Введение к работе
Актуальность проблемы.
Поиск и совершенствование способов лечения злокачественных опухолей печени является актуальной проблемой современной медицины. Рост числа больных опухолями печени, невысокая эффективность известных способов лечения (хирургическое лечение, лучевая и химиотерапия), обусловленная поздней лиатносіпкоіі и резистсниюстыо опухолей к лечению (A.M. Гранов, А.Е. Борисов 1986, П.Н. Трапезников 1990, III.И. Каримов 1992, L.N. Blumgart 1994), послужили основой для поиска новых подходов к лечению этого заболевания.
И последние годы в терапии злокачественных опухолей интенсивно развивается повое направление, получившее название фотодииамическая терапия (ФДТ).
И основе ФДТ лежит взаимодействие фотосенсибилнзатора. способного накапливания в опухоли и светового излучения определенной длимы полны, в реіульгаїе чсіо происходит фотохимическая реакция с образованием синглстпого кислорода и других свободных радикалов. коюрые обладают высокой штотоксической активностью.
В настоящее время фотодииамическая терапия с успехом используется для іечення больных с опухолями кожи, дыхательной, пищеварительной и выделительной лісіем (J. Kelly 1976, Y. Hayala 1980, A. Sibille 1991, ВВ. Соколов 1999).
Клинический опыт применения ФДТ с целью лечения опухолей печени нсутствует. ")ю обусловлено анатомическим расположением печени, отсутствием іффектиппьіх методик лазерного облучения интрапаренхиматозных опухолей, а также пособоп введения фотосенсибилизаторов, обеспечивающих преимущественное [акоплепие их в опухоли печени. Существуют единичные работы по изучению ффективности ФДТ экспериментальных опухолей печени.
В большинстве стран в качестве фотосенсибилизатора используется производное емагопорфирина с различными фирменными названиями (фотофрин -1, игемаюпорфириновый эфир или фотофрин -2, фотосан). В России для ФДТ с 1992 їда применялся первый отечественный фотосенсибилизатор на основе .матопорфирина - фотогем. разработанный в МГАТХТ им. М.В. Ломоносова [38].
В 1994 году в ПІЦ РФ "ІІИОПІІК" под руководством чл.-корр. РАН, проф. .П.Норожцова был синтезирован фотосенсибнлизатор второго поколения - фогоссис Г>С) - сульфированный фталоцнаннн алюминия. Фотосенс в отличие от фогогема їладиег высокой фоіодниамичсскоіі лкшшіосіью в красной области спектра.
наличием интенсивного максимума поглощения в более длинноволновой часі спектра (675±2 им), то есть в районе большей световой проницаемости, чі обеспечивает развитие фотодинамического эффекта на большую глубину, до 1 см. Пр использовании других фотосенсибилизаторов (фотофрин, фотогем, феофорбіи развитие фотодинамического эффекта происходит лишь на глубине 3-4 мм в ткані которая подвергается облучению.
Важным вопросом комплексной терапии опухолей является способ введеш: химиоирепаратов и фотосенсибилизаторов. Известные по данным литературы метод введения препаратов при лечении злокачественных опухолей (внутривеїшьіі внутрнартериальпый, внутрибрюшинный, виутриплевральный) сопровождаю высокой общей токсичностью. Применяемые для лечения опухолей печени метод химиоэмболизации долевых ветвей воротной вены и печеночной артерии (Golstein і al., 1976; A.M. Гранов 1996) позволяют концентрировать препараты в опухоли, однак не приводят к снижению общей токсичности вследствие того, что они быстр вымываются из здоровой паренхимы печени в системный кровоток. Учитывая то. чг фотосенсибилизаторы обладают высокой токсичностью, их введение пр фотодинамической терапии опухолей печени необходимо осуществлять такт способом, который способствовал их коицепгрирации в опухоли, предупрежда распространение в системный кровоток, то есть общую фототоксичность и позволя проводить облучение в ранние сроки после введения.
Цель работы
Разработать методику фотодинамической терапии экспериментальных онухоле печени и оценить ее эффективность.
Задачи исследования
1 Создать модель внутриорганной опухоли печени.
2.Разработать способ введения фотосенсибилизатора, обеспечивающий сп
преимущественное накопление в доле-мишени (доле-опухоленосителе) печени. 3.Изучить распределение фотосенсибилизатора «Фотосенс» в доле-мишени печени і
других тканях при различных способах введения. 4.Разработать методику лазерного облучения впутриоргапных опухолей печени npi
различных способах введения фотосенсибшнпатора.
5.Изучить результаты фотодинамической терапии экспериментальных опухолей печени.
Научная новизна Впервые разработана методика фотодинамической терапии (ФДТ) жспсримеитальных опухолей печени, включающая использование отечественного фогосенсибилизатора «Фотосенс» и доказана ее эффективность.
Впервые показана возможность создания внутриорганной опухоли печени с использованием взвеси опухолевых клеток перевитого подкожно альвеолярного слизистого рака (штамм РС-1) и изучена кинетика роста опухоли.
Разработан селективпо-окклюзионный способ введения фотосенса в сосуды доли-опухоленосителя печени. Изучено распределение фотосенса в опухоли, окружающей опухоль паренхиме печени, интактной доле печени и коже крыс и проведен сравнительный анализ с результатами распределения фотосенса при системном внутривенном введении.
Показано преимущество селективно-окклюзионного метода по сравнению с системным внутривенным введением фотосенса: возможность концентрации фотосенсибилизатора в опухоли л окружающей опухоль паренхиме печени и проведения облучения в ранние сроки после введения препарата (15 мин).
Изучены различные параметры (мощность, световая доза) и способы (дистанционное, внутритканевое, монопозиционное и полипозициоиное) облучения опухоли печени при фотодинамической терапии. Показано, что выбор способа облучения зависит от расположения опухоли печени: при поверхностном расположении опухоли возможно проведение дистанционного облучения, при виутрипаренхиматозном расположении опухолевого узла целесообразно проведение внутритканевого облучения.
Проведен сравнительный анализ результатов фотодннамнческой терапии экспериментальных опухолей печени при монопозиционном и полипозиционном облучении. Показано, что монопозиционное облучение приводит к развитию тотальных и массивных некрозов в опухоли печени к 3 суткам после лечения, однако не предотвращает дальнейшего роста опухоли. Полипозиционное облучение имеет преимущества перед монопознциониом, особенно при размерах опухолей более 0,5 см в диаметре, так как наиболее полно воздействует как па опухоль, так и на окружающую опухоль паренхиму печени и приводит к торможению роста опухоли на 81.3%, наблюдаемому через 21 сутки после лечения.
Практическая значимость
Разработана новая модель внутриорганной опухоли печени у крьк (альвеолярный слизистый рак печени крыс, штамм РС-1, по гистологнчсскої структуре являющийся холашиоцеллюлярной карциномой), которая характеризуете; солидным ростом, 83,6%-ной прививаемостью и может быть использована і экспериментальной онкологии.
Определены сроки проведения фотодинамической терапии после шпрапаренхиматозной прививки альвеолярною слизистого рака. которые определяются размерами опухоли, соизмеримыми с глубиной внутриткансвогс проникновения лазерного луча при использовании фотосенсибилизатора «Фотосенс» и началом стадии экспоненциального роста опухоли в печени.
Разработана методика облучения альвеолярного слизистого рака печени при сслективно-окклюзионном и пункционном введении фотосенса. Показано, что при селекгивно-окклюзионном способе облучение следует проводить через 15 минут после введения фотосенса (максимальное накопление препарата в опухоли), а при пункционном введении - через 2 часа после инъекции фотоссненбилизатора в опухоль. Доказана необходимость экранирования зоны облучения для предотвращения ісрмичсского повреждения окружающих органов и тканей.
Показано, что расположение опухоли (внутрипеченочное или поверхностное) необходимо учитывать во время изучения распределения фотосенса, а также при фотодиагностикс и фотодинамической терапии злокачественных опухолей печени, так как истинные показатели накопления фотосенсибилизатора можно регистрировать лишь в поверхностно расположенной опухоли, тогда как при внутрннеченочпом расположении опухолевого узла регистрируются показатели накопления фоіосенснбнлизатора в паренхиме печени, покрывающей опухоль, которая концентрирует препарат в большей степени, чем опухоль.
Предложены критерии для выбора методики облучения. Ими являются размеры опухоли и характер ее расположения в опухоли. При размерах опухоли менее 5 мм в диаметре применяют монопозициошюе облучение. Опухоли больших размеров облучают из нескольких позиций. При внутрипаренхиматозном расположении опухоли проводят внутритканевое облучение с использованием интерстициальпого диффузора. Облучение опухолей, расположенных на поверхности печени, проводят диффузорами для дистанционного воздействия.
Апробация материалов диссертации
Основные положения работы доложены на международной конференции!! «Диаі ностика и лечение опухолей печени» (г. Санкт-Петербург, 1999 г.) и VIII международной конференции хирургов-гепатологов стран СНГ «Вахидовскне чтения -2000» (г. Ташкент, 2000 г.).
По теме дисссріацни опубликовано 2 печатные работы.
Похожие диссертации на Фитодинамическая терапия экспериментальных опухолей печени
