Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Клинико — морфологическая характеристика базальноклеточного рака кожи 9
1.2. Лечение базальноклеточного рака кожи на современном этапе 12
1.3. Этапы развития и механизмы действия фотодинамической терапии 15
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика больных 28
2.2. Описание применяемых методик 35
2.2.1. Лазерная аппаратура 36
2.2.2. Фотосенсибилизаторы 38
2.2.3. Методы фото динамической терапии базальноклеточного рака кожи 42
2.2.4. Методы микроскопического исследования 45
2.2.5. Статистическая обработка данных 46
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ФОТО ДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ С ЛОКАЛЬНЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА «РАДАХЛОРИН» ПРИ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМАХ БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ.
3.1. Непосредственные и ближайшие результаты фотодинамической терапии базальноклеточного рака кожи с локальным (внутриочаговым) введением фотосенсибилизатора «Радахлорин» 47
3.2. Непосредственные и ближайшие результаты фото динамической терапии базальноклеточного рака кожи с локальным применением фотосенсибилизатора «Фотолон» 63
3.3. Отдаленные результаты фотодинамической терапии базальноклеточного рака кожи с локальным применением фотосенсибилизаторов 66
3.4. Сравнительный анализ результатов лечения больных различными клиническими формами базальноклеточного рака кожи при локальном введении фотосенсибилизаторов «Радахлорин» и «Фотолон» 68
ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛОКАЛЬНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕПАРАТА «РАДАХЛОРИН» ПРИ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ 73
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 77
ВЫВОДЫ 81
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 82
- Клинико — морфологическая характеристика базальноклеточного рака кожи
- Клиническая характеристика больных
- Непосредственные и ближайшие результаты фотодинамической терапии базальноклеточного рака кожи с локальным (внутриочаговым) введением фотосенсибилизатора «Радахлорин»
Введение к работе
Актуальность темы исследования. По оценкам ВОЗ к 2020 году
количество вновь заболевших различными видами рака превысит 200 тыс. в
год. В России показатель смертности от онкопатологии за 2006 г. составляет
— 203 в расчете на 100 тыс. населения. В структуре онкологической
заболеваемости мужского населения ведущие места занимают
>
злокачественные опухоли легких, желудка, кожи (23,0%), предстательной железы, прямой кишки. У женщин чаще встречается рак молочной железы, кожи (21,0%), органов репродуктивной системы, желудка, ободочной кишки. В нашей стране на долю злокачественных новообразований кожи приходится 11,0-12,0% [26]. Из них 75,0% - 96,8% составляет базальноклеточный рак кожи (БКРК) - злокачественная эпителиальная опухоль с местно -деструирующим ростом и редким метастазированием [2; 6; 20; 57]. За последнее десятилетие отмечается рост заболеваемости БКРК [10; 25; 35; 55; 78], а так же рецидивов заболевания после традиционных методов лечения, что составляет 1,2 - 42,9% [41;68]. Так, по данным литературы, частота рецидивов БКРК после хирургического иссечения составляет 2,0-35,9% [4; 95; 176; 219], при близкофокусной рентгенотерапии - 1,2-48,0% [48; 129; 142; 188; 220;], после криодеструкции - 4,0-22,0% [57; ПО], при лазерной деструкции - 1,1-15,0% [68; 152; 171; 230], при электрокоагуляции и кюретаже - 10,0-26,0% [46; ПО], при внутриочаговом применении индукторов иммунного ответа («Интрон-А») - до 14,0% [24; 39; 95], при местной химиотерапии 10,0-25,0% [5; 21; 36]. Высокая распространенность БКРК, увеличение числа рецидивов, первично-множественных форм свидетельствуют о необходимости дальнейшего совершенствования методов лечения данной нозологии [2; 31; 55; 44; 45; ПО; 223; 224].
В этой связи большой интерес представляет фотодинамическая
терапия (ФДТ) - принципиально новый метод лечения, эффективность
которого определяется последовательностью фотохимических и
фотобиологических реакций, -вызывающих необратимое повреждение
опухолевых тканей [4; 80; 199; 204]. В основе ФДТ лежит бинарный (двухкомпонентный) метод лечения. Одним из компонентов ФДТ является туморотропный фотосенсибилизатор, другой компонент - световое воздействие. При локальном облучении опухоли светом определенной длины волны, соответствующей пику поглощения ФС, в опухоли начинается фотохимическая реакция с образованием высокоактивных биологических окислителей - синглетного кислорода и других активных кислородных частиц (АКЧ), оказывающих хемомодифицирующее воздействие на клеточные мембраны и повреждающее — на сосуды новообразования [145; 146; 157; 204].
Метод фотодинамической терапии БКРК с внутривенным введением фотосенсибилизатора эффективен в 70,0 — 98,0% случаях (в сроки наблюдения 2 мес.) [68]. Однако, риск длительной кожной фототоксичности вследствие продолжительной кумуляции препарата в организме ограничивает широкое использование метода [51; 69; 81]. Кроме того, обеспечение высокой концентрации фотосенсибилизатора в опухоли при внутривенном введении, приводит к его накоплению в органах с высокой метаболической активностью [15; 27; 69], что может вызвать нарушение их функциональной способности. В этой связи, обязательным условием лечения БКРК, особенно у пожилых пациентов, является дополнительное обследование внутренних органов, что ведет к увеличению сроков госпитализации и материальных затрат.
Учитывая вышесказанное, все большая роль отводится внутритканевому методу введения фотосенсибилизаторов. В последние несколько лет проведены исследования с многообещающими результатами ФДТ при лечении злокачественных опухолей кожи с локальным использованием фотосенсибилизаторов: внутриочаговое введение производных гематопорфирина, фталоцианинов, хлоринов (препараты, на основе хлорина Е-6 - «Фотолон», «Фотодитазин»), а так же крем аминолевулиновой кислоты [69; 81; 252].
Однако, в доступной нам литературе мы не встретили сообщений о локальном применении при ФДТ БКРК нового фотосенсибилизатора «Радахлорин», об оптимальной дозе этого препарата и плотности энергии лазерного излучения Нет данных об эффективности ФДТ с внутриочаговым введением этого фотосенсибилизатора при различных клинических формах БКРК.
Цель настоящей работы: повышение эффективности лечения больных
базальноклеточным раком кожи, посредством разработки метода
фотодинамической терапии с локальным применением нового
фотосенсибилизатора «Радахлорин».
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи исследования:
1. Разработать метод фото динамической терапии больных
базальноклеточным раком кожи с внутритканевым введением
фотосенсибилизатора «Радахлорин»;
2. Провести сравнительную оценку эффективности фотодинамической
терапии при различных клинических формах базальноклеточного рака кожи
с внутриочаговым введением фотосенсибилизаторов хлоринового ряда
(«Радахлорин», «Фотолон»);
3. Провести сравнительную оценку экономической эффективности фотодинамической терапии базальноклеточного рака кожи при локальном применении фотосенсибилизаторов «Радахлорин» и «Фотолон».
Научная новизна исследования.
Впервые для лечения базальноклеточного рака кожи будет предложен метод фотодинамической терапии с локальным применением нового фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Радахлорин», что позволит повысить эффективность лечения больных злокачественными опухолями кожи.
На основе анализа ближайших и отдаленных результатов лечения различных клинических форм базальноклеточного рака кожи установлена
высокая эффективность фотодинамической терапии с локальным применением фотосенсибилизатора «Радахлорин».
Практическая значимость работы.
Разработанный метод фотодинамической терапии базальноклеточного рака кожи с локальным применением нового фотосенсибилизатора «Радахлорин» внедрен в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, полученные результаты внедрены в работу кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова.
Положения, выносимые на защиту.
ФДТ базальноклеточного рака кожи с локальным применением (внутриочаговым введением) фотосенсибилизаторов («Радахлорин», «Фотолон») эффективна при данной нозологии.
Метод с локальным применением ФС «Радахлорин» позволяет повысить как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения язвенной, нодулярной и склеродермоподобной клинических форм БКРК.
3. ФДТ с локальным применением ФС «Радахлорин» является
экономически более выгодным, по сравнению с внутриочаговым
использованием ФС «Фотолон», позволяя экономить в среднем 663,23 руб.
на 1-ого больного БКРК.
Апробация работы.
Предлагаемый метод апробирован и внедрен в практику в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Материалы и основные положения диссертации доложены на:
научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии» в 2008 г.;
научно - практической конференции дерматовенерологов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» в 2008г.;
I международном форуме медицины и красоты в 2008 г.;
на V научно - практической конференции памяти профессора Машкиллейсона А.Л. в 2008г.;
- заседании Московского областного общества дерматовенерологов в 2007г.
Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППО ММА им. И.М. Сеченова, отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГУ-МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Публикации материалов исследования.
Основные положения диссертации изложены в 7 печатных работах: статьях и тезисах докладов.
Структура диссертации:
Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, иллюстрирована 22 таблицами, 21 рисунком. Библиографический указатель включает 82 отечественных и 173 иностранных источников.
Клинико — морфологическая характеристика базальноклеточного рака кожи
За последнее десятилетие отмечается высокий уровень заболеваемости базальноклеточным раком, что составляет от 75,0% до 96,8% всех злокачественных эпителиальных новообразований кожи [10; 20; 25; 35; 47; 55; 57; 78; 96; 202].
Базальноклеточный рак чаще локализуются на коже головы и шеи — 98,3 %, при этом на носу в - 39,0 %, на коже щек - 16,5 %, в периорбитальной области - 12,7 %, на коже ушной раковины и околоушной области - 11,4 % случаев [57; 196]. Локализация опухолей на. открытых участках кожного покрова косвенно свидетельствует о мутагенном воздействии солнечного излучения и его участии в патогенезе базальноклеточного рака кожи [98].
Солитарные опухоли встречаются в 80,0 - 85,0% случаев, множественные диагностируются в 10,0 - 20,0% [57, 115]. По данным Суховой Т.Е. [68] в Московской области за период с 1970 по 2000 гг. солитарная форма БКРК наблюдалась в 87,1%, множественная - в 12,9% случаев. Ежегодно отмечается увеличение числа первично-множественных форм БКРК.
Размеры новообразований зависят от клинической формы, локализации, длительности заболевания. Очаги БКРК размером до 2 см чаще наблюдаются на коже головы и составляют от 42,0 до 88,0% [57]. Более крупные опухоли 2 - 5 см в диаметре, по данным разных авторов, встречаются с частотой от 9,6 до 57,9% [20; 115].
Существует множество морфологических типов БКРК, что нашло отражение в различных классификациях (W. Lever (1948), А.П. Апатенко (1973), Б.В Беренбейн (1996), ВОЗ (1997) и др.). В России наиболее
признанна классификация А.К. Апатенко, в соответствии с которой выделяют следующие группы и гистологичекие типы БКРК:
1. Недифференцированный (или малодифференцированный) БКРК: а) преимущественно солидного строения, иногда с наличием железистой или пилоидной дифференцировки; б) пигментированный; в) поверхностный мультицентрический;
2. Дифференцированный БКРК: а) с железистой дифференцировкой (аденоидный гистологичекий тип); б) с пилоидной дифференцировкой (трихобазалиома); в) с сальной дифференцировкой; г) с плоскоэпителиальной (эпидермоидной) дифференцировкой; д) сложного строения (с наличием различных дифференцировок);
3. Особые формы БКРК: а) склеродермоподобная; б) фиброэпителиома Пинкуса; в) БКРК стенки эпидермальной кисты.
На практике достаточно редко встречаются опухоли со строением определенного (одного) гистологического типа, как правило определяется сочетание недифференцированных и дифференцированных структур с преобладанием одной из групп [6].
Гистологическая картина БКРК отличается большим разнообразием [76]. Чаще других встречаются инфильтративный гистологический тип опухолей (30,7 %), нодулярно - кистозный (24,2 %) и поверхностный (13,6 %) [57, 195]. Самыми агрессивными вариантами роста считаются тип морфеа и инфильтративный [219]. Гистологический тип БКРК во многом определяет течение, прогноз и результаты лечения.
Выделяют следующие клинические формы БКРК: поверхностную, нодулярную, склеродермоподобную и язвенную [6]. Поверхностная форма БКРК наименее агрессивна, чаще представлена бляшкой розового или красновато-бурого цвета, (при пигментной разновидности - синеватой, темно-коричневой окраски) округлой, овальной или неправильной формы, с четкими границами, приподнятым валикообразным краем, состоящим из изолированных или сливающихся между собой мелких перламутровых блестящих узелков. Разновидностью поверхностной формы БКРК является саморубцующаяся (педжетоидная эпителиома Литтла), отличающаяся центробежным ростом и центральной зоной рубцовой атрофии [36].
Чаще других встречающаяся нодулярная (микронодулярная) «классическая» форма БКРК (60,0-75,0% случаев) [36; 47], представляющая собой узел (узелок), выступающий над уровнем кожи, полушаровидной формы, цвета нормальной кожи, с гладкой поверхностью, нередко с телеангиэктазиями.
Склеродермоподобная форма БКРК встречается редко, клинически представлена инфильтративной бляшкой желтоватого цвета с восковидной поверхностью с телеангиоэктазиями. Границы очага нечеткие, новообразование спаяно с подлежащими тканями и располагается ниже уровня кожи, напоминая грубый рубец или ограниченную склеродермию [57].
Язвенная форма БКРК может возникнуть первично или сформироваться в результате эволюции других клинических форм опухоли, при этом данная клиническая форма может быть представлена глубоким кратерообразным изъязвлением, покрытым толстой грязно-серого цвета коркой ("ulcus rodens"), или язвенным дефектом распространяющимся вглубь и по периферии, разрушающим подлежащие ткани ("ulcus terebrans") [57].
БКРК отличается длительным течением и редким метастазированим [68]. По характеру течения выделяют первичный БКРК и рецидивный (возникший повторно после лечения).
Рецидивирование БКРК является основной проблемой традиционных методов лечения [214; 207], и в случае первичных опухолей отмечается в 13,5%, повторные рецидивы возникают в 37,7% случаев. Наибольшее число рецидивов приходится на первые 2 года после лечения [22]. Первично-множественные формы БКРК рецидивируют в 7,8 раз чаще солитарных [55]. Рецидивы БКРК чаще возникают при локализации в области носа и ушных раковин, в случае агрессивного гистологического типа опухоли (морфеаподобный, инфильтративный), нарушения иммунного статуса, индивидуального несоответствия метода лечения БКРК [68].
Клиническая характеристика больных
Настоящее исследование выполнено на основании анализа данных клинического и лабораторного обследования, а так же результатов лечения 60 больных БКРК (Ti_3NoMo), из них у 56 (93,3%) больных диагностированы солитарные и у 4 (6,7%) - множественные опухоли (всего 64 опухолевых очага).
Возраст больных БКРК на момент начала лечения варьировал от 31 до 80 лет (в среднем 64 года), среди них было 24 мужчины (средний возраст 64 года) и 36 женщин (средний возраст 66 лет).
Данные таблицы 2.1 демонстрируют преобладание больных БКРК в возрасте от 51 до 80 лет (83,0%), при этом количество мужчин и женщин среди пациентов существенно не различалось.
Данные таблицы 2.2 демонстрируют преобладание у наблюдаемых больных БКРК (р 0,05) заболеваний сердечно-сосудистой системы (81,7%), нервной системы (56,7%), желудочно-кишечного тракта (48,3%), органов дыхания (33,3%), ЛОР-органов (48,3%). В среднем на одного больного приходилось 5 заболеваний.
Среди факторов риска развития БКРК, отраженных в таблице 2.3, были: солнечный ожог, наличие в семье и у ближайших родственников злокачественных новообразований, курение, воздействие ионизирующей радиации (лечение рентгеновскими лучами, профессиональные вредности, проживание в зоне повышенного радиационного фона), длительный производственный контакт с химическими канцерогенами (нефтепродукты, компоненты каменного угля и дегтя), травмы в месте развития опухоли.
Чаще всего отмечались: солнечный ожог, наследственность и предрасположенность к раку, курение, у 37,6% больных имела место совокупность нескольких факторов риска.
Поздняя обращаемость больных БКРК за медицинской помощью (таблица 2.4) обусловлена медленным ростом опухолей, отсутствием субъективных ощущений в зоне очагов, недостаточной информированностью пациентов о характере заболевания. В обследуемой группе в первый год заболевания к врачам обратилось 13 пациентов (21,7%), остальные 47 больные - (78,3%) в более поздние сроки.
Данные таблицы 2.4 свидетельствуют о том, что преобладающее большинство больных 49 (81,7%) обратились за медицинской помощью в первые 4 года заболевания (в среднем на сроке 3,4 года). Длительно существующие очаги БКРК отмечались у пожилых пациентов, как правило, опухоли у них имели большие размеры, что требовало дополнительного обследования больных и увеличения общего времени лечения.
Непосредственные и ближайшие результаты фотодинамической терапии базальноклеточного рака кожи с локальным (внутриочаговым) введением фотосенсибилизатора «Радахлорин»
В зависимости от используемого ФС больные были разделены на 2 группы. В I (основную) группу были включены 30 больных БКРК (10 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 30 до 78 лет (средний возраст - 59,7лет), получивших ФДТ с локальным применением ФС «Радахлорин». Во II (контрольную) группу - 30 больных (14 мужчин и 16 женщин) в возрасте от 36 до 78 лет (средний возраст 65,4 лет), получивших ФДТ с локальным использованием ФС «Фотолон».
Данные таблицы 3.1 свидетельствуют о том, что наиболее распространенные сопутствующие заболевания у пациентов I и II групп были связаны с патологией сердечно - сосудистой, нервной системы, желудочно-кишечного тракта и ЛОР-органов. При этом частота сопутствующих заболеваний существенно не отличалась в обеих группах.
Таблица 3.2 Данные таблицы 3.2 демонстрируют преобладание очагов БКРК с локализацией в области головы, преимущественно в области лица, при этом распределение опухолей в зависимости от локализации существенно не отличается у пациентов обеих групп.
Данные таблицы 3.3, свидетельствуют о том, что у больных I и II групп преобладали язвенная и поверхностная клинические формы БКРК. В целом, количественное распределение БКРК по клиническим формам не имело существенных различий в обеих группах. Из таблицы 3.4 и 3.5 видно, что количественное распределение БКРК в соответствии с гистологическими типами и стадиями опухолевого процесса не имело существенных различий в обеих группах. При этом преобладали опухоли в стадии Тi.2N0M0 солидного гистологического типа.
На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что в сравниваемых группах основные клинико - морфологические характеристики БКРК не имели существенных различий.
ФДТ с внутриочаговым использованием ФС «Радахлорин» осуществлено 30 больных БКРК. Солитарная опухоль регистрировалась у 26 больных, при этом первичная - у 22, рецидивная - у 4 (1 больной после 4 курсов внутриочагового лечения препаратами интерферона-альфа и 1 курса ФДТ с внутриопухолевым введением фотосенсибилизатора «Фотолон»; 1 больной — после 1 курса рентгенотерапии (суммарная доза облучения - 60 Гр) и 1 курса ФДТ с внутриочаговым введением фотосенсибилизатора. «Фотолон»; 2 больных — после 1 курса ФДТ с внутриочаговым введением фотосенсибилизатора «Фотолон»). Множественные очаги БКРК были у 4 больных. Среди них было 10 мужчин и 20 женщин в возрасте от 30 до 78 лет (средний возраст - 59,7лет). В целом лечению были подвергнуты 34 опухоли (в среднем 1,13 опухоли). В 19 случаях опухоль локализовалась на коже лица: 10 - нос, 2 - щека, лоб -1, околоушная область - 1, периорбитально - 4, носогубнгая складка -2, висок - 2; в 2 случаях - в заушной области; в 1 -на волосистой части головы; в 9 -на коже туловища. По клинической форме опухоли распределялись следующим образом: поверхностная - 12, язвенная -17, нодулярная - 4, склеродермоподобная - 1. Для морфологической верификации диагноза было проведено гистологическое исследование, выявлены следующие гистологические типы опухолей: 19 солидных, 2 аденоидно-солидных, 6 поверхностных мультицентрических, 6 «морфеа» и 1 «морфеа» с признаками метатипии. По стадиям опухоли варьировали от T,N0M0 до T3N0M0.
