Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Пневмонии при гриппе A/HlNlv (литературный обзор) 11
1.1 Клиническая картина гриппа A/HlNlv и грипп-ассоциированных пневмоний И
1.2. Осложнения пневмоний при гриппе A/HlNlv и некоторые механизмы их формирования 21
1.3. Рентгенологические особенности пневмоний при гриппе A/HlNlv 33
1.4. Лабораторные изменения при гриппе A/HlNlv, осложнённом развитием пневмонии 38
1.5. Летальные исходы при гриппе A/HlNlv, патоморфологические данные 43
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 50
2.1 Общая характеристика клинического материала 50
2.2 Методы исследования 52
ГЛАВА 3. Клинические и лабораторно инструментальные особенности пневмонии при гриппе A/HLNLV (собственные данные) 57
3.1. Клиническиеособенности пневмоний при гриппе A/HlNlv 57
3.2. Осложнения пневмоний при гриппе A/HlNlv 63
3.3. Особенности рентгенологической картины пневмоний у пациентов с гриппом A/HlNlv 80
3.4. Изменения лабораторных показателей при пневмонии у больных гриппом A/HlNlv 92
ГЛАВА4. Морфологические изменения и причины летальных исходов у пациентов с пневмониями при гриппе a/h1n1v по данным аутопсий 102
4.1. Общая характеристика пациентов, умерших от пневмонии при гриппе A/HlNlv 102
4.2. Патоморфологическая картина при пневмониях на фоне гриппа A/HlNlv 108
ГЛАВА 5. Прогнозирование исходов пневмонии при гриппе A/HlNlv 113
5.1 Прогнозирование развития синдрома полиорганной недостаточности у больных с пневмониями при гриппе A/HlNlv 113
5.2. Прогнозирование исхода пневмонии на фоне гриппа A/HlNlv 116
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 121
Список использованной литературы
- Осложнения пневмоний при гриппе A/HlNlv и некоторые механизмы их формирования
- Методы исследования
- Осложнения пневмоний при гриппе A/HlNlv
- Патоморфологическая картина при пневмониях на фоне гриппа A/HlNlv
Введение к работе
Актуальность проблемы. Грипп занимает важное место в структуре заболеваемости респираторными вирусными инфекциями, составляющей до 90% от всех других инфекционных болезней (Карпухин Г.И., 2001; Деева Э.Г., 2008; Лещенко И.В., 2011). Экономический ущерб от сезонного гриппа составляет до 100 миллиардов рублей в год (Колобухина Л.В., 2001; Смородинцева Е.А., 2008). Особую значимость имеют глобальные пандемии, являющиеся результатом появления новых вариантов вируса (Карпухин Г.И., 2001; Львов Д.К. и др., 2010; Кисилев О.И. и др. 2012). Только в течение ХХ века их было три: “испанка” 1918-1920 годов, “азиатский грипп” 1957 года, “гонконгский грипп” в 1968 году, которые унесли жизни более 40 миллионов человек (Beveride, WIB., 1991; Чучалин А.Г., 2009).
Начало новой пандемии гриппа было объявлено Всемирной Организацией Здравоохранения 11 июня 2009 года (ВОЗ, 2009). Заболевание было вызвано вариантом вируса А/H1N1v – реасортантом, сочетающим сегменты от штаммов гриппа человека, свиней и птиц (Еропкин М.Ю. и др., 2012). Несмотря на успехи в разработке профилактических и лекарственных средств, используемых при заболевании, пандемия была не предсказуемой по течению за счёт преимущественного поражения молодого населения, с наиболее тяжёлыми проявлениями у беременных и лиц с ожирением (Fraser C. et al., 2009; Rello J., 2009; Чучалин А.Г., 2010; Карпова Л.С. и др., 2012). В марте 2010 года сообщалось о 17700 летальных исходах среди пациентов с лабораторно верифицированным гриппом А/H1N1v (Колобухина Л.В., 2010). В Российской Федерации заболевание перенесло 4,09% населения, летальность составила 3,2% (Цыбалова Л.М., 2012). В Забайкалье, в период пандемии, который составил 13 недель в конце 2009 года, зарегистрировано 128463 случаев гриппа и острых респираторных вирусных инфекций, что соответствовало 11,5% заболеваемости населения региона (Лапа С.Э., 2010). Всего в Забайкальском крае зарегистрировано 57 случаев смерти от гриппа А/H1N1v с летальностью 6,8% (Родина Н.Н., 2010).
Кроме высокой контагиозности, инфекция отличалась повышенной частотой осложнённых форм, проявлявшихся развитием внебольничных пневмоний и острой дыхательной недостаточности (Louie J., 2009; Алексеев А.М., 2009; Бобылева З.Д., 2010; Bautista E., 2010; Gilca R., 2011; Киселев О.И. и др. 2012). Частое поражение легких объясняется тропностью вируса к эпителиальным клеткам дыхательных путей, а также к эндотелию, что определяет характерную клиническую картину заболевания (Азаренок А.А. и др., 2010; Львов Д.К., 2010; Liu Y. et al., 2010; Киселев О.И. и др. 2012).
За время пандемии в Забайкальском крае был накоплен большой опыт лечения больных с пневмонией на фоне высокопатогенного гриппа (Белокриницкая Т.Е. и др., 2009; Ларёва Н.В. и др., 2009; Шаповалов К.Г. и др., 2010).
Особый интерес представляют пневмонии с неблагоприятным течением при гриппе А/H1N1v. В связи с этим, актуальным является проведение комплексного изучения закономерностей клинического течения пневмонии на фоне пандемического гриппа и разработка общедоступных критериев риска развития неблагоприятных исходов заболевания.
Цель исследования: установить закономерности течения пневмонии при гриппе А/H1N1v на основании комплексной оценки клинической картины, лабораторно-инструментальных данных и результатов аутопсий и разработать прогностические критерии неблагоприятных исходов заболевания.
Задачи исследования:
-
Изучить закономерности клинического течения и исходы пневмоний при гриппе А/H1N1v.
-
Определить особенности лабораторных показателей и рентгенологических изменений, характерных для пневмонии тяжёлого течения при гриппе А/H1N1v.
-
Разработать прогностические критерии развития осложнений и неблагоприятного исхода пневмонии при гриппе А/H1N1v.
Научная новизна
Выявлено, что пневмонии при гриппе А/H1N1v часто имеют тяжёлое течение, особенно при первичном вирусном характере поражения паренхимы легких. Установлено, что наиболее значимыми осложнениями заболевания у данной категории больных являются острый респираторный дистресс-синдром и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, а также их сочетание в рамках синдрома полиорганной недостаточности. Показано преобладание женщин среди пациентов с грипп-ассоциированной пневмонией, преимущественно при осложнённом течении заболевания. Продемонстрирована возможность оценки степени органной дисфункции по шкалам Sepsis-related organ failure assessment (SOFA) и Logistic Organ Dysfunction (LOD) у пациентов с пневмонией при гриппе А/H1N1v. Установлено, что в ткани легких у всех умерших больных, независимо от сроков наступления неблагоприятного исхода, обнаруживаются антигены вируса А/Н1N1v. На основе дискриминантного анализа разработаны критерии оценки риска развития полиорганной дисфункции при пневмонии на фоне гриппа А/H1N1v, выявлены предикторы риска летального исхода в указанной когорте больных.
Теоретическая и практическая значимость работы
В работе раскрыты закономерности клинического течения пневмонии при гриппе А/H1N1v в Забайкальском крае. Показана значимость синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) при тяжелом течении пневмонии, осложнившей грипп А/H1N1v. Разработаны модели прогнозирования риска возникновения полиорганной дисфункции и риска развития летального исхода у больных гриппом А/H1N1v.
Внедрение результатов в практику
Основные положения, вытекающие из проведённых исследований, внедрены в учебный процесс ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» на кафедрах факультетской терапии, госпитальной терапии, в лечебно-диагностическую практику отделения терапии ГУЗ «Городская клиническая больница №1».
Положения, выносимые на защиту:
1. Пневмонии при гриппе А/H1N1v преимущественно имеют вирусно-бактериальный характер, часто двустороннее поражение лёгочной ткани и сопровождаются высоким риском развития осложнений. Синдром полиорганной недостаточности выявляется у пациентов с пневмонией на фоне гриппа А/H1N1v в 33% случаев, в том числе у всех умерших больных.
2. Лабораторными особенностями тяжёлого течения пневмонии при гриппе А/H1N1v является увеличение относительного количества незрелых форм нейтрофилов при развитии полиорганной дисфункции сочетающийся с лимфоцитопенией и тромбоцитопенией, а также увеличением содержания АЛТ, АСТ и РФМК в плазме крови.
3. Основными непосредственными причинами смерти при пневмонии на фоне гриппа А/H1N1v являются ОРДС и отёк головного мозга. Вне зависимости от сроков наступления летального исхода в ткани лёгких выявляются антигены вируса А/H1N1v.
4. Прогностическими критериями риска развития полиорганной недостаточности при пневмониях на фоне гриппа А/H1N1v являются субтотальное или тотальное поражение лёгочной ткани, увеличение частоты дыхательных движений, женский пол и низкий уровень белка крови. Наличие полиорганных дисфункций, ожирения, увеличение частоты сердечных сокращений и содержания незрелых форм нейтрофилов в крови – важнейшие факторы риска развития летальных исходов у этой категории больных.
Апробация работы
Результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Итоги эпидемии гриппа А/H1N1» (Чита, 2010); ХVIII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); V Байкальской межрегиональной конференции (Иркутск, 2011); VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011); ХIX Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); научно-практической конференции с международным участием «Болезни органов дыхания: от ребенка к взрослому» (Чита, 2012); I съезде терапевтов Забайкальского края (Чита, 2013).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ; опубликована глава в монографии «Организация и проведение противоэпидемических мероприятий в период эпидемии гриппа А/H1N1/09 в октябре-декабре 2009 г. в Забайкальском крае» под редакцией академика Г.Г. Онищенко.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 119 работ отечественных и 106 зарубежных авторов; иллюстрирована 30 таблицами и 12 рисунками.
Осложнения пневмоний при гриппе A/HlNlv и некоторые механизмы их формирования
Грипп занимает важное место в структуре заболеваемости ОРВИ, составляющей до 90% от всех других инфекционных болезней. По данным ВОЗ только тяжелыми формами гриппа ежегодно заболевают от 3 до 5 миллионов человек. В Российской Федерации респираторные инфекции переносят от 25,3 до 48,3 миллионов человек в год, из них 45-60% - дети [33, 114]. Экономический ущерб в нашей стране от сезонного эпидемического гриппа составляет до 100 миллиардов рублей или порядка 85% всех экономических потерь от инфекционных болезней [36, 47, 67, 97]. Актуальность проблемы была наглядно подтверждена пандемией 2009-2010 годов, показавшей, какую опасность представляет данная инфекция для здоровья и жизни людей любого возраста [30, 98, 120].
Грипп - вирусное заболевание, этиологически связанное с представителями трех родов — Influenza A virus (вирусы гриппа A), Influenza В virus (вирусы гриппа В) и Influenza С virus (вирусы гриппа С) - из семейства Orthomyxoviridae [60, 117]. Вирус гриппа А впервые выделен у свиней в 1930 году американским вирусологом Ричардом Шоупом, у человека - в 1933 году группой английских учёных [117]. На поверхности каждой вирусной частицы (вириона) имеются две функционально-важные молекулы: гемагглютинин, с помощью которого вирион прикрепляется к поверхности клетки-мишени и нейраминидаза, разрушающая клеточный рецептор, что необходимо при почковании дочерних вирионов, а также для исправления ошибок при неправильном связывании с рецептором [61, 117, 177]. В настоящее время известны 16 типов гемагглютинина (обозначаемые как HI, Н2, ..., HI6) и 9 типов нейраминидазы (N1, N2, ..., N9), комбинация типа гемагглютинина и нейраминидазы (например, H1N1, H3N2, H5N1 и т. п.) называется субтипом [117]. Вирусы гриппа А (в меньшей степени - В) обладают способностью к изменению структуры гемагглютинина и нейраминидазы. Для типа А характерны два вида изменчивости: точечные мутации в вирусном геноме (антигенный дрейф) и полная замена одного или обоих поверхностных гликопротеинов (гемагглютинина и нейраминидазы) вируса путем реассортации/рекомбинации (антигенный шифт), в результате которого появляется принципиально новый подтип патогена, способный вызвать пандемию гриппа. Шифтовые варианты гриппа А вызвали «испанку» 1918-20 годов (подтип H1N1), «азиатский грипп» в 1957 году (подтип H2N2), «гонконгский грипп» 1968 года (подтип H3N2) [ПО, 139]. Вирусы, начинающие пандемический цикл, характеризуются высокой эпидемической активностью и вирулентностью, связанные с отсутствием иммунитета в популяции [34]. Однако глобальный характер эпидемий гриппа с поражением людей всех возрастов исключает возможность продолжительной циркуляции одного и того же антигенного варианта вируса. Для сохранения патогена как биологического вида происходит постепенное изменение структуры с прогрессирующим снижением её соответствия качественным особенностям специфического коллективного иммунитета - генный дрейф [123].
Пандемия гриппа в 2009 году была вызвана вирусом A/HlNlv (свиной грипп), типичной эмерджентной инфекцией (англ. emergency - внезапно возникающий, непредсказуемый случай), с возможностью передачи известного возбудителя новому хозяину [58, 128]. Его структуру составляют гены гриппа, поражающего свиней Северной Америки, гены "свиного" гриппа Европы и Азии, гены "птичьего" гриппа и гены сезонного гриппа людей. Таким образом, данная пандемия была обусловлена "четырежды реасортантным вирусом" [24, 144].
Механизм распространения гриппозной инфекции - воздушно-капельный. Инкубационный период составляет 1 - 4 дня, стадия вирусовыделения - от 1 до 7 дней после начала клинических проявлений заболевания [33]. Патологический процесс начинается с адсорбции вириона на поверхности клеток цилиндрического эпителия дыхательных путей, вирусы прикрепляются к ним с помощью гемагглютинина. Нейраминидаза разрушает клеточные мембраны и патогенные частицы проникают внутрь эпителиоцитов путём эндоцитоза, где происходит репликация вирусной РНК и сборка новых зрелых вирусов, которые полностью разрушая клетку хозяина, продолжают распространяться далее [32]. Клинически процесс репродукции реализуется катаральным воспалением, преимущественно в области трахеи. Из эпителия дыхательных путей, разрушая его, вирусы попадают в кровь, вызывая вирусемию. Наличие инфекционного возбудителя в системном кровотоке приводит к активации механизмов защиты: выработке медиаторов воспаления, направленных на уничтожение патогена [83, 208, 213].Токсическое действие гриппозной вирусемии может проявиться повреждением эндотелия с повышением проницаемости сосудистых стенок, развитием геморрагического синдрома, токсической энцефалопатии. Тяжёлые и осложнённые формы гриппа протекают с развитием транзиторной Т-клеточной иммуносупрессии, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, дефицитом интерферонов [52, 72, 99].
К основным патогенетическим факторам, обуславливающим тяжёлое течение гриппа, относят следующие эффекты воздействия вируса [58]: цитопатический (на эпителий дыхательных путей, эндотелий, а также нейроэпителий), вызывающий их альтерацию, некроз и десквамацию вазоспастический, приводящий к полнокровию, стазам и геморрагиям иммуносупрессивный, который проявляется в угнетении активности нейтрофилов, моноцитарных фагоцитов.
Клиника неосложнённого гриппа A/HlNlv во многом сходна с сезонным гриппом. Ведущим является синдром интоксикации, который слагается из многочисленных симптомов: лихорадка до 39,5 0,0С, часто сочетающаяся с ознобом, головная боль, слабость, миалгии. Катаральный синдром также характерен для пандемического гриппа и включает в себя сухой кашель, боли в горле, затрудненное носовое дыхание или ринорею [26, 46, 161, 225]. Важным клиническим синдромом гриппа A/HlNlv, отличающимся от проявлений сезонного гриппа, является диспепсический [30]. Наиболее частыми симптомами являются тошнота, рвота и диарея, среди заболевших в США они отмечались в 38 % случаев [133, 161]. По российским данным кишечная диспепсия беспокоила от 2,4 до 10,4% больных пандемическим гриппом, данный симптом развивался на 2-3 сутки от начала болезни и проявлялся водянистым стулом с частотой до 10 раз в сутки [43, 71, 75, 100]. В работе А.А. Яковлева и соавт. указывается, что диарейный синдром является следствием поражения слизистой оболочки кишечника самим вирусом [120].
Грипп A/HlNlv, как и любой другой, может быть в лёгкой, среднетяжёлой, тяжёлой и гипертоксической форме [32, 33, 226]. Тяжелое течение пандемического гриппа отмечалось у 0,4% всех заболевших в мире [147, 187]. По данным Л.В. Колобухиной, в городе Москва тяжелая форма наблюдалась у 6,3% госпитализированных пациентов [100]. В Амурской области грипп тяжёлого течения диагностирован у 12,8%, обратившихся за медицинской помощью [84]. В Забайкальском крае среднетяжёлая форма высокопатогенного гриппа отмечалась у - 66,3%, тяжёлая у - 23,3%, лёгкая у -10,4% больных [91].
ВОЗ были выделены два ключевых момента отличающих грипп A/HlNlv: высокая заболеваемость среди лиц молодого возраста и способность вируса инфицировать нижние дыхательные пути и вызывать быстро прогрессирующую пневмонию [222]. Основное число заболевших регистрируется, по данным как российских, так и зарубежных исследований, у людей в возрасте от 20 до 45 лет [14, 43, 68, 71, 84, 100, 103, 126, 132]. Данная ситуация объясняется наличием вируснейтрализующих антител к гриппу A/HlNlv в титрах 1:40 и 1:80 у большей части населения старше 60 лет Это связанно с перекрёстным иммунитетом вследствие инфицирования в прошлом родственными вирусами [196, 206, 223]. По данным Управления Роспотребнадзора в Забайкальском крае, в структуре заболевших также преобладало население в возрасте 15-39 лет, доля которого составила 60% [91].
Методы исследования
В исследование вошли 97 больных с ВП на фоне пандемического гриппа. Грипп A/HlNlv верифицирован методом ОТ-ПЦР у 92 человек - 94,8%, исследовались назофарингеальные мазки. В случае наличия эпидемиологического анамнеза, типичных клинических проявлений и отрицательном результате ПЦР - методом РТГА определялось нарастание титра антител к вирусам пандемического гриппа в парных сыворотках с интервалом 10 дней. У двух пациентов заболевание было выявлено по данным исследования секционного материала методом ОТ-ПЦР. Возраст больных варьировал от 17 до 82 лет, средний составил 42,4±15,3 года. Среди пациентов преобладали женщины - 58 (59,8%), мужчин было 39 (40,2%). Тяжесть течения ВП определялась по критериям Российского Респираторного Общества и МАКМАХ [17], включающих клинико-инструментальные (ОДН, гипотензия, многодолевое поражение лёгких, внелёгочный очаг инфекции, нарушения сознания и анурия) и лабораторные признаки (лейкопения 4 109/л, Ра02 60 мм рт.ст., гемоглобин 100 г/л, гематокрит 30%, креатинин 176,7 мкмоль/л).
У 46,4% человек пневмония расценивалась как нетяжёлая, у 53,6% отмечалось тяжёлое течение заболевания (рис.1). Распределение больных в зависимости от пола Были сформированы следующие исследуемые группы: 1 -я группа - 45 пациентов с нетяжёлым течением ВП, из них 26 женщин и 19 мужчин, средний возраст 42,6±14,9 лет; 2-я группа - 52 пациента с тяжёлым течением ВП, из них 31 женщина и 21 мужчина, средний возраст 42,3±15,9 лет.
С момента госпитализации всем пациентам назначалась противовирусная и антибактериальная терапия. Выбор препарата зависел от ранее начатого лечения, тяжести состояния пациента. Озельтамивир назначался в 43,3% случаев (при тяжёлом течении пневмонии), Арбидол у 44,3% пациентов, в 30,1% в сочетании с Кагоцелом , Ингавирин - в 3,1% наблюдений. Дозы препаратов назначались в соответствии с инструкциями по применению препаратов. Антибактериальная терапия назначалась согласно рекомендациям Российского респираторного общества [111].
Среди пациентов с тяжелым течением пневмонии при гриппе A/HlNlv у 20 заболевание завершилось летальным исходом (14 - женщин и 6 - мужчин), возраст умерших составлял от 20 лет до 81 года, средний - 44,3±13,3. Проанализированы 20 протоколов патологоанатомических исследований для оценки имеющихся макроскопических и микроскопических изменений при пандемическом гриппе. Диагноз в 100% случаев подтвержден посмертно путем обнаружения в секционных образцах тканей антигенов вируса гриппа A/HlNlv методом ОТ-ПЦР.
Оценка клинического статуса включала максимально полный сбор анамнеза, оценку клинических симптомов и данных физикального обследования в процессе динамического наблюдения за больным.
Исследуемые параметры и шкалы Наличие ССВР определяли по критериям ACCP/SCCM 1992 года [129]. Под СПОН понималась дисфункция двух и более систем организма. Для оценки степени органной дисфункции использовались критерии SOFA [216] и LOD [215], показатели шкал приведены в таблицах 1,2.
Оксигенация Pa02/Fi02 (при ИВЛ) 150 150 Воспаление Лейкоциты, х109/л 1,0-2,4 или 50 1,0 Коагуляция Тромбоциты, 10% 50 Протромбиновое время, сек. 3 Печень Билирубин, моль/л 34,2 Лабораторные методы исследования
Общий анализ крови исследовался на автоматическом гематологическом анализаторе АВХ Pentra 80-XL (Horiba Medical, Франция); биохимические анализы крови (билирубин, мочевина, креатинин, общий белок, АЛТ, ACT, амилаза) изучались на автоматическом биохимическом анализаторе Synchron Clinic SystemCX9 PRO (Becman Coultek, CIIIA), у ряда пациентов при наличии показаний также исследовались КФК, МВ-КФК, ЛДГ на этом же аппарате; в группе с тяжёлым течением пневмоний определялись показатели коагулограммы: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген, РФМК на автоматическом анализаторе гемостаза АС-4 (HELENA BioScience Europe, Великобритания); при клинико-инструментальных признаках ОПЛ/ОРДС проводилось изучение газового состава артериальной крови на автоматическом анализаторе критических состояний ABL 800 Flex (Radiometr Copenhagen, Дания).
Все перечисленные обследования проводились на базе ГУЗ «Городская клиническая больница №1» оригинальными реактивами фирм производителей.
В первые сутки госпитализации у всех больных исследовались назофарингеальные мазки на вирусы гриппа, в том числе A/HlNlv методом ОТ-ПЦР, который позволяет субтипировать патоген. При отрицательном результате ПЦР - методом РТГА определялся титр антител к вирусам пандемического гриппа в парных сыворотках с интервалом 10 дней, информативным считалось нарастание титра в 4 раза. Анализы проводились на базе вирусологической лаборатории ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Забайкальском крае».
У пациентов выполнялся посев мокроты либо бронхиальных смывов, полученных при проведении фибробронхоскопии (ФБС) на микрофлору и чувствительность к антибактериальным препаратам диск-диффузным методом на базе ГУЗ «Городская бактериологическая лаборатория». Бактериологическое исследование по возможности выполнялось на 1-3 сутки госпитализации, у некоторых пациентов анализы забирались повторно. Всего изучено 65 образцов от 49 человек, из них 10 смывов бронхиального дерева. Инструментальные методы исследования В процессе динамического наблюдения у пациентов проводилось транскутанное измерение насыщения гемоглобина кислородом - SpCb артериальной крови при помощи портативного
Осложнения пневмоний при гриппе A/HlNlv
Особое внимание обращает на себя наличие у многих больных при поступлении лейкопении, особенно при СПОН - до 1,8х109/л. наименьшее число лейкоцитов на 3-4 сутки пребывания в стационаре выявлено у больных с тяжёлым течением пневмоний без полиорганной дисфункции. Как правило, у пациентов с тяжёлыми ВП нормо- или лейкопения, сменялись лейкоцитозом -от 11 до 39х 107л, связанным с присоединением бактериальной ко-инфекции. Для пневмоний тяжёлой степени при гриппе A/HlNlv характерен сдвиг лейкоцитарной формулы в сторону незрелых форм, наиболее выраженный при СПОН на 1-2 сутки госпитализации, содержание юных и палочкоядерных нейтрофилов было в 2 раза выше, чем при нетяжёлых пневмониях в те же сроки.
Отмечается наличие лимфопении у наиболее тяжелой категории пациентов, нарастающей в динамике. Наибольшее количество лимфоцитов зарегистрировано в группе больных с нетяжелыми пневмониями во все сроки исследования. По сравнению с пациентами первой группы - в первые сутки число лимфоцитов выше в 1,3 раза; на 3-4 сутки - в 1,8 раза; на 5-6 - в 2,3 раза. Количество лимфоцитов в группе тяжелых пневмоний на 3-4 день госпитализации также существенно отличалось от пациентов с СПОН - было в 1,5 раза выше.
Тромбоцитопения была наиболее выраженной у больных с СПОН в первые дни госпитализации. В отдельных случаях количество тромбоцитов составляло 40-50x107л. У большинства больных других групп содержание кровяных телец находилось на нижней границе нормы, и в динамике нарастало. Сравнивая с группой СПОН, при тяжелых и нетяжелых пневмониях в 2 раза выше количество тромбоцитов на 1-2 сутки стационарного лечения; на 3-4 сутки - в 1,2 и в 1,4 раза; на 5-6 - в 1,6 и в 1,7 раза соответственно. При сравнении второй и третьей группы также выявлено достоверно меньшее содержание тромбоцитов при тяжелом течении заболевания.
Показатели СОЭ превышали нормальные значения в среднем в 3-4 раза. Существенных отличий между больными разных групп не выявлено (табл. 18). Таблица 18 СОЭ, мм/ч 22 [1б;38] 29 [23;42] 27 [19;45] 40[8;44] Pi =0,2 23[Ю;30]р,=0,2 - 25 [10;36]р,=0,6р2=0,2 20[18;35] Р,=0,3 р2=0,6 Примечание: сравнение между группами на 1-2, 3-4 и 5-6 дни госпитализации; pi - сравнение с группой СПОН; р2 - сравнение с тяжелыми пневмониями. Также были в динамике исследованы биохимические показатели в тех же группах. У больных СПОН максимальные показатели ACT регистрировались на 3-4 день и превышали нормальные в среднем в 4,4 раза, в отдельных случаях достигали 200-390 Ед/л. При тяжелых пневмониях без полиорганной дисфункции данный показатель превышал норму в среднем в 1,4 раза. В группе больных с нетяжелыми ВП, ACT в основном регистрировалась в пределах нормы.
Показатели АЛТ в меньшей степени отклонялись от допустимых значений - только в группе больных СПОН. Максимальные цифры регистрировались на 5-6 сутки - в 1,9 раза выше нормальных значений, в единичных случаях достигая 200 Ед/л. У пациентов других групп показатели АЛТ преимущественно находились в нормальных пределах.
Уровень амилазы в крови не был увеличен и лишь в единичных случаях у больных с СПОН достигал 800 и 1100 Ед/л.
У многих пациентов была выявлена незначительная гипопротеинемия, более выраженная у больных с полиорганной дисфункцией преимущественно с 3-4 суток пребывания в стационаре. Уровень билирубина у исследуемых больных не изменялся.
При исследовании креатинина и мочевины крови в большинстве случаев не выявлено значительных отклонений от нормальных показателей. В группе с наиболее тяжелым течением пневмоний максимальные показатели уровня креатинина регистрировались в первые двое суток пребывания в стационаре и в 9 случаях (32%) превышали норму в среднем в 2 раза. Уровень мочевины превышал норму лишь у пациентов СПОН - в 6 (30%) случаях. При пневмониях без полиорганной дисфункции ряд биохимических показателей в динамике не изучался, поскольку не отклонялся от нормы в первом анализе (табл. 19). Таблица 19 Биохимические показатели при пневмонии у больных с гриппом A /HlNlv
Отмечалось незначительное повышение уровня фибриногена на 3-4 дни госпитализации среди пациентов с СПОН. В этой же группе значительно превышал норму уровень РФМК, что свидетельствует о развитии ДВСК синдрома. Следует отметить, что в 24 случаях исследование показателей коагуляции во второй и последующие дни проводилось на фоне введения низкомолекулярных гепаринов, но показатель АЧТВ оставался относительно низким, что может свидетельствовать о преобладании процессов гиперкоагуляции. Бактериологическое исследование 65 образцов мокроты и бронхиальных смывов продемонстрировало в большинстве посевов наличие условно патогенной микрофлоры (рис. 11).
В группах с тяжёлым и нетяжёлым течением пневмоний при гриппе A/HlNlv отмечался, преимущественно рост Streptococcus mitis, Staphylococcus warneri, Streptococcus saungus, Ecserichia coli. В 13,8% всех исследований выявлялась ассоциация различной бактериальной флоры с Candida albicans, а на поздних сроках лечения - изолированное выявление Candida albicans - в 6,2% случаев. В 7,7%) посевов - бактериального роста не отмечалось. Существенных отличий между микрофлорой в анализах мокроты и в бронхиальных смывах не отмечено. Следует отметить, что только в группе пациентов с тяжелым течением пневмонии выявлялись: Staphylococcus aureus в 3 случаях, Streptococcus pneumonia и Klebsiella pneumonia по 1 случаю.
Патоморфологическая картина при пневмониях на фоне гриппа A/HlNlv
Синдром ДВСК также характерен для больных с тяжёлым течением пневмонии при гриппе A/HlNlv. Э.Г. Деева отмечает, что обычно имеет место сочетание геморрагического синдрома и гиперкоагуляции. [34]. Работа В.И. Кожакару, на основании исследования коагулограммы из лёгочного каппиляра, которое показало присутствие большого количества свободного фибрина в системе микроциркуляции лёгких, и обнаруженного на сцинтиграфии выраженного снижения кровотока по мелким сосудам, доказывает присутствие тромбоза мелких ветвей лёгочной артерии [43].
Результаты аутопсий, описанные в работе, отражают несомненное влияние синдрома ДВСК на формирование тяжелого течения заболевания и летальных исходов. Выявлено генерализованное поражение микроциркуляторного русла внутренних органов: отмечена агрегация эритроцитов, наличие множественных сладжей, эритроцитарных и фибриновых тромбов в сосудах. Повреждение миокарда было представлено распостранённой метаболической ишемией и очаговыми некаронарогенными микронекрозами. Формирование микротромбов в капиллярных петлях клубочков почек привели к очаговым нефронекрозам у 15 пациентов и в 2 случаях из них к развитию острой почечной недостаточности. В результате поражения микроциркуляторного русла возникли центролобулярные некрозы печени у 4 умерших больных. Вовлечение в процесс сосудов желудочно-кишечного тракта привело к формированию эрозий слизистых оболочек желудка и кишечника в 5 случаях. Одновременно, во всех случаях был выявлен геморрагический синдром с мелкоточечными кровоизлияниями на слизистых желудочно-кишечного тракта и мочевыделительных путей в 75% случаев, на висцеральной и париетальной плевре в 70%, в коже в 50%, в эндокарде в 40%, в поджелудочной железе в 15%, капсуле печени в 5% наблюдений.
Течение синдрома ДВСК у 3 пациентов осложнилось развитием массивной тромбоэмболии ветвей лёгочной артерии, подтверждённого у 1 больного результатами КТ лёгких с болюсным контрастированием, в 2 случаях результатами аутопсии. Явления тромбоза вен конечностей выявлялись у 5 пациентов. Это соответствует данным, полученным российскими исследователями [1, 44, 81]. Ряд учёных связывает наличие тромботических осложнений с наличием АКО [55, 162]. Но в нашем исследовании лишь у 1 больного с макротромбозом было ожирение I степени. Вероятно, определённый вклад в развитие тромбоэмболических осложнений вносит длительный постельный режим пациентов из-за тяжести состояния. В клиническом примере № 3 описан случай развития острого венозного тромбоза нижней конечности, осложнившегося развитием ТЭЛА и успешного его лечения.
Синдром полиорганной дисфункции выявлен у 33% больных и во всех случаях встречался у погибших пациентов. Сочетание ОПЛ/ОРДС и ДВСК в 75% наших наблюдений входило в состав СПОН. Также органные дисфункции затрагивали работу сердечно-сосудистой системы - в 14, поджелудочной железы - в 10, печени - в 9, почек - в 5 случаях. Признаки поражения головного мозга в 100% выявлялись у погибших больных, но во время лечения большинство пациентов находилось в ясном сознании, хотя и были резко астенизированы. Данные полученные в исследовании соответствуют работе В.И. Вейн по частоте встречаемости и структуре СПОН при пневмониях на фоне высокопатогенного гриппа [13].Во всех клинических примерах описаны пациенты с синдромом полиорганной недостаточностью.
В работе проведена оценка степени полиорганной дисфункции по шкалам SOFA и LOD, их выбор обусловлен доступностью изучаемых параметров и возможностью использования в условиях поступления большого количества пациентов. Обе шкалы продемонстрировали значимую разницу по баллам у выживших и погибших пациентов с СПОН.
Рентгенологическое исследование выявило преобладание двусторонней инфильтрации лёгочной ткани - в 53,6%, что являлось неблагоприятным признаком в плане риска развития СПОН, особенно при вовлечении в патологический процесс более одной доли - 27,8% наблюдений. Пневмонии у пациентов с полиорганной дисфункцией в 93,8% случаев были двухсторонними, в 84,4%о - субтотальными или тотальными. Особенностью пневмоний при гриппе A/HlNlv явилась визуализация интерстициального типа инфильтрации легочной ткани. Характерны изменения по типу "матового стекла", имеющие перибронховаскулярное или субплевральное распространение. Ранее в работе С.А. Лукьянова была продемонстрирована высокая чувствительность и специфичность данного признака для гриппозных пневмоний [56]. Среди осложнений ВП, выявленных при рентгеновском обследовании наиболее частым было наличие плеврита - 17,5% случаев, что несколько реже, чем в имеющихся литературных данных [1, 27, 74]. В работе продемонстрировано, что у пациентов, перенесших, грипп-ассоциированную пневмонию отмечается медленное разрешение пневмонической инфильтрации, только у 19,5%) при выписке не выявлялось изменений, практически все в группе нетяжёлого течения ВП. У всех пациентов перенесших ОПЛ/ОРДС на заключительных в стационаре снимках отмечались патологические находки: в 7 случаях - пневмония в стадии разрешения с сохранением незначительных участков инфильтрации, у 3 больных - экссудативные плевриты в незначительном объёме, характерным было развитие выраженного фиброзного процесса в лёгких. М.Ф. Киняйкин регистрирует наличие пневмофиброза в 60% случаев после перенесённого повреждения лёгких и отмечает исчезновение изменений лишь через 1,5-2 месяца [68]. Клинические примеры демонстрируют преимущество КТ диагностики при грипп-ассоциированной пневмонии. В примере № 3 томография лёгких позволила диагностировать наличие тромба в лёгочной артерии, пример № 4 показывает наибольшую информативность КТ в проведении дифференциальной диагностики между сохраняющейся воспалительной инфильтрацией и формирующимся фиброзом лёгочной ткани.
