Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Оценка функциональных резервов при операциях на печени 8
Глава 2. Материалы и методы исследования 24
2.1 Характеристика больных 24
2.2 Методы качественной оценки функции печени 27
2.3 Инструментальные методы оценки функции печени 27
2.4 Методы количественной оценки функции печени 28
Глава 3. Результаты исследования 33
3.1 Результаты исследования пациентов в листе ожидания трансплантации печени 33
3.2 Оценка функции печени после ортотопической трансплантации 42
3.3 Функциональные резервы печени при очаговых заболеваниях 52
Заключение 68
Выводы 79
Практические рекомендации 80
Список литературы 82
- Оценка функциональных резервов при операциях на печени
- Характеристика больных
- Методы качественной оценки функции печени
- Результаты исследования пациентов в листе ожидания трансплантации печени
Введение к работе
Печень - наиболее крупный солидный орган в организме человека, обладающий уникальными функциями испособностью к быстрой регенерации после различного рода повреждений и хирургических вмешательств [19,42,48,245]. Оценка функциональных резервов печени важна для прогнозирования возможности проведения оперативного вмешательства с минимальным риском развития печеночной недостаточности [13,18,162].
Послеоперационная печеночная недостаточность в структуре причин летальных исходов составляет 50% [13,15,42]. Печеночная недостаточность еще обозначается как гепатаргия, печеночная кома, аммиачная энцефалопатия, портосистемная энцефалопатия, шоковая печень, печеночно-клеточная недостаточность, гепато-церебральная недостаточность, гепаторенальный синдром. Этот далеко не полный перечень терминов отражает лишь отдельные симптомы, синдромы, элементы патогенеза, но никак не отражает сути процесса. Сложность такого понятия, как недостаточность печени (ПН), обусловлена многообразием функций печени и отсутствием четкой клинической симптоматики при различных механизмах ее повреждения на фоне разнообразных причинных факторов.
Э.И.Гальперин определяет ПН как состояние, при котором имеется несоответствие между потребностями организма и возможностями печени в удовлетворении этих потребностей. Некоторые считают это справедливым в отношении хронического процесса, в то время как ПН может иметь место при острой абдоминальной патологии, - но со своими клиническими и патофизиологическими особенностями, определяющими возможность хирургического и консервативного лечения.
Общими для любой патологии, осложнившейся ПН, являются острые нарушения различных парциальных функций печени, протекающие стадийно, от незначительных нарушений до полного функционального блока. По мнению многих авторов, основу и сущность печеночной недостаточности любого генеза составляют некробиотические изменения и гибель гепатоцитов [11,14,245,251]. Ю.Н.Белокуров (1985) определяет ПН, как общее генерализованное поражение всех основных функций печени с активным патологическим воздействием и на другие органы, в том числе на почки и головной мозг [251].
При поражении критического числа гепатоцитов, когда гепатоцитарный объем становится меньше 35%, появляются клинические признаки ПН, вплоть до развития комы. Функциональный дефицит, обусловленный уменьшением количества ткани печени или гибелью клеток, вызывает пролиферативные процессы, которые, в конечном счете, приводят к восстановлению печеночных функций и архитектоники печени [3,19,42,48].
При удалении менее 40% массы ткани печени функциональный дефицит не развивается, при удалении 60-70% ткани печени оставшаяся часть печени испытывает значительный энергетический недостаток, сохраняющийся в течение первых суток. Энергетический статус восстанавливается к исходному уровню через 5-7сут [17,39,47]. По данным Э.И. Гальперина, при резекции 60 % паренхимы печени энергетический потенциал в первые часы после операции уменьшается, но уже к 12 ч. после операции начинает прогрессивно увеличиваться, в то время как при резекции 80% печени восстановление практически отсутствует [3]. Критическим объемом неизмененной паренхимы, остающимся после резекции печени, большинством авторов считается 20% от ее объема (не менее 200-300 см.3). При невозможности оставления 20% неизменной паренхимы печени, опухоль признается нерезектабельной [23]. В условиях резекции 80-95% ее массы наблюдается десинхронизация вступления клеток в митоз, клетки неспособны синтезировать ДНК и делиться митозом [1,3,19,42,48]. В то же время, имеются сообщения об удачной резекции 80-90% печени у больных без развития ПН [8,20,148].
При токсических поражениях печени, ее хронических заболеваниях, гибели гепатоцитов во время длительной холодовой и тепловой ишемии, при трансплантации, клеточные реакции со стороны популяций гепатоцитов, обеспечивающие восстановление, не отличаются от реакций клеток при резекции печени. Во всех случаях восстанавливается нормальная структура ткани [16,42,245]. Из имеющихся в настоящее время тестов, нет ни одного, который полностью отвечал бы потребностям хирургической и терапевтической гепатологии в оценке функциональных резервов печени с целью прогнозирования ПН.
В связи с этим нами была предпринята попытка оптимизации системы оценки функциональных резервов печени у пациентов с диффузными и очаговыми заболеваниями печени при трансплантации и резекции печени.
Цель исследования: выявить комплекс факторов, влияющих на исход резекции и трансплантации печени.
Задачи исследования:
Определить значение клинико-лабораторных показателей в оценке функциональных резервов печени при диффузных и очаговых заболеваниях печени.
Определить место инструментальных методов исследования для оценки функции печени при диффузных и очаговых заболеваниях печени.
Усовершенствовать методы количественного прогнозирования исхода операций на печени.
4. Разработать алгоритм обследования пациентов в листе ожидания трансплантации печени и пациентов с очаговыми заболеваниями печени. Научная новизна:
Впервые в России проведена количественная оценка функциональных резервов печени при помощи метацетинового дыхательного теста у больных с диффузными и очаговыми заболеваниями печени.
Уточнены показания к применению инструментальных и лабораторных методов оценки функциональных резервов печени при диффузных и очаговых заболеваниях печени.
Доказана высокая информативность радиоизотопного и ультразвукового исследования при определении очередности трансплантации и расчета объема резекций печени.
Практическая значимость работы:
1.Предложено комплексное исследование больных в листе ожидания трансплантации печени, включающее метацетиновый дыхательный тест, определение уровня преальбумина, УЗ допплерографию, радиоизотопное исследование функции РЭС.
2.Разработан алгоритм количественной оценки функциональных резервов печени, который может быть использован в работе отделений хирургической гепатологии.
Положения, выносимые на защиту: 1.Количественная оценка функциональных резервов печени является основополагающим критерием определения очередности при трансплантации печени.
2.Уровень сывороточного преальбумина достоверно отражает белково-синтетическую функцию печени.
З.УЗИ может быть альтернативой СКТ и МРТ для расчета волюметрических показателей при резекции печени.
4.Метацетиновый дыхательный тест позволяет прогнозировать развитие печеночной недостаточности при трансплантации и резекции печени.
Апробация работы
Основные положения работы изложены на XI Международной научной конференции «Физико-химические процессы при селекции атомов и молекул» (Звенигород, 2006 г.), на XIV международном Конгрессе хирургов-гепатологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» (Санкт-Петербург, 2007 г.), на проблемно-плановой комиссии № 9 НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского (Москва, 10 декабря 2008 г.).
Внедрение
Алгоритм комплексного обследования больных в листе ожидания и алгоритм обследования больных с очаговыми заболеваниями печени применяются в центре трансплантации печени НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Результаты работы используются в проведении семинаров и лекций для студентов и врачей.
Публикации
По теме диссертации опубликована 21 научная работа, из них 6 - в центральных журналах.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 99-ти страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 251 источник, из них 20 - отечественных. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 27 рисунками.
Оценка функциональных резервов при операциях на печени
Из имеющихся тестов в отдельности ни один не позволяет точно определить функциональные резервы печени. Показано, что рутинные исследования функции печени не позволяют оценить регенеративную способность органа после операции [174, 186]. В клинической практике используется множество тестов, позволяющих оценить функцию печени, которые можно подразделить на поисковые, диагностические и количественные.
Поисковые тесты позволяют выявить заболевание печени, диагностические тесты - этиологию болезни, а количественные тесты - функциональные резервы печени [247]. Многообразие вышеупомянутых методов исследования отражены в табл. 1.
Повышение уровня билирубина крови имеет важное прогностическое значение. Много внимания этому вопросу уделила в 1946 году Sherlock [210], особенно при диффузных заболеваниях печени. В дальнейшем в 1983-1984 году, Schlichting, Adson и Chnstenson [24,54,206] и в 1987 году Gines [85] определили среднюю выживаемость у больных с циррозом печени в 49, 25 и 17 месяцев при уровне билирубина 34 ммоль\л, 102 ммоль\л и 170 ммоль\л соответственно. Аналогичные данные были получены Shapiro [209]. У пациентов с циррозом печени за год до смерти было отмечено повышение уровня билирубина одновременно со снижением уровня протромбинового индекса, альбумина и холестерола [55,56].
При очаговых заболеваниях группа исследователей из Питсбурга выдвинула критерии оценки опухоли (одним из которых был уровень билирубинемии) влияющие на выживаемость и рецидивирование опухоли после резекции печени /237/. Летальность после резекции печени на фоне гипербилирубинемии остается высокой и составляет 7% -27% [36, 90, 166, 187]. В тоже время, уровень билирубина крови не всегда является характерным прогностическим признаком функционального состояния печени. Например, при синдроме Жильбера (доброкачественная гипербилирубинемия), - уровень билирубина никак не связан с функциональными резервами печени[14]. При билиарной обструкции (внутрипечёночные желчные камни, рак, склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз) уровень билирубина может быть нормальным, что также не коррелирует с тяжестью уже имеющейся печеночной недостаточности. [92,94,155]. Несмотря на выше изложенное уровень билирубина учитывается во многих прогностических шкалах: Childurcotte-Pugh, MELD, Меуо и т.д. [11,14,245].
Определение уровня желчных кислот (ЖК) позволяет обнаружить даже незначительные функциональные нарушения печени, когда другие печёночные тесты (АЛТ, ACT, ЩФ, билирубин) остаются нормальными [84, 214, 215]. Уровень ЖК коррелирует с наличием портокавальных шунтов у больных с циррозом печени [175, 193]. Определение уровня ЖК применяется для отличия печеночной и внепеченочной билирубинемии, например, при синдроме Жильбера, при котором уровень сывороточной ЖК остаётся нормальным [236]. Уровень ЖК является чувствительным тестом при травмах печени [134]. Декомпенсация заболеваний печени по уровню ЖК выявляется раньше, чем по уровню билирубина и альбумина [126]. Уровень ЖК может помочь в диагностике неактивного цирроза печени с нормальным уровнем трансаминаз, с чувствительностью более 90% [143]. По данным одних авторов, при диагностике цирроза печени, изменение уровня трансаминаз имеет такое же значение, как и изменение уровня ЖК. Другие считают, что показатели трансаминаз более чувствительны, но менее специфичны [143, 230]. Определение концентрации ЖК целесообразно для оценки функции печени после трансплантации или резекции [78, 79, 144,186, 230].
В 1955 году Кармен охарактеризовал трансаминазы как показатель, определяющий динамику печеночноклеточных некрозов. Тем не менее, чувствительность и специфичность этих ферментов низка, особенно для прогнозировании течения цирроза печени. Прогностическая ценность АЛТ и ACT для оценки функции печени составляет 14%-70% [34,241]. Уровень трансаминаз изменяется при травме печени, однако, не коррелирует с объемом некрозов или тяжестью печеночной недостаточности [98,204]. Отношение АСТ/АЛТ позволяет предположить этиологию заболевания печени. При алкогольном поражении печени это соотношение составляет более 2-х в 90% случаев [81, 240]. Резекция печени сопровождается умеренным ростом трансаминаз. В то же время, перевязка собственной печёночной артерии ведет к повышению их уровня в 40 раз [138].
Актуальным является оценка уровня АЛТ и ACT для оценки степени ишемически-реперфузионных повреждений печеночного трансплантата. [185] (табл. 2).
У пациентов с острой билиарной обструкцией повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) часто более продолжительно, чем наличие других симптомов и даже желтухи[46]. У пациентов с внутрипечёночной обструкцией, ограниченной только одной из долей печени, может быть обнаружено, что изначально повышенный уровень ЩФ в крови снижается, возвращается к норме, и этот процесс протекает параллельно с атрофией печёночного сегмента вследствие билиарного стаза. При метастатическом поражении печени ЩФ остается нормальной у 30% пациентов [181]. При колоректальных метастазах у пациентов, имеющих повышение уровня ЩФ, прогноз был гораздо хуже, чем при нормальном его значении [130]. После резекции печени по поводу метастазов колоректального рака уровень ЩФ повышается в 20% случаев [180,181]. У большинства пациентов после трансплантации печени отмечается подъем уровня ЩФ. Уровень ЩФ имеет большое значение в прогнозировании течения болезни при первичном склерозирующем холангите или алкогольном гепатите [67,158,165,245].
Чувствительными маркёрами холестаза являются гамма-глутаминтранспептидаза (ГГТ) и 5-нуклеотидаза. Повышение уровня 5-нуклеотидазы наблюдается только при заболеваниях печени. Это важно тогда, когда нужно определить, чем обусловлен подъём ЩФ: заболеванием печени или заболеванием скелета [123]. ГГТ повышается до 40N при обструкции желчных путей [31]. Уровень ГГТв отличии от с ЩФповышается в ранние сроки развития холестаза [180]. Показатель активности лейцинхолестеролацилтрансферазы (LCAT) в плазме может служить прогностическим фактором качества донорских органов ещё на этапе ведения донора. Имеется достоверная связь между активностью LCAT у донора и функцией трансплантата: 16.4-8.3 мг/мл в час у доноров с хорошей функцией трансплантата, 8.6-4.5 мг/мл в час - со средней и 7.3-2.4 мл/мг в час - с плохой функцией трансплантата [211].
Характеристика больных
По программе трансплантации печени было обследовано 112 пациентов (табл. 7).
Из них 56 женщин и 56 мужчин в возрасте от 17 до 68 лет, (средний возраст составил 43,1±12,7года). Основными причинами включения больных в лист ожидания были вирусные циррозы- 32,1%, алкогольный цирроз - 16,9 %, первичный билиарный цирроз - 13,4%, криптогенный цирроз - 10,7%. Остальные причины были представлены единичными случаями.
Часть пациентов была по различным причинам исключена из листа ожидания,, 14 пациентов умерло в результате прогрессирующей печеночной недостаточности, 47 пациентам была выполнена трансплантация печени (рис. 1.).
Из 47 пациентов которым была проведена трансплантация печени женщин было 25, мужчин 22 в возрасте от 21 до 68 лет (средний возраст 42,3±12,2 года ). Основным показанием к ортотопической трансплантации печени был цирроз вирусной этиологии (табл. 8).
Было также обследовано 70 пациентов с очаговыми заболеваниями печени (ОЗП). Среди них было 40 женщин и 30 мужчин в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст 53,4 ±12,8 года). В 57,1% случаев имело место метастатическое поражение печени (табл. 9). 65 пациентам были выполнены резекции печени различного объема, 3 пациентам проведена радиочастотная термодеструкция (РЧТ) опухоли (использовался генератор радиочастотных волн Coollip RF System), с последующей химической деструкцией путем введения в очаг 10 мл 96% спирта. Двум пациентам с предпологаемыми ЛГГЭ и РПГГЭ было отказано в оперативном лечении из-за отдаленных метастазов. Резекции печени были распределены в зависимости от объема на обширные (резекции 3-х и более сегментов) и необширные (бисегментэктомия, сегментэктомия, субсегментэктомия, а также радиочатотная термодеструкция очагов печени). Методика проведения резекций печени соответствовала анатомическим принципам C.Couinaud [18,65,72]..
Все пациенты, которым планировалось проведение резекции печени, были распределены по группам в соответствии с международной классификацией резекций печени принятой в Брисбейне в 2000 году [2, 39] . Характер операций отражен в таблицею.
Обследование больных с диффузными и очаговыми заболеваниями проводилось по следующей схеме:
Лабораторные методы: биохимические и клинические анализы крови, коагулограмма. Инструментальные исследования: УЗИ, Сцинтиграфия печени, КТ. Оценка тяжести цирроза печени проводилась по шкалам Childurcotte-Pugh и MELD. Количественная функция печени оценивалась при помощи метацетинового дыхательного теста (МДТ).
Методы качественной оценки функции печени
Основным скрининговым методом, позволившим удостовериться в нарушении функции печени, было развернутое биохимическое исследование крови. Обязательно оценивались уровни билирубина, белков (общий белок, альбумин), холинэстеразы, трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланипаминотрапсфераза), ферментов холестаза (щелочная фосфотаза, у-глутамилтранспептидаза). В ряде случаев исследовывались уровни желчных кислот и преальбумина. Биохимические исследования проводилиь на автоматическом анализаторе OLYMPUS AU-640, Япония. Уровень преальбумина определялся на автоматическом анализаторе BN ProSpec (Dade Bering, США).
Система гемостаза (определение протромбинового индекса, протеина С, антитромбина 3) оценивалась с помощью коагулометра START 4 (Stago, Франция).
Комплексное (серошкального и допплеровского) УЗИ проводили на различных диагностических ультразвуковых системах: Aloka SSD - 500 (Япония), Acuson 128 Х/Р ЮМ (США), Logiq 700 MR (GE, США), Logiq Book GE Medical system, позволяющих осуществлять серошкальное сканирование в реальном времени, а также цветное допплеровское исследования. УЗИ выполняли секторными и конвексными датчиками частотой 3,5- 5 МГц.
Для определения объема резекции неизмененной паренхимы печени (PHRR-parechimal hepatic resection rate) мы пользовались методикой Eizo Okamoto 1984г [177]. V2-V3 PHRR= х100% VI-V3 где VI- объем печени, V2- объем удаляемой части, V3- объем опухоли. Для определения объемных показателей в качестве основного метода было выбрано УЗИ.
Радиоизотопное исследование выполнялось на статическом однофотонном эмиссионном томографе (ОЭКТ) в режиме "Whole body" через 20 мин после в/в введения 99м-Тс-технефита в дозе 100 -150 МБк с регистрацией данных в матрицу 128x128 по 500 тыс. импульсов на изображение в передней, двух боковых и задней проекциях. Исследование проводилось на двухдетекторной гамма-камере "DST-XH" ("Sopha Medical", Франция). Методика предназначалась для оценки анатомо-топографических особенностей печени и селезенки и функционального состояния ретикулоэндотелиальной системы печени. При объемных поражениях печени проводили ОЭКТ без дополнительного введения радиофармпрепарата (РФП). Для количественной оценки захвата РФП печенью на фоне лечения проводилось исследование в режиме "Whole body" без дополнительного введения РФП.
С целью определения нормальных значений уровня накопления РФП в нашем исследовании была обследована контрольная группа из 9 здоровых добровольцев (8 мужчин и 1 женщина), в возрасте от 21 до 47 лет (средний возраст 36±9.9 года).
С целью оценки состояния пациента в листе ожидания при диффузных заболеваниях печени все пациенты были распределены по классификации Childurcotte-Pugh(CTP) (табл.11).
Кроме того, больным проводили тест связи чисел Рейтана. При его выполнении задачей пациента было соединить между собой группу чисел от 1 до 25 как можно быстрее. Время нормы составляло не более 30 сек..
Для определения очередности проведения трансплантации печени кроме шкалы Childurcotte-Pugh, нами проводилась оценка тяжести состояния реципиента по шкале MELD (model for end-stage liver disease ): MELD = 10 х (0,957xLog e (KpeaTHH.mg/dL) + 0,378 x Log e (общий билирубин mg/dL) + l,12x Log e (MHO) + 0,643 x X): X = 0 при алкогольной или холестатической этиологии X = 1 при другой причине заболевания MELD — числовая шкала от 6 до 40. С 2002г. широко используется для определения очередности трансплантации печени в зависимости от тяжести состояния пациентов [48,249].
Количественную оценку функции печени проводили при помощи препарата метацетина, меченого 13С изотопом углерода. Действующее фармакологическое вещество--N-(4-MeTOKCH- С-фенил) ацетамид, меченный стабильным изотопом углерода. Метод основан на том, что метаболизм метацетина происходит в митохондриях гепатоцитов под действием ферментов циохрома Р-450. При этом образуются формальдегид и ацетоминофен. При деметилировании изотоп углерода, входящий в метильную группу, переходит в формальдегид, а затем преобразуется в гидрокарбонат. По кровеносным сосудам последний поступает в легкие и выделяется из них с выдыхаемым воздухом в виде углекислого газа. Если в метильной группе СНз метацетина заменить атомом углерода 12С (природная распространенность 99%) на стабильный изотоп углерода 13С (природная распространенность менее 1%), то, образующиеся при деметилировании молекулы формальдегида, а затем и гидрокаобоната, будут иметь в своем составе стабильный изотоп углерода С (рис. 2).
Результаты исследования пациентов в листе ожидания трансплантации печени
Из 112 пациентов, обследованных в листе ожидания трансплантации печени, у 106 (94,64%) был цирроз печени различной этиологии. Шесть (5,36%) пациентов находились в листе ожидания в связи с фульминантной печеночной недостаточностью, у 1 из них было фульминантное течение цирроза печени при болезни Вильсона-Коновалова. При распределении пациентов по тяжести цирроза печени по классификации Childurcotte-Pugh в классе А состоял 21 пациент, в классах В и С - 53 и 33 пациента соответственно (рис.3). Рис 3. Распределение пациентов в зависимости от тяжести цирроза печени по классификации Childurcotte-Pugh (СТР). Наряду с определением тяжести цирроза печени по классификации СТР, у пациентов было рассчитано значение MELD (рис.4) Необходимо отметить, что у части больных значения MELD были одинаковы независимо от тяжести цирроза печени оцененной по классификации СТР и наоборот, при нахождении больных в одной группе по классификации СТР, значения MELD были различными. В то же время, проведенный анализ показал достоверно значимые различния данных MELD в разных группах тяжести цирроза по классификации СТР (табл.13). Примечание различие достоверно по сравнению с группой СТР-А (р 0,005) различие достоверно по сравнению с группой СТР-В (р 0,005). Учитывая большой разброс возможных значений MELD у пациентов с диффузными заболеваниями печени (от 0 до 40), возможно более детальное разграничение пациентов по тяжести заболевания. По данным ультразвукового исследования гемодинамические параметры печени и почек были определены у 103 (91,96%) пациентов. При этом индекс резистентности на печеночной артерии (Ri) был определен у 82 (79,6%) пациентов (табл.14). Достоверных различий индекса резистентности на печеночной артерии в группе пациентов с СТР-А и СТР-В выявлено не было. В тоже время при циррозе печени СТР-С индекс резистентности на печеночной артерии был достоверно выше (р 0,05) (табл. 14, рис 5). Для изучения выраженности портальной гипертензии у 102-х (91%) больных из листа ожидания был определен диаметр воротной вены. Обследуемые пациенты также были распределены по тяжести цирроза печени на 3 группы (табл. 15). Из таблицы следует, что средние значения диаметра воротной вены по мере ухудшения функции печени при циррозе увеличиваются, однако достоверное различие было выявлено только между пациентами с циррозом печени СТР - С по сравнению с больными с циррозом печени СТР - А и СТР - В. Косвенным признаком тяжести цирроза печени является гепаторенальный синдром, тяжесть которого отражает индекс резистентности на почечной артерии. Данный параметр был нами определен у 91-го пациента (рис. 5) При проведении статистического анализа достоверно значимых различий индекса резистентности почечной артерии, в разных группах пациентов по тяжести цирроза печени выявлено не было (рис. 6, табл. 16).
