Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12
1.1 Поражение сердечно-сосудистой системы при сифилисе 12
1.2 Эндотелий и его роль в поддержании гомеостаза 16
1.3 Взаимосвязь дисфункции эндотелия и патологии системы гемостаза 18
1.4 Диагностика синдрома эндотелиальной дисфункции 32
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 40
2.1 Характеристика материалов и методов исследования 40
2.2 Методы оценки показателей гемостаза у больных ранними формами сифилиса 47
2.3 Определение иммунологических и биохимических показателей 51
2.4 Статистические методы обработки материала 53
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 55
3.1 Клиническая характеристика больных ранними формами сифилиса 55
3.2 Характеристика коагуляционного гемостаза при ранних формах сифилиса 59
3.3 Состояние сосудистого эндотелия при ранних формах
сифилиса 75
3.4 Характеристика липидного спектра у больных ранними формами
сифилиса 79
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 89
ВЫВОДЫ 100
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 101
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 102
- Поражение сердечно-сосудистой системы при сифилисе
- Характеристика материалов и методов исследования
- Клиническая характеристика больных ранними формами сифилиса
Введение к работе
Актуальность проблемы. Сифилитическая инфекция по уровню заболеваемости, медико-социальной значимости, определенным трудностям в диагностике и лечении занимает особое место не только среди инфекций, передаваемых половым путем, но и во всей инфекционной патологии [39]. Изменения в половом поведении и практика применения оральных контрацептивов, урбанизация и другие социальные, медицинские и демографические факторы способствовали росту числа больных инфекциями, передающимися половым путем [4]. Несмотря на достижения современной медицины в диагностике и лечении инфекционных заболеваний, сифилис наряду с другими ИП11ІІ, остается серьезной медико-социальной проблемой нашего времени [104, 68, 2].
Ежегодно в России регистрируется около 1 миллиона больных инфекциями, передающимися половым путем, из них более 270 тысяч составляют больные сифилисом [96, 124]. Пик заболеваемости сифилисом пришелся на 1997 год — 277,3 случая на 100 тысяч населения. Начиная с 1998 года, заболеваемость снижается на 15-20% в год, в 2002 году относительный показатель составил 119,5 на 100 тысяч населения, а в 2003 году - 95,3 на 100 тысяч населения [96]. Несмотря на сохраняющуюся тенденцию к снижению заболеваемости сифилисом, начиная с 2003г. темпы снижения заболеваемости замедлились и в 2007 г. заболеваемость сифилисом составила 61,9 на 100 тысяч населения [83]. Кисина В.И., 2005, Лосева O.K., 2007, Кубанова А.А., 2008, отмечают, что наряду со снижением заболеваемости сифилисом, в том числе врожденным, имеет место тенденция к увеличению частоты его поздних форм и нейросифилиса как раннего, так и позднего [49, 68, 83]. Прослеживается рост скрытых форм сифилиса, число которых за 1999-2003 гг. увеличилось до 37% [52]. Приоритетные позиции занимает скрытый ранний сифилис,
7 прогнозируется увеличение удельного веса позднего скрытого сифилиса [104, 119,83].
Установлена закономерность, что увеличение удельного веса раннего скрытого сифилиса до 40 - 50%, как правило, предшествует росту общей заболеваемости сифилисом в последующие 2-3 года [109]. Кроме того, накопление скрытых форм сифилиса может послужить резервуаром различных форм висцеросифилиса [86]. Лидером среди всех висцеральных форм сифилиса является кардиоваскулярный сифилис [54, 26, 46, 5].
При инфекционной патологии имеются изменения системы гемостаза, выраженность которых зависит от формы и тяжести течения заболевания [53, 74, 70, 30]. Установлено, что возбудитель сифилиса обладает тропностью к сосудистому эндотелию [175] и способен активировать эндотелиальный монослой [136, 163, 180, 181]. После стимуляции эндотелий трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность, что происходит за счет синтеза, выделения или привлечения многих прокоагулянтных веществ [122]. В свою очередь, возникающие нарушения гемостаза могут быть причиной сердечнососудистой патологии - ускоренного развития атеросклероза, клинически проявляющегося нарушениями коронарного, мозгового кровообращения и кровотока в периферических органах [42].
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний также остается основной задачей нашего общества в целом и органов здравоохранения в частности. По данным Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии можно рассматривать как одну из важнейших проблем современной медицины [25, 89, 113]. Другая сторона проблемы - ДВС-синдром, при котором показатели летальности колеблются в пределах 30 - 76% [69]. Сложившуюся в нашей стране ситуацию по этим заболеваниям можно с полным основанием определить как неблагополучную [7].
8 Учитывая вышесказанное, представляется крайне важным изучение состояния системы гемостаза у больных ранними формами сифилиса с помощью высокочувствительных лабораторных методов исследования [59, 42], которое уточнит представление о патогенезе специфических васкулитов, поскольку указанные аспекты не нашли должного освещения в современной литературе.
Цель исследования
Исследовать с помощью современных гемостазиологических и биохимических тестов состояние коагуляционного гемостаза до и после специфического лечения у больных вторичным и скрытым ранним сифилисом, для оценки степени влияния различных форм сифилитической инфекции на состояние прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем крови и показатели липидного обмена.
Задачи исследования
В открытом когортном проспективном контролируемом исследовании-изучить состояние коагуляционного гемостаза у больных ранними формами сифилиса в зависимости от клинической формы заболевания.
Исследовать концентрацию иммунологических маркеров дисфункции эндотелия у больных ранними формами сифилиса.
Охарактеризовать показатели липидного обмена при вторичном сифилисе кожи и слизистых оболочек и раннем скрытом сифилисе.
Определить влияние специфической противосифилитической терапии на изучаемые показатели.
Научная новизна
1. Впервые на основании современных высокоинформативных гемокоагуляционных тестов оценены изменения в системе свертывания
9 крови, антикоагулянтной и фибринолитической способности крови у больных вторичным и ранним скрытым сифилисом. Установлено, что наиболее типичными изменениями у больных ранними формами сифилиса являются удлинение АЧТВ, ТВ, укорочение ПТВ, повышение уровня Д-димера в крови.
У больных сифилисом определен дисбаланс показателей липидного обмена, проявляющийся повышенным содержанием липопротеида (а), аполипопротеина В, снижением уровня аполипопротеина А1, повышающий риск атерогенеза.
Впервые показана недостаточность стандартной противосифилитической терапии для коррекции возникающих изменений коагуляционного гемостаза у больных вторичным и ранним скрытым сифилисом.
Практическая значимость
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о возникновении изменений в свертывающей способности крови при вторичном и раннем скрытом сифилисе, сохраняющихся в динамике и коррелирующих с формой заболевания. Определен перечень наиболее информативных тестов для выявления нарушений коагуляционного гемостаза у больных ранними формами сифилиса. Пациентов, у которых не наблюдается полной нормализации данных показателей на фоне специфической терапии сифилиса, следует относить к группе риска по возникновению сердечно-сосудистой патологии.
Основные положения, выносимые на защиту
Сифилис на ранних этапах своего развития сопровождается гемостазиологическими нарушениями, которые зависят от клинической формы сифилиса.
Дисбаланс в системе коагуляционного гемостаза у больных ранними формами сифилиса возникает на фоне нарушения иммунологических
10 показателей (sVCAM-1, СРБ) и нарушений липидного обмена (липопротеина (а), аполипопротеина А1, аполипопротеина В,), которые не во всех случаях регрессируют под влиянием стандартной терапии.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии Омской государственной медицинской академии, а также в лечебной работе венерологического отделения Бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Клинический кожно-венерологический диспансер».
Апробация результатов работы
Основные положения работы доложены на Межрегиональной конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (Омск, октябрь 2003); VIII Сибирской научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматокосметологии и венерологии» (Новосибирск, март 2004); Российском конгрессе «Генитальные инфекции и патология шейки матки» (Москва, апрель 2004); II Межрегиональной научно-практической конференции «Патология сосудов и гемостаз» (Омск, октябрь 2005); X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, октябрь 2008); Совещании руководителей дерматовенерологических служб Сибирского федерального округа (Омск, ноябрь 2008); XIII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, март 2009).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в журналах по перечню ВАК Минобрнауки РФ.
11 Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав, заключения (обсуждения результатов исследования), выводов. В рукописи 120 страниц, иллюстрирована 23 таблицами, 10 рисунками. Библиографический указатель содержит 185 работ (126 источников на русском языке и 59 иностранных источников). Все материалы, представленные в диссертации, получены, обработаны и проанализированы лично автором.
Поражение сердечно-сосудистой системы при сифилисе
По данным статистики из всей висцеральной сифилитической патологии кардиоваскулярные поражения составляют 80% - 94% всех случаев и могут возникать уже на ранних стадиях болезни [27, 55, 4, 10, 6]. Тем не менее, до сих пор отсутствует должная врачебная настороженность в распознавании сифилитической природы поражения сердца и сосудов [110, 94, 63].
До сих пор нет конкретного ответа на вопрос о влиянии сифилитической инфекции на патогенез атеросклеротического поражения сосудов, недостаточна информация о состоянии эндотелия артериальных сосудов при сифилисе, не описан процесс атерогенеза при сифилисе и его роль в формировании атеросклеротической бляшки [81]. Сифилис по-прежнему остается одной из инфекций, требующей от врача тщательного и вдумчивого отношения на всех этапах диагностического и лечебного процесса [104].
С момента открытия в 1905 г. F. Schaudinn и Е. Hoffman бледной трепонемы, знания о «причинном агенте» сифилиса ушли далеко вперед, и в этом не последнюю роль сыграли отечественные исследователи [84, 43]. Согласно литературным данным, бледная трепонема характеризуется тропностью к эндотелиальным поверхностям [35, 175]. Возбудитель сифилиса входит в контакт с эндотелием сосудов с помощью винтообразных движений [84, 40]. Мембранные рецепторы трепонемы могут напрямую активировать сосудистый эндотелий человека, вызывая экспрессию ICAM-1, что является инициирующим фактором адгезии лимфоцитов и моноцитов - пускового момента в развитии специфического воспаления [180], тем самым, инициируя развитие специфического васкулита [21, 161, 169, 160].
Поражения сосудов в виде эндо- и периваскулитов у больных вторичным сифилисом описаны многими авторами [8, 26, 100]. Считается доказанным определенное сродство бледной трепонемы с сосудистой системой - поражение сосудов лежит в основе морфологических изменений сифилидов кожи и слизистых оболочек [26, 138].
Механизм формирования морфологической картины специфического васкулита представляется следующим образом: в наружной оболочке отмечается разрастание мелких сосудов, проникающих в среднюю оболочку, по ходу которых и развиваются воспалительные лимфоидные инфильтраты и грануляционная ткань. Местами возникает облитерация vasa vasorum, что приводит к развитию некротических очагов в средней оболочке. В результате указанных процессов в пораженном участке происходит полное разрушение мышечных и эластических волокон с замещением их рубцовой тканью. Постепенно воспалительный процесс распространяется на интиму, хотя последняя чаще компенсаторно гиперплазируется. Новообразованная соединительная ткань склерозируется, вызывая развитие в ней мелких Рубцовых втяжений и выступающих складок, вследствие чего интима напоминает шагреневую кожу или лицо, «изрытое» оспой [35]. Описана способность бледной трепонемы проникать через эндотелий сосудов и клетки периневрия [105]. D.D.Thomas (1976) предполагает, что высокоподвижные спирохеты могут покидать кровеносное русло, проходя через щели между эндотелиальными клетками [174].
Появляется все больше данных о провоцирующей роли бактериальной и вирусной инфекции (как латентной, так и активной), способствующей воспалительным изменениям в сосудистой стенке и развитию атеросклероза [118,48, 121].
В литературе имеются указания на высокую частоту вторичных атеросклеротических изменений сосудов у лиц, перенесших сифилис [103, 97, 167]. Отмечена сифилитическая природа васкулитов, обнаруженная в 38,4 % случаев аутопсий, произведенных по поводу атеросклероза [65].
Однако прежде поражения сосудов изучались лишь на поздних этапах сифилиса [117]. Позже было доказано, что сифилитические висцеральные поражения могут возникать уже в первичной и вторичной стадиях болезни, в этих случаях они обычно протекают без специфических симптомов, присущих только сифилитическому поражению того или иного органа [116, 94]. Установлено, что уже при вторичном и раннем скрытом сифилисе, больные предъявляют жалобы на неприятные ощущения в области сердца, одышку при физической и эмоциональной нагрузке, перебои в работе сердца, общую слабость, головокружение [10, 6, 5]. ЭКГ-изменения у этих пациентов характеризуются нарушением функции автоматизма в виде тахикардии, признаками перегрузки предсердий, замедлением внутрижелудочковой проводимости, увеличением экстрасистол, патологическим зубцом Т. В.П. Адаскевич (1999) описывает токсико-инфекционную дистрофию миокарда у больных сифилисом, проявляющуюся сердцебиением и приглушением тонов сердца [4]. Специфический процесс облитерирующего эндартериита, захватывая в отличие от атеросклероза лишь проксимальные участки коронарных артерий, проявляется приступами стенокардии и может приводить к возникновению инфарктов миокарда, нередко трансмуральных [100, 4]. При ранних формах сифилиса в 50,6% случаев обнаружена замедленная скорость кровотока и в 42% - венозная гипертония [26].
При поздних формах сифилиса наиболее часто развивается специфический аортит - до 30% больных, причем несколько чаще у мужчин [8]. Морфологически на фоне изменения всех слоев аорты преобладают поражения среднего слоя, поэтому сифилитический аортит называют мезаортитом. На фоне отёка всех слоев стенки аорты наблюдаются очаги воспаления, разрушение эластического каркаса и мышечных волокон средней оболочки аорты. В интиме происходит отложение липидов, извести, что может приводить к выраженному кальцинозу. Пораженная интима имеет характерный морщинистый вид типа «шагреневой кожи» [103]. Из-за скудной симптоматики больные неосложненным сифилитическим аортитом редко обращаются к врачу [116, 94, 5]. Нередко специфический аортит осложняется сужением устьев
Характеристика материалов и методов исследования
Данная работа является частью комплексного исследования, проводившегося кафедрами дерматовенерологии и внутренних болезней и семейной медицины последипломного образования Омской государственной медицинской академии (ОмГМА). Исследования выполнялись на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ОмГМА.
Абсолютное число больных прошло стационарное лечение, что дало возможность осуществления комплексного клинико-лабораторного контроля и постоянного наблюдения за пациентами, а также создавало более благоприятные условия для лечения.
Соответственно цели и задачам исследование было проведено в дизайне когортного открытого проспективного рандомизированного контролируемого (рис. 1).
Статистический анализ, выводы и практические рекомендации Дизайн когортного открытого проспективного контролируемого исследования изменений гемостазиологических, иммунологических и биохимических показателей у больных ранними формами сифилиса на фоне стандартного лечения
Согласно поставленной цели и задачам была сформирована исследуемая выборка больных сифилисом соответственно критериям включения и исключения из исследования. Данные критерии не являлись многочисленными с целью достоверного отражения всей популяции больных. Известно, что существует множество различных патогенных факторов, которые приводят к дисфункции эндотелия, развитию гиперкоагуляции крови. В связи с этим практически невозможно сформировать группы больных, исключив все факторы. Поэтому критерии отбора включали наиболее важные и часто встречающиеся причины дисфункции эндотелия и нарушений свертывания крови.
Критерии включения:
1. Наличие клинико-лабораторных признаков вторичного сифилиса кожи и слизистых оболочек или раннего скрытого сифилиса. Диагноз сифилиса устанавливался в соответствии с Инструкцией МЗ РФ от 28.12.98г. №98/273.
2. Возраст от 18 до 50 лет.
3. Отсутствие у обследуемого клинических, лабораторных и инструментальных признаков острых или обострения хронических воспалительных заболеваний на момент обследования и за две недели до его начала.
4. Информированное добровольное согласие пациента на участие в научном исследовании.
Критерии исключения:
1. Несоблюдение больным намеченного плана обследования и/или нежелание пациента продолжать участие в исследовании.
2. Необходимость использования медикаментов, влияющих на функцию эндотелия по поводу сопутствующих заболеваний или гормональных контрацептивов (для женщин).
3. Обострение хронических и возникновение острых воспалительных заболеваний в процессе исследования.
4. Курение в течение 12 часов перед забором крови.
5. Хронический алкоголизм, употребление наркотических средств.
6. Ожирение.
7. Сопутствующая соматическая патология (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, атеросклероз, псориаз, почечная и печеночная недостаточность, онкологические заболевания).
8. Болезни крови.
9. Наличие сопутствующих инфекций, передающихся половым путем.
10.Отягощенный наследственный анамнез (возникновение клинических признаков атеросклероза, ИБС, инфарктов миокарда, инсультов у ближайших кровных родственников в возрасте до 50 лет).
Пациенты, злоупотребляющие наркотическими веществами, в данное исследование не включались. Но, в силу социального статуса, для большинства больных венерическими заболеваниями типично табакокурение. Поэтому в группу практически здоровых лиц были включены как курящие, так и некурящие пациенты, что позволило дать реальную оценку функционального состояния эндотелия у больных ранними формами сифилиса. Минимизация воздействия никотина у курящих, для исключения острого повреждения сосудистой стенки, сводилась к ограничению общего количества выкуриваемых сигарет, что обеспечивалось лечебно-охранительным режимом в стационаре и полном отказе от курения за 12 часов до забора крови.
Клиническая характеристика больных ранними формами сифилиса
Исходя из основной цели исследования, была проведена сравнительная оценка состояния коагуляционного гемостаза, маркеров эндотелиальной дисфункции и показателей липидного обмена у больных ранними формами сифилиса, а также прослежена динамика этих показателей на фоне стандартной терапии.
В ходе выполнения работы было обследовано 111 больных (у 57 пациентов -сифилис вторичный кожи и слизистых оболочек, у 54 - сифилис скрытый ранний), из них 46 (41,4%) женщин и 65 (58,6%) мужчин. Средний возраст составил 24,6 ± 6,0 года.
Применение метода рандомизации (в данном исследовании простая рандомизация с использованием таблицы случайных цифр) позволило обеспечить равномерное распределение больных по группам.
Распределение больных по клиническим формам сифилиса было следующим (таблица 1). Группы были сформированы методом случайной выборки. Основой рандомизации являлись однородность по полу, возрасту и форме раннего сифилиса.
Распределение больных по возрасту представлено в таблице 2.
Большинство (89%) пациентов было в возрасте от 18 до 29 лет, лиц от 30 и старше было значительно меньше.
Изучение уровня образования показало, что 54 (48,6%) пациента имело среднее образование, довольно значительную часть составляли лица с неполным средним - 26 пациентов (23,4%) и средним специальным образованием - 25 (22,6%) пациентов. В то же время пациентов с высшим и неполным высшим образованием было зарегистрировано только 6 человек (5,4%).
Как известно, распространенность сифилиса в определенной мере зависит от социального положения.
При анализе социального статуса было выявлено, что 60 человек (54%) обследованных респондентов составляли безработные. Социальный статус пациентов представлен в таблице 3.
Ранее были судимы 14 (12,6%) пациентов. 77 пациентов (69,4%) не состояли в браке, у большинства из них отмечались беспорядочные, случайные половые связи.
В группе больных вторичным сифилисом кожи и слизистых оболочек у 21 (45,8%) пациента наблюдалась моносимптомность клинических проявлений заболевания, у них отмечался только пятнистый сифилид. У 36 (54,2%) пациентов пятнистый сифилид зарегистрирован в сочетании с папулезным сифилидом.
В остальных случаях клиническая картина сифилиса имела различные сочетания проявлений заболевания.
Сифилитическая розеола регистрировалась у 57 (100%) больных, которая располагалась на передней и боковых поверхностях туловища, на груди, животе и сгибательных поверхностях конечностей.
Множественные папулы на коже туловища описаны у 3 (5,3%) больных. Папулы на коже ладоней у 15 человек (26,3%), папулы кожи подошв - у 19 (33,3%), на гениталиях папулезные высыпания имелись у 28 (49,2%) и около заднего прохода - у 4 (7%) больных. Широкие кондиломы в аногенитальной области были сформированы у 2 (3,5%) пациентов.
