Введение к работе
Актуальность проблемы. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) на современном этапе рассматривается как междисциплинарная проблема и полиэтиологическое заболевание (Мараховский Ю.Х., 2003; Полунина Т.Е, 2005), в развитии которого имеют значение множество факторов: генетические аберрации (Григорьева И.Н. и соавт., 2006; Bertomeu A., et al., 1996; Rosmorduc О., et.al., 2007), характер питания (Медведева И.В., 2003), нарушение обмена гормонов (Everson G.T., 1991; Volzke Н., 2005), холестерина (Kuipers F., 1997; Jungst С, 2006; Wang Н.Н., 2008) и другие причины. При этом триггерное влияние на формирование ЖКБ оказывают: беременность, голодание, синдром избыточного микробного роста, энтеропанкреатическая недостаточность (Дадвани С.А., 2000; Мараховский Ю.Х., 2003; Angelico М., 2000), описторхозная инвазия (Пальцев А.И. и соавт., 2003; Белобородова Е.И. и соавт., 2006). Прекращение их действия нередко способствует обратному развитию холелитиаза без значительного медикаментозного воздействия (Everson G.T., 1991). Такие триггерные факторы как гемоглобинопатии, некоторые бактериальные, паразитарные инфекции желчевыводящих путей, запустив каскад патологических реакций, делают процесс формирования желчных конкрементов необратимым и неподдающимся медикаментозному воздействию (Kajander А.О., 1998; Nakai К., 2001; Kawai М., 2002). При этом развитие осложнений ЖКБ становится фатальным (Альперович Б.И., 1997; Бражникова Н.А., Цхай В.Ф., 2004).
Пристальное внимание к проблеме ЖКБ обусловлено возрастными и социально-экономическими тенденциями к значительному увеличению частоты этого заболевания (Мараховский Ю.Х., 2003; Chapman В.А., et al., 1998; Forrest К., et al., 2006), а также отсутствием высокоэффективных способов медикаментозного или хирургического лечения тех стадий заболевания, которые имеют явные клинико-лабораторные и инструментальные проявления (Ветшев П.С., 2003; Konikoff F.M., GilatT., 2005, Forrest К., et al., 2006).
Поиск решения проблемы ЖКБ в большей степени приобретает междисциплинарный характер, направлен на проведение комплексных лечебно-профилактических мероприятий и воздействие на ранних стадиях заболевания (Мараховский Ю.Х., 2003); выявление обоснованных показаний для проведения оперативных методов лечения (программа Euricterus).
Одним из наиболее распространенных этиологических факторов ЖКБ в Западно-Сибирском регионе является описторхозная инвазия (Моисеенко Е.Е., 1999, Никитин Ю.П. и соавт., 2002), высокие показатели которой определены как среди коренного, так и, в наибольшей степени, среди пришлого населения (Бронштейн A.M. и соавт., 1982; Бражникова Н.А., Цхай В.Ф., 2004).
Для описторхозной инвазии характерны выраженные патоморфологические изменения гепатобилиарной системы (Бычков В.Г., 1992; Бражникова Н.А., Цхай В.Ф., 2004; Mairiang Е., et al., 1993), биохимических свойств желчи
(Шонин А.Л., Степанова Т.Ф., Емельянова Э.Д., 2000), нередко требующие хирургической коррекции (Бражникова Н.А., Пхай В.Ф., 2004).
Литературные данные о влиянии описторхоза на формирование и развитие ЖКБ противоречивы (Яблоков Д.Д., 1979; Зиганьшин Р.В., Бычков В.Г., 1984; Моисеенко Е.Е., 1999; Никитин Ю.П. и соавт., 2002). В многочисленных работах отмечается усиление литогенных свойств желчи при описторхозе (Бычкова Н.К., 1998; Моисеенко Е.Е., 1999; Пальцев А.И., 2002), нарушение концентрационной и двигательной функции желчного пузыря (Яблоков Д.Д., 1971; Пальцев А.И. и соавт., 2003; Белобородова Е.И. и соавт., 2006). Противоречит этим представлениям точка зрения, согласно которой ЖКБ на стадии макролитиаза у больных с описторхозом встречается с такой же частотой, как и у неинвазированных лиц (Зиганьшин Р.В., Бычков В.Г., 1984).
Однако исследования последних лет констатируют увеличение частоты холецистолитиаза на фоне описторхоза до 20% (Пальцев А.И., 2005).
Очевидно, что сложность ранней диагностики ЖКБ на фоне описторхоза, отсутствие данных об особенностях течения заболевания, изменениях основных видов обмена (холестеринового, пигментного, белкового) при этом, неоднозначность подходов к медикаментозной коррекции и выбору хирургических методов для вторичной профилактики ЖКБ диктуют необходимость дальнейшего исследования проблемы.
Кроме того, необходимо учитывать, что, несмотря на большое количество исследований по ЖКБ, до сих пор не проведены сравнительные исследования общих и специфических признаков данного заболевания на фоне описторхоза и без такового. Эта проблема особенно актуальна для населения Западно-Сибирского региона, где описторхозная инвазия широко распространена.
Все вышеизложенное послужило основанием для определения целей и задач работы.
Цель настоящей работы - определить общие закономерности патогенеза и особенности системообразующих факторов развития и течения ЖКБ на фоне описторхоза и без такового. Разработать и научно обосновать рациональные методы лечения и вторичной профилактики ЖКБ на фоне описторхоза.
Основные задачи исследования
1. Установить клинико-эпидемиологические детерминанты и
нозологические факторы развития и течения ЖКБ на фоне описторхоза и без
такового.
Оценить литогенные свойства пузырной и печеночной желчи у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза и без такового.
Определить закономерности взаимосвязей между составом желчи и желчных камней в различных стадиях ЖКБ при наличии и отсутствии описторхоза.
4. Научно обосновать и разработать принципы медикаментозной
коррекции литогенности желчи при ЖКБ на фоне описторхоза.
5. Разработать методы вторичной профилактики ЖКБ у пациентов с поздними осложнениями описторхоза.
Научная новизна исследования
Впервые в результате сравнительного изучения ЖКБ на фоне описторхоза и без такового установлена общность состояний, проявляющихся в рамках единой нозологической формы, характеризующейся поражением желчного пузыря и гепато-панкреато-билиарной системы, сопоставимых с клинической симптоматикой, однонаправленностью изменений биохимического состава крови, зависимостью выраженности процесса камнеобразования от состава желчи.
Определены особенности этиологии, патогенеза и клиники ЖКБ на фоне описторхоза:
а) эпидемиологическая составляющая (большая распространенность в
Западно-Сибирском регионе);
б) различие в факторах риска развития заболевания (преобладание
воспалительных, а не обменных триггеров холецистолитиаза);
в) клинические проявления в виде преобладания клинически выраженных
форм течения заболевания уже на ранних стадиях холецистолитиаза,
проявляющихся болями билиарного типа, билиарной и желудочной
диспепсией;
г) преобладание в составе желчи таких нуклеирующих факторов, как
непрямой билирубин, общий белок, альбумины, dl-, 62-, у-глобулины;
При желчнокаменной болезни на фоне описторхоза:
а) впервые изучена литолитическая эффективность терапии урсосаном и
празиквантелем в различные стадии холецистолитиаза;
б) обоснована целесообразность комплексной терапии препаратами
празиквантель и урсосан в ранние стадии данной нозологии - для достижения
максимального литолитического эффекта.
Впервые выявлено, что при осложнениях описторхоза, сопровождающихся нарушением проходимости желчевыводящих путей, основным триггером желчного камнеобразования в 93% случаев является холестаз, а не воспаление в билиарной протоковой системе.
Установлено, что частота развития желчнокаменной болезни при осложнениях описторхоза, сопровождающихся нарушением проходимости желчевыводящих путей и выраженным холестазом, составляет 79% случаев.
Доказано, что пациенты с 3-й стадией желчнокаменной болезни в сочетании с описторхозом в 57% случаев подлежат хирургическому лечению даже при отсутствии клинических проявлений заболевания из-за отсутствия перспектив медикаментозной литолитической терапии.
Практическая значимость
Выявлены и обоснованы специфические факторы риска, клинические, лабораторно-инструментальные критерии желчнокаменной болезни на фоне
описторхоза, позволяющие использовать их для диагностики данной нозологии как особой формы желчнокаменной болезни.
Разработан способ диагностики 2-й стадии желчнокаменной болезни на фоне описторхоза, заключающийся в оценке состава желчи у пациентов с билиарным сладжем по результатам УЗИ желчного пузыря. Повышение уровня холестерина более 1,6 мкмоль/л, непрямого билирубина - более 63 мкмоль/л, щелочной фосфатазы - более 330 мкмоль/л и альбуминов - более 1 г/л в пузырной порции желчи у данных пациентов свидетельствует о наличии 2-й стадии холецистолитиаза (Регистрационный номер заявки на выдачу патента на изобретение 2009120750/15).
Выявлена низкая эффективность стандартной литолитической терапии урсосаном в 3-ю стадию ЖКБ на фоне описторхоза. Установленные механизмы литогенеза при желчнокаменной болезни на фоне описторхоза и особенности состава макролитов у пациентов с данной нозологией свидетельствуют о необратимости процесса литогенеза в 3-ю стадию заболевания и малой перспективности использования монотерапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты с целью литолиза желчных макролитов у пациентов с желчнокаменной болезнью на фоне описторхоза.
Разработан способ медикаментозной коррекции 2-й стадии желчнокаменной болезни на фоне описторхоза, заключающийся в назначении препарата «Урсосан» за 3 недели до химиотерапии описторхоза в суточной дозе 10 мг/кг веса пациента, проведении химиотерапии описторхоза препаратом «Празиквантель», назначающимся в течение одних суток из расчета 60 мг/кг веса пациента в три приема во время завтрака, обеда и ужина, и последующем продолжении терапии урсосаном в течение 2-х месяцев в суточной дозе 10 мг/кг (Патент на изобретение № 2362564).
Выявлена высокая эффективность разработанного способа медикаментозной коррекции 2-й стадии желчнокаменной болезни при описторхозе, составляющая 72,3%.
Разработан способ вторичной профилактики желчнокаменной болезни при поздних осложнениях описторхоза, сопровождающихся выраженными клинико-лабораторными и инструментальными проявлениями холестаза, заключающийся в назначении урсосана пациентам с внепеченочным холестазом, характеризующимся превышением прямого билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови более 33 мкмоль/л и 160 U/1 соответственно в течение 2-х месяцев, в суточной дозе 10 мг/кг веса после оперативной коррекции нарушения проходимости желчных путей.
Разработанные подходы к ведению желчнокаменной болезни на фоне описторхоза позволяют улучшить качество обследования и лечения пациентов с желчнокаменной болезнью на фоне описторхоза за счет дифференцированного подхода к тактике обследования и лечения пациентов с данным заболеванием.
Внедрение результатов исследований
Разработанный и научно обоснованный способ медикаментозной коррекции 2-й стадии холецистолитиаза при описторхозе внедрен в практическую деятельность Клинико-диагностической поликлиники и Окружного центра хирургии печени и поджелудочной железы на базе Окружной клинической больницы города Ханты-Мансийска.
Практические рекомендации по обследованию и лечению холецистолитиаза у пациентов с хроническим описторхозом, изданные издательским центром бюджетного учреждения высшего профессионального образования ХМАО - Югры «Ханты-Мансийский государственный медицинский институт» в 2008 году, используются в учебном процессе на факультете последипломного образования, кафедрах факультетской и госпитальной терапии института.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на международных научных конференциях в Сургуте (2004), Ханты-Мансийске (2005), Клязьме (2006), на Международном симпозиуме в Сургуте (2006), 3-м Национальном конгрессе терапевтов в Москве (2008), отражены в 21-й публикации, трех монографиях, одном пособии для врачей.
Структура и объем диссертации
