Введение к работе
Актуальность. Применение в 1943г. американскими учеными Магони, Арнольдом и Гаррисом при лечении сифилиса антибиотика пенициллина произвело определенный переворот в дерматовенерологии и, казалось бы, навсегда решило проблему лечения этого заболевания. Заболеваемость сифилисом в мире стала неуклонно падать, а дальнейшее расширение спектра пенициллиновых препаратов и усовершенствование схем их введения при лечении сифилиса практически полностью перевели проблему сифилиса из медицинской области в социальную (Киселева Г.А., Аковбян В.А., Резайкина А.В. и др., 1999; Дмитриев Г.А., Фриго Н.В., 2004; Лосева О. К., Катунин Г.Л., 2003).
Тем не менее, вопрос о замедлении негативации серологических реакций после полноценного лечения сифилиса остается одним из важных в сифилидологии (Милич М.В., 1987; Соколовский Е.В., 1995; Назаров П.Г., Старченко М.Е., Касаткин Е.В., Данилов С.И., 1996; Мыскин В.С., Магарышкина О.В., 2001; Прохоренков В.И., Аковбян В.А., 2002).
Известно, что замедление негативации серологических реакций после терапии сифилиса с использованием различных методик по данным разных авторов составляет от 15% до 30%. Проблема изучения причин замедления негативации серологических реакций сохраняет свою актуальность, привлекая внимание многих исследователей.
Под замедлением негативации серологических реакций следует понимать: отсутствие 4-кратного снижения титра РМП/РПР через год после полноценного лечения ранних форм сифилиса; отсутствие тенденции к снижению титров/степени позитивности РМП/РПР через 1,5 года после полноценного лечения ранних форм сифилиса; отсутствие полной негативации РМП/РПР через 2 года после полноценного лечения ранних форм сифилиса.
В России сформировались две основные позиции на развитие данного состояния с учетом иммунной компетентности. Согласно одной точке зрения, наиболее вероятной причиной замедления негативации серологических реакций является персистенция бледных трепонем в организме, трансформировавшихся в L-формы, цисты или заключенные в полимембранные фагосомы и находящиеся в состоянии сосуществования с организмом хозяина, обеспечивая в то же время антигенную стимуляцию (Данилов С.И., Назаров П.Г., 2000, Дмитриев А.Г., Афонин А.В., 2003, Лосева О.К. Катунин Г.Л., 2003). Среди причин возможной персистенции бледной трепонемы называются: поздно начатое специфическое лечение; введение низких дозировок препаратов (в том числе, частое применение антибиотиков по поводу сопутствующих заболеваний); прерванное лечение; повышение резистентности трепонем к препаратам пенициллина; изменение реактивности организма больного (сопутствующая патология – гепатиты, хронические интоксикации алкоголем и наркотиками, «фоновая иммунодепрессия»).
Согласно другой концепции замедление негативации серологических реакций связывают c иммунопатологическими изменениями (Гарматюк Г.К., 1971, Щербаков М.А., 2001, Элахи А.Р., Ломоносов К.М., Грабовская О.В., Фадеев А.А., 2005, Шушеначева Е.Е., 2006). Авторы рассматривают различные варианты этих нарушений: от иммунодефицитных состояний по клеточному звену и нарушения регуляции функционирования макрофагального звена иммунитета до формирования аутоиммунных реакций в организме больных. Ключевым моментом выдвинутой концепции является выявление антиидиотипических антител (АИА) в крови больных.
Таким образом, сведения о механизмах замедления негативации серологических реакций после лечения ранних форм сифилиса нередко носят противоречивый характер и требуют дополнительного изучения: это определило цели и задачи данного исследования.
Целью настоящего исследования явилось формирование рационального подхода к ведению пациентов с замедлением негативации серологических реакций после лечения ранних форм сифилиса на основе комплексной оценки иммунных изменений.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
-
выявить на основе анамнестических, клинических, лабораторных данных значимость различных факторов, способствующих замедлению негативации серологических реакций после лечения различных форм сифилиса;
-
оценить эффективность различных методик специфической терапии раннего приобретенного сифилиса и дополнительного лечения при замедлении негативации серологических реакций;
-
исследовать состояние гуморального иммунитета у пациентов с замедлением негативации серологических реакций после лечения ранних форм сифилиса путем изучения содержания в сыворотке крови идиотипических и антиидиотипических антител к кардиолипину и р17 антигенному белку Treponema pallidum;
-
изучить содержание ЛЭ, 1ПИ и СРБ в сыворотке крови у пациентов с замедлением негативации серологических реакций – индикаторов активности инфекционного процесса – с целью определения вероятности элиминации T.pallidum после лечения ранних форм сифилиса;
-
разработать алгоритм обследования пациентов с замедлением негативации серологических реакций после перенесенного сифилиса для формирования дифференцированного подхода к назначению дополнительного лечения.
Научная новизна.
-
Впервые у пациентов с замедлением негативации серологических реакций показано избирательное повышение уровня антиидиотипических антител (АИАТ) к антигенам T.pallidum – кардиолипину и белку р17 – по сравнению с антителами первого порядка, что является показателем нарушения взаимной регуляции между идиотипическими антителами (ИАТ) и АИАТ; выявленный феномен является иммунохимической основой формирования самоподдерживающегося «порочного круга», способствующего индукции высоких уровней антител к антигенам трепонемы даже после устранения возбудителя.
-
Впервые у пациентов с замедлением негативации серологических реакций комплексно изучено содержание ЛЭ, 1ПИ и СРБ как ранних и чувствительных индикаторов активности инфекционного процесса после перенесенного сифилиса, что позволяет исследовать вероятность элиминации T.pallidum при замедлении негативации серологических реакций.
-
Впервые разработан алгоритм дифференцированного подхода к назначению дополнительного лечения пациентов с замедлением негативации серологических реакций после лечения ранних форм сифилиса с учетом комплекса иммунологических критериев.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Регистрация замедления негативации серологических реакций, выявляемой на основании изучения анамнестических, клинических, лабораторных данных 324 пациентов после перенесенного сифилиса демонстрирует, что замедление негативации серологических реакций в большинстве случаев встречается у лиц, получивших лечение по поводу вторичного сифилиса кожи и слизистых, а также раннего скрытого сифилиса малыми дозами дюрантных препаратов пенициллина, чаще с сопутствующими ИППП.
-
Достоверное повышение уровня АИАТ к кардиолипину и одному из антигенов T.pallidum – белку р17 по сравнению с антителами первого порядка у всех пациентов с замедлением негативации серологических реакций является показателем нарушения взаимной регуляции между ИАТ и АИАТ. Предполагается, что в силу индивидуальных особенностей у ряда пациентов после заражения в организме происходит развитие гипериммунной реакции с выработкой высоких уровней АИАТ к антителам против T.pallidum. Поскольку вариабельные участки АИАТ являются «зеркальным отображением» антигенных детерминант T.pallidum, то организм реагирует на повышенный уровень АИАТ усиленной выработкой антител третьего порядка, которые по своим характеристикам подобны антителам первого порядка к антигенам T.pallidum и могут при тестировании сывороток давать положительные результаты.
-
Избирательное повышение уровня антиидиотипических антител к антигенам T.pallidum является иммунохимической основой для формирования самоподдерживающегося «порочного круга», способствующего индукции высоких уровней антител к антигенам трепонемы даже после устранения возбудителя в результате лечения антимикробными препаратами. В то же время выявленный дисбаланс в «иммунной сети» не может свидетельствовать об элиминации T.pallidum из организма.
-
Активность инфекционного процесса у пациентов с замедлением негативации серологических реакций характеризует содержание ЛЭ, 1-ПИ и СРБ в сыворотке крови, что позволяет выделить три подгруппы:
подгруппу с нормальными значениями активности ЛЭ, 1-ПИ и концентрации СРБ; вероятно, у пациентов этой подгруппы трепонема в организме отсутствует, а отсутствие негативации серологических реакций обусловлено нарушением идиотип-антиидиотипического равновесия.
подгруппу с высокими значениями показателей активности инфекционного процесса (ЛЭ, 1-ПИ и СРБ) на фоне отсутствия дисбаланса в системе идиотип-антиидиотип с направленностью к антигенам T.pallidum, что косвенно указывает на то, что причиной развития замедления негативации серологических реакций после полноценного лечения может быть сохранение возбудителя сифилиса в организме.
подгруппу с сомнительными результатами, когда нельзя однозначно судить о наличии или отсутствии инфекционного процесса и, соответственно, трепонемы. Возможно, персистенция T.pallidum в неактивных формах позволяет ей длительное время уклоняться от реакций иммунной системы, вызывая при неблагоприятных условиях периодическую активацию клеточного и гуморального звеньев иммунитета, что и обеспечивает длительное сохранение серопозитивности.
-
Назначение дополнительного лечения пациентам с замедлением негативации серологических реакций после перенесенного сифилиса целесообразно проводить дифференцировано, с учетом активности инфекционного процесса:
группе пациентов с высокими значениями показателей активности инфекционного процесса (ЛЭ, 1-ПИ, СРБ) на фоне отсутствия дисбаланса в идиотип-антиидиотипической системе показана антибиотикотерапия;
группе пациентов с нормальными значениями показателей активности инфекционного процесса (ЛЭ, 1-ПИ, СРБ) на фоне нарушений идиотип-антиидиотипического равновесия показана иммунотропная терапия;
группе пациентов с сомнительными результатами показано комплексное лечение с использованием антибиотикотерапии и иммуннотропных препаратов.
Практическая значимость.
1) Выявлены факторы, способствующие замедлению негативации серологических реакций после лечения ранних форм сифилиса;
2) Предложен новый метод оценки вероятности элиминации T.pallidum у пациентов с замедлением негативации серологических реакций после перенесенного сифилиса с учетом активности ЛЭ, 1ПИ и концентрации СРБ.
4) Разработан алгоритм дифференцированного подхода к назначению дополнительного лечения пациентам с замедлением негативации серологических реакций с учетом комплекса иммунных показателей.
Апробация материалов диссертации: материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской конференции, посвященной памяти В.А.Рахманова, ПММГУ (2010, 2011 гг.); научно-практической конференции для врачей ЦВГГ МВД РФ (2010-2013 гг.); Междисциплинарных районных, областных конференциях врачей-дерматовенерологов, акушеров-гинекологов в г. Омск (2010, 2011 гг.), г. Нижний Новгород (2011г.), г.Новосибирск (2012г.).
Публикации: по материалам диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 1 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации: диссертация состоит из списка сокращений, введения, 7 глав, содержащих обзор литературы, изложение материалов и методов исследования, клиническую характеристику, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии, содержащей 96 отечественных и 48 иностранных источников.
