 больных).
Среди больных с СКФ 160 мл/мин (4 человека) средняя СКФ снизилась с 195,72±6,86 мл/мин до 134,2813,94 мл/мин или на 28,7%. Из 39 больных с исходной СКФ 80 мл/мин у 16 (41,4%) - отмечалось повышение СКФ в среднем на 9,6% (с 68,4±1,8 мл/мин до 74,98+2,76 мл/мин). Среди больных, у которых к 12 неделе лечения отмечалось снижение СКФ, начальное значение которой было менее 80 мл/мин, 4 больных с СДГ (1 -до 75 лет, 3-75 лет и старше); а 19 человек (23,75% от общего числа исследуемых) - из группы с ИСГ, при чём 12 из них были старше 75 лет. Таким образом, из 17 больных с ИСГ старше 75 лет с исходной СКФ 80 мл/мин у 12 (70%) на фоне лечения Ш фозиноприлом отмечалось дальнейшее снижение СКФ в среднем на 11,2 мл/мин с ростом сывороточного креатинина не более, чем на 18,4% (в среднем 15,7%). Это позволило нам выделить совокупность факторов, а именно возраст старше 75 лет, изолированная систолическая гипертония, исходная СКФ 80 мл/мин, ПФР 3,06%, при наличии которой у 70% больных можно ожидать некритическое снижение СКФ на фоне лечения фозиноприлом.
При определении зависимости между степенью изменения СКФ и степенью снижения САД и ДАД коэффициенты корреляции в группе с СДГ составили 0,07 и 0,041, а в группе с ИСГ 0,16 и 0,2 соответственно при пороговом значении коэффициента корреляции 0,31, что позволило нам сделать вывод об отсутствии значимой зависимости степени изменения СКФ от степени снижения АД.
Ожидаемого (в соответствии с литературными данными) роста ПФР после 12-недельного лечения фозиноприлом в целом по группам и подгруппам не выявлено (табл. 12 . Из 80 больных у 17 (21,3%) ПФР достоверно повышался в среднем на 3,6%, у 26 больных (32,5%) ПФР снизился в среднем на 2,1 %, у 37 (46,2%)- достоверно не изменился. Из числа пациентов со снижением ПФР на фоне лечения фозиноприлом 34,6% ( 9 человек) составили больные старше 75 лет с ИСГ, что может быть объяснено необратимостью патологических изменений в старческой почке с гипертоническим нефроангиосклерозом, в отличие от возможности восстановления почечного резерва при обменных и воспалительных нефропатиях.
Изменения ЭПП в группах и подгруппах на 4 и 12 неделях лечения были недостоверными и рассматриваются как тенденция. В группе с СДГ отмечено незначимое повышение исходного среднего ЭПП с 513,27±17,5 до 517,75±16,18 мл/мин (рис.23а), которое было более выраженным у больных моложе 75 лет (с 516,87±26,28 до 537,85±19,39 мл/мин)(рис.24а). В подгруппе старше 75 лет изменение было обратным (с 509,47±23,63 до 496,60125,84 мл/мин). Больные с ИСГ исходно имели более низкие значения ЭПП (по сравнению с группой СДГ), и в целом по группе средние значения ЭПП практически не менялись на протяжении исследования (404,76±14,64; 404,76±14,64 и 402,31±14,86 мл/мин)(рис.23б). То же наблюдалось в подгруппе до 75 лет (435,99±21,23; 435,99±21,23 и 443,07±20,39мл/мин). А у больных с ИСГ 75 лет и старше отмечена тенденция к снижению средних показателей ЭПП с 371,98±17,81 до 359,51±17,48 мл/мин.(рис.24)
Изменения ЭПК были также недостоверны и аналогичны изменениям ЭГШ: у больных старше 75 лет выявлена тенденция к снижению эффектииного почечного кровотока (744,87±34,1; 719,23±36,89 и 724,59±37,21 мл/мин у больных с СДГ и 561,52±32,3; 532,60131,94 и 536,20±29,34 мл/мин у больных с ИСГ) без существенной динамики показателей в группах в целом и у больных до 75 лет (табл.13).
Значимых изменений фильтрационной фракции нами не обнаружено (табл.13)
Таким образом, на фоне лечения фозиноприлом у большинства пожилых и старых больных с ИСГ ко 2-ой неделе отмечалась небольшая депрессия показателей функции почек с повышением креатинина сыворотки крови не более, чем на 15%, снижением СКФ на 9-12% и тенденцией к росту этого показателя к 4-ой неделе; данные изменения были более выражены у больных старше 75 лет. Средние значения показателей работы почек и почечного кровотока на 4-ой неделе лечения мало отличаются от таковых на 12-ой неделе и позволяют использовать результаты лабораторного и инструментального исследования, проводимого через месяц от начала лечения, для ориентировочного прогноза динамики этих показателей в дальнейшем.
![Состояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОБЛ и динамика их на фоне лечения бронхолитическими средствами [Электронный ресурс]](/i/i/4397/201981.png "Состояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОБЛ и динамика их на фоне лечения бронхолитическими средствами [Электронный ресурс] Воронкова Ольга Олеговна")
