Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 4
СПИСОК
СОКРАЩЕНИЙ 10
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ
БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ (ХВГ)
С УЧЕТОМ ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ
И ПАТОГЕНЕЗА РАЗВИТИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ
(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) 11
Современная классификация ХВГ 11
Роль биопсии печени в диагностике ХВГ 13
Интраоперационная биопсия печени в диагностике ХВГ 14
Чрескожная пункционная биопсия печени в диагностике ХВГ 17
Морфологическая оценка гистопатологических изменений при ХВГ...23
Значение иммунных дисфункций в патогенезе ХВГ 28
Роль системы цитокинов в патогенезе ХВГ 30
Локальные иммунные и морфологические изменения
печени при ХВГ 34
Роль цитокинов в развитии фиброза печени 40
Особенности оценки цитокинового статуса у больных ХВГ 44
1.5. Хирургическая стимуляция регенерации печени при хронических
вирусных гепатитах 46
Глава 2. КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ 50
Общая характеристика контингента обследованных больных 50
Интраоперационные и чрескожные пункционные методы
получения материала, направления и объём исследований 55
2.2.1. Определение уровня цитокинов и металлопротеиназ в сыворотке
крови и супернатантах гепатобиоптатов 59
2.3. Статистические методы обработки результатов 61
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 63
3.1. Биопсия печени: результативность, осложнения , 63
Интраоперационные методы биопсии печени 63
Чрескожные пункционные методы биопсии печени 67
Морфологические изменения печени у обследованных больных 72
Взаимосвязь клинико-лабораторных и морфологических параметров у обследованных больных 85
Локальный и системный уровень цитокинов у обследованных больных 91
Результаты определения локального уровня цитокинов
в материале ТАБ у обследованных больных 101
3.6. Алгоритм оптимизации тактики хирургического лечения больных
хроническими вирусными гепатитами 107
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 112
ВЫВОДЫ 121
РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ
НАУКУ И ПРАКТИКУ 122
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 123
Введение к работе
Хронические вирусные гепатиты являются одной из самых актуальных проблем современной медицины. Это определяется их широкой распространенностью, высокой патогенностью, прогредиентным течением и развитием тяжелых осложнений в виде цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В настоящее время в мире насчитывается более 500 миллионов носителей вирусов гепатита В (HBV) и С (HCV), из них около 200 миллионов приходится на хронический гепатит С [4, 58, 94]. В последние годы в России наблюдается значительное увеличение заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами - В, С, D и микст-формами. Более 7 миллионов человек являются носителями HBV и HCV. Заболеваемость гепатитом В в последние 10 лет возросла в 2,5 раза. По гепатиту С Россия входит в состав стран с самым высоким уровнем инфицированности [28, 29, 58, 85, 94]. Учитывая высокий процент хронизации, у HCV-инфицированных он составляет 80-85%, к 2015 году ожидается 4 — кратное увеличение заболеваемости хроническим гепатитом С. При этом у каждого пятого из них сформируется цирроз печени, а у каждого двадцатого - гепатоцеллюлярная карцинома [56, 195].
Исследования последних десятилетий с использованием
иммунологических методов, методов молекулярной биологии, достижения в
области вирусологии, генной инженерии значительно расширили
представления о патологии, обусловленной гепатотропными вирусами [28,
29, 51]. В настоящее время ведущая роль в поддержании и
прогрессировании патологического процесса у больных хроническими
вирусными гепатитами отводится иммунологическим механизмам.
Основными молекулами, координирующими взаимодействия
иммунокомпетентных клеток, являются цитокины, которые определяют эффективность иммунного ответа и характер воспалительного процесса в
печени, а так же прямо и опосредованно участвуют в формировании фиброза печени [49, 122, 206, 216]. Фиброз печени является высоко достоверным признаком прогрессирования поражения печени. Оценка выраженности фиброзных изменений паренхимы печени является важной задачей диагностики хронических вирусных гепатитов, от решения которой зависит выбор тактики лечения, подбор специфической и сопровождающей терапии [48, 54, 67]. Хотя и достигнуты определенные успехи в поиске неинвазивных маркёров и инструментальных способов оценки фиброза печени, «золотым стандартом» диагностики остается гистологическое исследование ткани печени [17, 26, 102, 110, 156]. Новые данные в области изучения механизмов фиброгенеза и фибролиза свидетельствуют о возможности уменьшения степени фиброзных изменений паренхимы печени в результате эффективной терапии [102, ПО, 135]. Но, не смотря на быструю эволюцию вариантов противовирусной терапии, не всегда удается достичь стойкого вирусологического ответа, что может быть связано с иммунными нарушениями, прежде всего в системе цитокинов, у больных хроническими вирусными гепатитами [111, 149, 180]. В связи с чем, одним из разрабатываемых новых направлений в комплексном лечении таких больных стала иммуномодулирующая терапия, в том числе препаратами цитокинов [32, 119, 124]. Результаты этиотропного лечения вирусных гепатитов на сегодняшний день не могут удовлетворить клиницистов [51, 124].
Выше изложенное свидетельствует об актуальности работ направленных как на поиск более чувствительных методов диагностики, так и на разработку новых и совершенствование существующих подходов к лечению, в том числе с использованием хирургических методов, а также оценку механизмов их действия, поиск достоверных критериев их эффективности.
Цель работы
Улучшение эффективности диагностики и хирургического лечения хронических вирусных гепатитов путем разработки способа оценки показателей локального цитокинового статуса с использованием миниинвазивных методик.
Задачи:
Оценить эффективность и безопасность различных видов биопсий печени (интраоперационной и чрескожной пункционной) на основе анализа клинических, лабораторно-инструментальных и морфологических показателей.
Охарактеризовать морфологические изменения в печени у больных хроническими вирусными гепатитами с учетом клинико-биохимических и вирусологических данных.
Оценить показатели цитокинов (TNF-a, SR-TNF-a, MMP-9/TIMP-1) на системном (в сыворотке крови) и локальном (в супернатантах гепатобиоптатов) уровнях и особенности их изменений при различных клинико-морфологических вариантах хронических вирусных гепатитов.
Определить показания и оценить эффективность аспирационной тонкоигольной биопсии печени для определения локального уровня цитокинов при хронических вирусных гепатитах.
Разработать алгоритм оптимизации тактики хирургического лечения больных хроническими вирусными гепатитами.
Научная новизна
Впервые использована аспирационная тонкоигольная биопсия печени в диагностике хронических вирусных гепатитов для оценки локального уровня цитокинов.
Впервые проведена оценка показателей уровня цитокинов - TNF-a, его растворимого рецептора I типа - SR-TNF-a, и соотношения матриксной металлопротеиназы-9 к её тканевому ингибитору-1 (MMP-9/TIMP-1) на системном и локальном уровнях у больных хроническими вирусными гепатитами с учетом морфологических параметров.
Установлена зависимость между локальным уровнем TNF-a, ММР-9/TIMP-1 и гистологической активностью воспалительного процесса.
Установлено отсутствие связи системного и локального уровня исследованных медиаторов со степенью выраженности фиброзных изменений в печени у больных хроническими вирусными гепатитами.
Разработан алгоритм оптимизации тактики хирургического лечения больных ХВГ.
Практическая значимость:
Подтверждена эффективность и безопасность чрескожной пункционной биопсии печени для диагностики хронических вирусных гепатитов.
Предложено использование аспирационной тонкоигольной биопсии печени для определения локального уровня цитокинов при хронических вирусных гепатитах с целью оценки тяжести процесса и эффективности терапии.
На основе анализа системного и локального уровня цитокинов
подтверждена имуноопосредованность клинико-морфологической
выраженности процесса при хронических вирусных гепатитах.
Проведен корреляционный анализ и установлена связь изменений локального уровня TNF-a, MMP-9/TIMP-1 с параметрами гистологической активности и отсутствие такой связи на системном уровне при хронических вирусных гепатитах, что важно для оценки динамики развития и эффективности лечения хронических вирусных гепатитов.
Разработанный алгоритм оптимизации тактики хирургического лечения больных ХВГ позволяет улучшить результаты хирургической стимуляции регенерации печени.
Рекомендации по обследованию внедрены в органы здравоохранения г. Владивостока и г. Хабаровска.
Фрагменты работы включены в учебное пособие для последипломной подготовки врачей, утвержденное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России «Клинико-морфологические и иммунологические аспекты парентеральных вирусных гепатитов», 2005.
По результатам исследования получен патент на изобретение № 2338204: «Способ определения локального уровня цитокинов у больных хроническими вирусными гепатитами».
Основные положения работы доложены на XI Всероссийском научном Форуме с международным участие имени академика В.И. Иоффе ДНИ ИММУНОЛОГИИ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2007), IV Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2007), специализированной выставке-ярмарке «Медицина. Фармакология» (Владивосток, 2008).
По материалам исследования опубликовано 17 печатных работ.
Основные положения, выносимые на защиту:
Чрескожная пункционная биопсия печени эффективна для оценки морфологических критериев активности процесса и уровня фиброзных изменений и безопасна, что позволяет рекомендовать её для широкого использования в клинической практике.
При хронических вирусных гепатитах клинико-биохимические и морфологические проявления находятся в тесной взаимосвязи с показателями цитокинового статуса, что свидетельствует об
иммуноопорсредованности механизмов возникновения и прогрессирования патологического процесса.
Показатели локального уровня медиаторов иммунного воспаления наиболее точно отражают степень морфологических изменений у больных хроническими вирусными гепатитами и могут применяться для прогнозирования течения заболевания и эффективности лечения.
Использование аспирационной тонкоигольной биопсии печени для определения локального уровня цитокинов позволит оптимизировать исследование показателей иммунного статуса у больных хроническими вирусными гепатитами в динамике.
Использование алгоритма оптимизации тактики хирургической стимуляции регенерации печени у больных ХВГ позволяет улучшить результаты оперативного лечения в данной группе больных.
![Эндовидехирургические технологии в диагностике и лечении перитонита [Электронный ресурс]](/i/i/4458/203910.png "Эндовидехирургические технологии в диагностике и лечении перитонита [Электронный ресурс] Лучкин Алексей Николаевич")
