Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Ишемическая болезнь сердца и фоновая патология .10
1.1. Сердечно-сосудистые заболевания и безболевая ишемия миокарда 10
1.2. Механизмы возникновения и развития безболевой ишемии миокарда 13
1.3. Нарушения метаболизма глюкозы у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и безболевой ишемией миокарда . .17
1.4. Гипергликемия, биологические эффекты инсулина и инсулинорезистентность как патогенетическая основа развития сердечно-сосудистых заболеваний .18
Глава 2. Материалы и методы исследования 25
2.1. Отбор больных и план исследования .25
2.2. Методы исследования .29
2.3. Методы статистического анализа данных .36
Глава 3. Выявление фоновой патологии у больных с эпизодами безболевой ишемии миокарда .38
3.1. Характеристика клинических групп 38
3.2. Изучение фоновой патологии при безболевой ишемии миокарда .40
3.3. Определение вероятности развития сахарного диабета 49
Глава 4. Фоновая патология при безболевой ишемии миокарда: состояние липидного обмена, углеводного обмена и инсулинорезистентности 53
4.1. Исследование показателей липидного обмена .53
4.2. Исследование показателей углеводного обмена .58
4.3. Исследование показателей инсулинорезистентности .65
4.4. Определение чувствительности и специфичности методов диагностики фоновой патологии: предиабетических состояний, сахарного диабета и инсулинорезистентности 71
4.5. Алгоритм ведения больных с безболевой ишемией миокарда при фоновой патологии при оказании первичной медико-санитарной помощи 83
Глава 5. Коррекция фоновой патологии у больных с эпизодами безболевой ишемии миокарда при оказании первичной медико- санитарной помощи 87
5.1. Индивидуальные программы лечения 87
5.2. Течение безболевой ишемии миокарда в результате активной
коррекции выявленных фоновых заболеваний и состояний 94
5.3. Изучение показателей липидного обмена в результате коррекции фоновой патологии 96
5.4. Изучение показателей углеводного обмена в результате коррекции фоновой патологии 98
5.5. Изучение показателей инсулинорезистентности в результате коррекции фоновой патологии ...100
Заключение ...107
Выводы ...125
Практические рекомендации . ...127
Список используемых сокращений .129
Список литературы ...130
- Механизмы возникновения и развития безболевой ишемии миокарда
- Гипергликемия, биологические эффекты инсулина и инсулинорезистентность как патогенетическая основа развития сердечно-сосудистых заболеваний
- Изучение фоновой патологии при безболевой ишемии миокарда
- Определение чувствительности и специфичности методов диагностики фоновой патологии: предиабетических состояний, сахарного диабета и инсулинорезистентности
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Заболевания сердечно-сосудистой системы являются основной причиной смерти в мире, составляя около 30% от общей смертности. По прогнозам экспертов ВОЗ к 2020 году произойдет увеличение данного показателя до 40% (Аронов Д.М., 2009). В России число больных ИБС составляет 30-40 тыс. человек на 1 млн. населения (Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., 2009). На возникновение, течение и исход ИБС существенное влияние оказывают такие фоновые состояния как артериальная гипертензия, ожирение, дислипидемия и нарушения углеводного обмена (Дедов И.И., 2002; Денисов И.Н., Горохова С.Г., 2008; Нэш Д., 2002; Selvin E., 2005).
В настоящее время во всем мире отмечается нарастание распространенности нарушений углеводного обмена, преимущественно предиабетических состояний и сахарного диабета 2 типа. Доказано, что сахарный диабет ассоциирован с развитием микро- и макрососудистых осложнений, приводящих к повышению частоты ИБС (Майоров А.Ю., 2008; Мамедов М.Н., 2010). Результаты многоцентровых проспективных исследований показали, что у больных сахарным диабетом отмечается увеличение относительного риска общей летальности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2005; Stratton J.M., 2000; Glumer C., 2003). По данным Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины относительный риск смерти у лиц с предиа-бетическими состояниями повышается на 30%, а у больных сахарным диабетом на 80% (Дедов И.И., Максимов М.А., 2002; Карпов Ю.А., 2003).
Известно, что у 30-40% пациентов с сахарным диабетом при поражении коронарных сосудов развивается безболевая ишемия и в 30% случаев инфаркт миокарда протекает в атипичной безболевой форме, что является крайне неблагоприятным фактором, приводящим к раннему развитию осложнений и высокому риску внезапной смерти (Гуревич М.А., 2007; Johnson J.A., 2005). В то же время остается неясным, можно ли рассматривать безболевую ишемию в качестве предиктора нарушений углеводного обмена и остается открытым вопрос, какие методы обследования целесообразно применять для своевременной диагностики фоновой патологии у данной категории пациентов.
Таким образом, активное выявление и изучение особенностей фоновых заболеваний и состояний при безболевой ишемии миокарда обеспечит разработку эффективной программы ведения и лечения таких пациентов, что будет способствовать раннему выявлению предиабетических состояний и сахарного диабета и профилактике их осложнений.
Цель исследования: улучшение ведения больных с безболевой ишемией миокарда при оказании первичной медико-санитарной помощи путем коррекции фоновой патологии.
Задачи исследования:
1. Выявить фоновые заболевания и состояния у больных с эпизодами безболевой ишемии миокарда.
-
Установить отягощающие факторы фоновых заболеваний и состояний для безболевой ишемии миокарда путем определения особенностей показателей липидного обмена, углеводного обмена и инсулинорезистентности.
-
Выработать рекомендации по диагностике фоновых заболеваний и состояний, в том числе латентно протекающих, при безболевой ишемии миокарда.
-
Установить возможности терапевтической коррекции и усовершенствовать схемы лечения фоновых заболеваний и состояний при безболевой ишемии миокарда.
-
Дать оценку течения безболевой ишемии миокарда в условиях коррекции фоновых заболеваний и состояний, разработать алгоритм обследования и лечения больных с эпизодами безболевой ишемии миокарда при оказании первичной медико-санитарной помощи.
Научная новизна. Доказано, что при безболевом характере ишемии миокарда больные имеют более высокий риск развития нарушений углеводного обмена. Определена частота встречаемости и верифицированы отдельные варианты нарушений углеводного обмена у больных с безболевой ишемией миокарда. Впервые на достаточном клиническом материале доказано, что безболевая ишемия миокарда является независимым предиктором выявления сахарного диабета и предиабетических состояний. В работе обоснован выбор оптимальных методов обследования больных с безболевой ишемией, которые могут быть применены в первичном звене здравоохранения. Изучены особенности состояния липидного обмена и инсулинорезистентности и определена тактика ведения больных при выявлении безболевой ишемии миокарда при оказании первичной медико-санитарной помощи.
Практическая значимость. Результаты работы ориентируют врачей, оказывающих первичную медико-санитарную помощь, на необходимость раннего выявления инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена у больных с эпизодами безболевой ишемии миокарда. Выявленные особенности структуры факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета обосновывают необходимость дифференцированного подхода к больным с безболевой ишемией миокарда. Доказанная в исследовании высокая прогностическая значимость безболевой ишемии как предиктора выявления нарушений углеводного обмена делает целесообразным активное выявление предиабе-тических состояний и сахарного диабета у данной категории пациентов. Полученные в исследовании данные углубляют фундаментальные представления врачей о чувствительности и специфичности различных методов диагностики фоновой патологии при безболевой ишемии. Предложен и апробирован алгоритм ведения больных с безболевой ишемией миокарда, который позволяет увеличить выявляемость фоновой патологии, в том числе нарушений углеводного обмена, при оказании первичной медико-санитарной помощи.
Положения, выносимые на защиту:
1. У больных с безболевой ишемией миокарда при оказании первичной медико-санитарной помощи требуется активное выявление фоновой патологии,
включая диагностику инсулинорезистентности, предиабетических состояний и сахарного диабета, для снижения риска быстрого прогрессирования ишемиче-ской болезни сердца.
2. При наличии у больных с безболевой ишемией миокарда фоновой патологии в виде предиабетических состояний и сахарного диабета необходима их терапевтическая коррекция (медикаментозная и немедикаментозная), которая служит ведущим средством профилактики осложнений и основной, и фоновой патологии.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования ис
пользуются в практической работе медицинских организаций г. Омска: ФГБУЗ
«Западно-Сибирский медицинский центр Федерального медико-
биологического агентства», Клиника ОмГМА ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России. Рекомендации, разработанные на основе проведенного исследования, используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и семейной медицины ПДО ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России при подготовке врачей общей практики, терапевтов, кардиологов, эндокринологов.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на I съезде врачей общей практики/семейных врачей Сибирского Федерального округа «Общая врачебная практика/семейная медицина в Сибири: эра инноваций», Омск, 2010 год; IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани», Омск, 2011 год; Межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в работе врача общей практики», Омск, 2012 год.
Публикации. Фрагменты исследования опубликованы в 8 печатных работах, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертационных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 111 отечественных и 79 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 18 таблицами и 31 рисунком.
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, самостоятельно определены цель, задачи и объем исследований. Автор лично участвовал в общеклиническом обследовании пациентов, самостоятельно выполнял анализ инструментальных и лабораторных исследований, разработал индивидуальные программы лечения и оценил их эффективность. Автором создана электронная база данных, проведена статистическая обработка полученных результатов исследования, сформулированы основные положения и выводы диссертации, практические рекомендации, а также подготовлены публикации по материалам работы.
Механизмы возникновения и развития безболевой ишемии миокарда
Большой интерес у исследователей вызывают причины отсутствия болевого синдрома при ишемии. Несмотря на развитие медицинской науки, они до настоящего времени остаются не до конца изученными [14, 26]. Возможными механизмами безболевого характера ишемии считаются [17, 21, 24, 58, 157, 184]: 1. Изменения в системе микроциркуляции подпорогового уровня, приводящие к нарушению сократительной способности миокарда, как на фоне тяжелого обструктивного поражения коронарных артерий, так и при динамической обструкции (спазме) коронарных артерий; 2. Вовлечение в патологический процесс меньшего количества кардиомиоцитов (недостаточная сила и продолжительность воздействия раздражителя); 3. Снижение чувствительности внутримиокардиальных рецепторов к аденозину, который является главным стимулятором болевых рецепторов (нарушение ноцицептивной регуляции); 4. Поражение симпатических нервных волокон, являющихся основным путем передачи болевой импульсации (чаще после перенесенного инфаркта миокарда); 5. Изменение уровня болевого порога на фоне поражения автономной нервной системы сердца (нарушение нервной афферентной активности от кардиомиоцитов, нарушение чувствительности внутримиокардиальных нервных окончаний вследствие нейропатии); 6. Нарушение гуморальных механизмов регуляции антиноцицептивной системы - изменение порога восприятия боли, связанное с участием эндогенных опиатов (эндорфины, энкефалины, динорфины) или биогенных аминов (серотонин, гистамин, катехоламины); 7. Психологические личностные особенности больных, влияющие на восприятие и качественную оценку боли (стиль восприятия боли, феномен отрицания); 8. Генетические факторы – изменения в генотипе, характеризующиеся наличием аллеля D гена, кодирующего синтез ангиотензинпревращающего фермента.
Наиболее изучен механизм БИМ у пациентов страдающих сахарным диабетом. Актуальность исследований по данному направлению в диабетологии и кардиологии связана с тем, что безболевой характер ишемии при сахарном диабете встречается в 3-6 раз чаще, чем в его отсутствие. У 30-40% больных ИБС дебютирует с развития безболевого инфаркта миокарда [22, 100, 135, 190]. Для пациентов с сахарным диабетом разработаны алгоритмы активной диагностики сердечно-сосудистых заболеваний [4, 126]. Это связано с тем, что в настоящее время сахарный диабет в большинстве Европейских стран и США рассматривается как эквивалент документально установленной ИБС [115, 166].
Логичным было предполагать, что первопричиной безболевого характера ишемии на фоне сахарного диабета является автономная диабетическая кардионейропатия. Она обусловлена повреждением чувствительных афферентных миокардиальных нервных волокон, вследствие чего блокируется передача болевого импульса. Это объясняется нарушениями метаболических процессов в миокарде на фоне хронической гипергликемии. Ведущими факторами нарушения метаболизма являются снижение активности Na+ /K+ - АТФазы и активация полиолового пути метаболизма глюкозы. В нервной ткани происходит накопление фруктозы и сорбитола, активируется протеинкиназа С с последующим повреждением нейрональной сети. Такое состояние приводит к развитию отека миелиновой оболочки, уменьшению численности глиальных клеток аксона, демиелинизации нейронов, дегенерации периферических нервов и ухудшению проводимости по нервным волокнам. Происходящие одновременно изменения обмена жирных кислот, с высвобождением избыточного количества свободных радикалов, нарушают эндоневральный кровоток и тем самым еще более ухудшают проводимость по нервным волокнам [20, 65, 108, 138, 164, 170, 174, 177]. I.Fearman и соавт. исследовали сердца больных сахарным диабетом, умерших от БИМ. Они установили, что интрамиокардиальные нервы имеют специфические морфологические изменения характерные для автономной диабетической кардионейропатии: четкообразное утолщение нервных волокон, их веретенообразное изменение, фрагментация волокон, снижение количества нейронов [22, 29]. Однако, несмотря на теоретические предпосылки и морфологические находки, данные о том, что автономная диабетическая кардионейропатия является основной причиной БИМ у многих пациентов с сахарным диабетом, пока не нашли строгих доказательств в клинических и эпидемиологических исследованиях. Метаанализ по Mantel-Haenzel оценивал результаты 12 исследований, посвященных изучению распространенности БИМ, включавших 1468 пациентов с сахарным диабетом. Анализ показал, что только в 5 из них было доказано статистически достоверное повышение частоты БИМ у пациентов с автономной диабетической кардионейропатией. Риск развития БИМ во всех 12 исследованиях колебался от 0,85 до 15,53 [22, 120, 154, 156, 171]. Дальнейший анализ результатов научных исследований в этой области показал, что не менее важным механизмом, объясняющим безболевой характер ишемии при сахарном диабете, является изменение микроциркуляторного русла, приводящее к нарушению сократительной способности миокарда. Патология мелких сосудов развивается вследствие переключения метаболизма с углеводного на преимущественно липидный путь, как во время эпизодов ишемии миокарда, так и, что особенно важно, в состоянии покоя [71, 153, 180]. При диабете снижается способность кардиомиоцитов захватывать и расщеплять глюкозу, так как уменьшено количество белков-переносчиков GLUT1 и GLUT4, что приводит к дефициту основного энергетического субстрата клеток АТФ [169]. Скорость окисления глюкозы значительно снижается, и как следствие усиливается процесс окисления жирных кислот. Это более кислородозатратный путь получения энергии клетками, к тому же он сопровождается увеличением количества токсических продуктов обмена (недоокисленные продукты жирных кислот, лактат, пируват), приводящих к ацидозу. Токсические метаболиты нарушают барьерную функцию мембран и приводят к гибели клетки по механизму некроза или апоптоза. Чтобы уменьшить токсическое действие ацидоза и задержать гибель клеток в кардиомиоцитах включается защитный механизм, который изменяет ионный гомеостаз (Н+, Nа+, К+, Са2+). Клетка еще некоторое время функционирует, но сократительная активность кардиомиоцитов значительно снижается. В таких условиях происходит изменение стенок сосудов в виде активации эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов, идет избыточный синтез коллагена. Наряду с этим отмечается периваскулярное отложение жира, нарушающее сосудистый тонус и реактивность. А учитывая, что при диабете преимущественно поражаются дистальные участки коронарного русла и отмечается диффузное поражение сосудов, то все вышеперечисленные факторы способствуют бессимптомному течению ишемии миокарда [17, 21, 47, 55, 184].
Подводя итог рассмотрения механизмов БИМ, следует сказать, что в условиях гипергликемии и при сахарном диабете часто возникают поражение автономной нервной системы и микроциркуляторного русла сердца, которые приводят к развитию безболевой ишемии миокарда.
Гипергликемия, биологические эффекты инсулина и инсулинорезистентность как патогенетическая основа развития сердечно-сосудистых заболеваний
Данные научных исследований в сфере ССЗ и диабетологии показывают, что имеет место частое сочетание ИБС и нарушения углеводного обмена [7, 43, 96, 101, 115]. Большинство ученых считают, что это обусловлено едиными патогенетическими механизмами развития этих состояний [55, 60, 71, 122, 124, 134, 139, 161]. Эта теория получила свое подтверждение в процессе изучения «классического метаболического синдрома». История этого вопроса началась в 1923 году, когда шведский врач E. Kylin описал синдром, получивший название «гипертензия-гипергликемия гиперурикемия». В то же время наш соотечественник Ланг Г. указал на наличие тесной связи артериальной гипертонии с ожирением, нарушением углеводного обмена и подагрой. В середине 20 века Smith выдвинул гипотезу о роли инсулина в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний. В дальнейшем немецкие ученые Hanefeld M. и Leonardt W. сформулировали классическую теорию о метаболическом синдроме (МС). Согласно литературным данным в настоящее время МС имеет 7 синонимов и 24 ученых считают пионерами этой теории [27, 76]. С момента выделения МС в самостоятельное патологическое состояние разными группами исследователей было предложено много версий его определений. В 2005 году Международная Федерация Диабета дала новое определение, в соответствии с которым МС является сочетанием абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушения системы гемостаза и хронического субклинического воспаления [39, 136]. Причинно-следственные связи между отдельными компонентами синдрома до сих пор являются предметом дискуссии. Но большинство исследователей склонны к тому, что весь кластер гормональных и метаболических нарушений объединен общим патофизиологическим механизмом – инсулинорезистентностью (ИР). Таким образом, ИР является не столько составной частью метаболического синдрома, сколько причиной его возникновения [37, 111, 112]. Учитывая вышеизложенное, понятие «инсулинорезистентность» в медицинской литературе имеет два значения. В первом случае это синоним «метаболического синдрома». Во втором случае – это биологическая реакция организма, характеризующаяся нарушением ответа периферических тканей организма на воздействие инсулина [35, 95]. Распространенность ИР в популяции, согласно данным G.Reaven и соавт., может составлять до 25%. Она зависит от географической и этнической особенности популяции, пола, возраста и диабетологического статуса обследуемой когорты [36, 66, 110]. Существует ряд гипотез о том, что в процессе филогенеза ИР выполняла защитную роль [60, 103]. К ним относится теория «бережливого генотипа», которая рассматривает ИР как фундаментальную генетическую адаптацию к внешним неблагоприятным условиям жизни. И теория «экономного фенотипа», где ИР определяется как приобретенный признак в ответ на изменение нутриентных (пищевых) условий человека. Несмотря на то, что нет единого мнения о механизмах возникновения ИР, сторонники и оппоненты обеих теории, соглашаются с тем, что ИР имела физиологический характер. Инсулин является анаболическим гормоном, стимулирующим синтез жира в адипоцитах, поэтому повышение уровня инсулина в крови (гиперинсулинемия) способствует более полному усвоению пищи и отложению излишков питательных веществ в виде жира в депо (клетчатка сальника, брыжейка, забрюшинное пространство).
Длительно существующая гиперинсулинемия приводит к инсулинорезистентности мышечной ткани, что позволяет сохранять глюкозу для использования в центральной нервной системе во время периодов голодания. На ранних этапах человеческой цивилизации это способствовало выживанию каждого индивидуума в условиях постоянного дефицита пищи. Физиологическая ИР до сих пор имеет место при беременности и в период пубертата [46]. В наши дни для большинства людей в развитых странах пища имеется в изобилии, многократно увеличилось потребление жира и рафинированных углеводов, вместе с тем человек стал вести малоподвижный образ жизни (по сравнению с первобытными людьми). Это привело к тому, что запасы энергии в организме во много раз превышают ее расходование. И инсулинорезистентность из физиологической защитной реакции перешла в разряд патологического состояния [46, 103].
Механизмы, ответственные за развитие ИР, разделяют на три группы: дорецепторный, рецепторный и пострецепторный [66]. ИР, развивающаяся на дорецеторном уровне, обусловлена мутациями гена кодирующего рецептора (ген рецептора инсулина, гены субстратов инсулинового рецептора: СИР-1, СИР-2, фосфоинозитол-3-киназа). ИР на уровне взаимодействия рецептора и гормона является следствием либо уменьшенного числа рецепторов на поверхности клетки, либо сниженного их сродства к инсулину. Причем изменения функционирования рецепторов могут быть как генетически детерминированными, так и средовыми (обильный прием пищи, потребление алкоголя, малоподвижный образ жизни, ожирение, социально-культурные факторы). В большинстве случаев ИР вызвана нарушениями на пострецепторном уровне, т.е. на уровне многообразных внутриклеточных процессов с участием инсулина и ключевых белков, вовлеченных в детерминацию сигнальных процессов. И на этом уровне причиной ИР также могут стать мутации множества генов: 1) гены ингибиторов действия инсулина (Rad, Ras, PC-1, ФНО); 2) гены, вовлеченные в транспорт и обмен глюкозы (ГЛЮТ-4, гликогенсинтазы); 3) гены, вовлеченные в секрецию инсулина (ген глюкокиназы, ген калиевых каналов Kir 6.2 и Sur1, гены транскрипционных факторов IPF-1, HNF 1, 4, 3, 4,, 6, neuroD4, PAX 4, гены инкретинов GLP-1 GIP-1); 4) гены ожирения NPY и AgPR, MC4R, PPAR, лептина и рецептора к лептину; 5) гены, опосредующие семейную предрасположенность к сахарному диабету типа 2 (область Х хромосомы 2q37, область хромосомы 12q, 3q27, 18p11 и др.) [46, 60].
Изучение фоновой патологии при безболевой ишемии миокарда
По данным литературы возможной фоновой патологией при безболевой ишемии миокарда может служить: артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, ожирение [49, 67]. В связи с этим в нашем исследовании фоновая патология у больных с БИМ изучалась в рамках анализа факторов риска развития сахарного диабета, включающих в себя все вышеперечисленные заболевания и состояния [6]. Факторы риска развития сахарного диабета у пациентов всех групп выявлялись при анализе данных медицинской документации, расспросе больных, антропометрии, а также анализе результатов лабораторных и инструментальных методов исследования. В соответствии с алгоритмом специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2007 года [5] оценивались следующие факторы риска: возраст старше 45 лет, ИМТ25 кг/м, отягощенная наследственность по СД, привычно низкая физическая активность, ранее выявлявшиеся нарушения гликемии натощак и толерантности к глюкозе, гестационный СД, АГ, атерогенная дислипидемия (характеризующаяся снижением ХС ЛПВП0,9 ммоль/л и/или повышением ТГ2,82 ммоль/л), синдром поликистозных яичников, наличие сосудистых поражений в анамнезе.
Факторы риска развития сахарного диабета были выявлены у 84% обследованных больных (n=151). Распределение больных в зависимости от наличия факторов риска представлено на рис. 5. Как видно из рис. 5, в группе больных с БИМ факторы риска были выявлены у 95% (n=62) пациентов, в группе с больных без БИМ в 89% (n=58) случаев, при проведении статистического анализа достоверных различий между первой и второй группой не обнаружено. В группе контроля у больных без ИБС, факторы риска развития сахарного диабета зарегистрированы в 62% (n=31), что достоверно меньше по сравнению с группами больных с БИМ и больных без БИМ (Н=25,4, р 0,001).
В 2009 году в алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [6] были внесены изменения, в соответствии с которыми наличие любых сердечно-сосудистых заболеваний, а не только их осложнений, должно расцениваться как фактор риска развития сахарного диабета. Согласно данному подходу факторы риска сахарного диабета присутствовали у 100% пациентов первой и второй групп, т.к. все эти пациенты имели ИБС. В третьей группе количество пациентов с факторами риска осталось прежним – 62% (n=31) (Н=3,81; р=0,005). Структура факторов риска развития сахарного диабета в исследуемых группах изучалась в соответствии с алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2009 года [6]. Полученные данные представлены в табл. 4. Как видно из табл. 4, больные в возрасте старше 45 лет преобладали во всех исследуемых группах и составили в группе больных с БИМ 88% (n=57), в группе больных без БИМ 81% (n=53) и 62% (n=31) в группе больных без ИБС. При проведении статистического анализа выявлено, что в группе больных с БИМ и в группе больных без БИМ лиц старше 45 лет было больше по сравнению с группой больных без ИБС (р1-3=0,001; р2-3=0,019).
Избыточная масса тела была зарегистрирована у 88% (n=57) больных с БИМ, что достоверно чаще, чем в группе больных без БИМ и в группе больных без ИБС (р1-2=0,019; р1-3=0,001), где этот показатель составил 69% (n=45) и 46% (n=23) соответственно. Кроме того отмечено, что частота встречаемости повышенного ИМТ была больше у больных без БИМ по сравнению с больными без ИБС (р2-3=0,021).
На наличие неблагоприятного семейного анамнеза по сахарному диабету указали 61% (n=40) больных с БИМ, что достоверно превышало частоту встречаемости данного ФР не только в группе больных без ИБС, где он отмечен в 14% (n=7) случаев (р1-3=0,001), но и в группе больных без БИМ, среди которых этот фактор риска встречался в 25% (n=45) случаев (р1-2=0,001).
Привычно низкая физическая активность, ранее выявлявшиеся нарушения гликемии натощак и толерантности к глюкозе, гестационный СД были свойственны пациентам всех исследуемых групп, статистически значимых различий по частоте встречаемости данных факторов риска между группами не получено.
Артериальная гипертензия достоверно чаще была диагностирована в группе больных с БИМ (72%, n=47), как по сравнению с группой больных без БИМ (46%, n=30; р1-2=0,002), так и по сравнению с группой больных без ИБС (36%, n=18; р1-3=0,001).
Атерогенная дислипидемия также чаще всего выявлялась в группе больных с БИМ – 78% (n=51), статистически значимо превышая частоту встречаемости этого фактора риска не только в группе больных без БИМ, но и в группе больных без ИБС, где данные нарушения липидного обмена были выявлены в 38% (n=25) и 6% (n=3) случаев соответственно (р1-3=0,001, р1-2=0,001). Кроме того, атерогенная дислипидемия достоверно чаще была отмечена у больных без БИМ по сравнению с больными без ИБС (р2-3=0,001). Синдром поликистозных яичников во всех исследуемых группах встречался в единичных случаях, статистически значимых различий между группами по данному показателю зарегистрировано не было. Таким образом, при сравнительном анализе структуры факторов риска сахарного диабета в группах наблюдения достоверные различия были выявлены по пяти факторам риска: возраст, ИМТ, семейный анамнез по СД, АГ и атерогенная дислипидемия.
Как видно из рис. 6, в первой группе исследования, у больных с БИМ, зарегистрировано наибольшее количество пациентов, имеющих факторы риска развития сахарного диабета. Частота встречаемости факторов риска у больных с БИМ была не только достоверно выше, чем у больных без ИБС (возраст р1-3=0,001, ИМТ25 р1-3=0,001, семейный анамнез р1-3=0,001, АГ р1-3=0,001, атерогенная дислипидемия р1-3=0,001), но и статистически значимо превышала частоту встречаемости факторов риска в группе больных без БИМ, за исключением возраста (ИМТ25 р1-2=0,019, семейный анамнез р1-2=0,001, АГ р1-2=0,002, атерогенная дислипидемия р1-2=0,001). В группе больных без БИМ частота встречаемости факторов риска развития СД была достоверно выше, чем в группе больных без ИБС по показателям возраста (р2-3=0,019), ИМТ 25 (р2-3=0,021) и атерогенной дислипидемии (р2-3=0,001). В группе больных без ИБС отмечена наиболее низкая частота встречаемости всех факторов риска. Достоверно значимые различия между всеми группами обнаружены по двум факторам риска: избыточная масса тела и наличие атерогенной дислипидемии. В этой связи представлялось необходимым более детально изучить данные показатели как наиболее значимые предикторы развития сахарного диабета у больных с БИМ. Ниже приведены данные, отражающие степень и тип ожирения у больных исследуемых групп. ИМТ - это расчетный показатель, величина которого отражает степень ожирения. Оценка средних значений ИМТ, характеристика больных в исследуемых группах в зависимости от ИМТ приведена на рис. 7. Как видно из рис. 7, наибольшее среднее значение ИМТ было зарегистрировано в группе больных с БИМ - 33,8 [27,5; 43,7]; в группе больных без БИМ и в группе больных без ИБС медиана и интерквартильный размах ИМТ составили 30,2 [23,8; 36,3] и 28,7 [23,8;39,8] соответственно. При проведении статистического анализа выявлены достоверные различия по данному показателю для всех исследуемых групп (р1-2=0,001; р1-3=0,001; р2-3=0,001).
Определение чувствительности и специфичности методов диагностики фоновой патологии: предиабетических состояний, сахарного диабета и инсулинорезистентности
Результаты нашего исследования показали, что такие фоновые заболевания при ИБС как предиабетические состояния, сахарный диабет и ИР часто встречаются у больных с БИМ. Для решения задачи по разработке алгоритма выявления фоновой патологии у больных с БИМ потребовалось определение информативности выбранных методов диагностики, т.е. оценки их чувствительности и специфичности. Наиболее оптимальным статистическим методом в данном случае является анализ ROC-кривых, позволяющий рассчитать прогностическую точность метода на основании значения коэффициента площадь под кривой (ППК). Предиабетические состояния были выявлены у больных во всех группах наблюдения. Результаты сравнения чувствительности и специфичности для метода диагностики - определение уровня глюкозы крови натощак в исследуемых группах представлены на рис. 19.
Специфичность метода в группе больных с БИМ составила 100% (ДИ 90,9-100), в группе больных без БИМ 98,1% (ДИ 88,9-99,7), в группе больных без ИБС 97,7% (87,9-99,6). Результаты сравнения чувствительности и специфичности для метода диагностики - определение уровня глюкозы крови во время проведения ПТТГ (через 2 часа после приема 75 грамм глюкозы) в исследуемых группах представлены на рис. 20. Прогностическая точность данного признака в группе больных с БИМ была очень хорошей (ППК1=0,833), в группах больных без БИМ и больных без ИБС отличной (ППК2=0,906, ППК3=1,0). Чувствительность данного метода исследования в группе больных с БИМ составила 76,9% (ДИ 56,3-91,0), в группе больных без БИМ 75,0% (ДИ 42,8-94,2), в группе больных без ИБС 100% (ДИ 54,1-100). Специфичность метода в группе больных с БИМ составила 89,7% (ДИ 75,8-97,1), в группах больных без БИМ и без ИБС по 100% (ДИ2 93,2-100; ДИ3 91,9-100). 1 группа больные с БИМ группа больные без БИМ группа больные без ИБС.
В итоге, доля пациентов с предиабетическими состояниями, которые точно идентифицированы в результате определения глюкозы крови во время перорального теста толерантности к глюкозе, очень высока, так как чувствительность и специфичность изучаемого метода во всех группах определена на уровне 75-100%.
Прогностическая точность данного признака во всех трех группах определена как отличная: ППК1=0,982, ППК2=0,999, ППК3=1,0. Чувствительность данного метода исследования в группе больных с БИМ составила 88,5% (ДИ 69,8-97,4), в других группах по 100% (ДИ2 73,4-100; ДИ3 54,1-100). Специфичность метода в группах больных с БИМ и больных без ИБС составила по 100% (ДИ1 90,9-100; ДИ3 91,9-100), в группе больных без БИМ 98,1% (ДИ 89,9-99,7). Таким образом, чувствительность и специфичность определения уровня HbA1с во всех группах очень высока и составляет 88,5-100%. Статистический анализ эффективности методов диагностики предиабетических состояний установил, что определение уровня HbA1с явилось самым чувствительным методом диагностики. Наибольшая специфичность установлена для двух методов диагностики: определение уровня глюкозы крови во время проведения ПТТГ и определение уровня HbA1с. Информативность диагностических тестов для выявления сахарного диабета рассчитана по результатам обследования больных с безболевой ишемией миокарда. Провести статистический анализ эффективности выбранных методов диагностики сахарного диабета в группах больных без БИМ и больных без ИБС не представлялось возможным, поскольку во 2 группе, у больных без БИМ, сахарный диабет установлен у 1 пациента, а в 3 группе, у больных без ИБС данного заболевания не было выявлено.
Чувствительность определения уровня глюкозы крови во время проведения ПТТГ составила 87,7% (ДИ 68,6-96,7), специфичность метода - 100% (ДИ 93,7-100). Самые высокие показатели чувствительности и специфичности данного метода диагностики выявлялись при уровне гликемии более 11,06 ммоль/л через 2 часа после приема 75 грамм глюкозы (р=0,001).
Чувствительность определения уровня HbA1с составила 100% (ДИ 62,9-100), специфичность метода 80,7% (ДИ 68,1-89,9). Самые высокие показатели чувствительности и специфичности данного метода диагностики выявлялись при уровне HbA1с более 6,3% (р=0,001).
Таким образом, статистический анализ эффективности методов диагностики сахарного диабета установил, что самым чувствительным методом диагностики является определение уровня HbA1с (100%), самым специфичным - определение уровня глюкозы крови во время проведения ПТТГ (100%). Высокую прогностическую точность изучаемых методов диагностики подтверждает тот факт, что самые высокие показатели чувствительности и специфичности отмечены при значениях уровня гликемии и HbA1с, которые практически соотвествуют критериям диагностики сахарного диабета [5, 6].
Оценка чувствительности и специфичности методов диагностики инсулинорезистентности. В нашем исследовании для выявления ИР применялись следующие методы диагностики: определение уровня инсулина сыворотки крови и с-пептида натощак, определение гликимических индексов HOMA-IR и CARO.
Расчеты чувствительности и специфичности для метода диагностики инсулинорезистентности по уровню с-пептида не проводились, поскольку средний уровень этого показателя во всех группах наблюдения не превышал пределы референтных значений, и при сравнении групп не было выявлено статистически достоверных различий.
Прогностическая точность при определении уровня инсулина у больных с БИМ средняя (ППК=0,670). Чувствительность и специфичность данного метода исследования составила 100%. Наибольшие показатели чувствительности и специфичности данного метода диагностики выявлялись при уровне инсулина более 18,6 мкЕд/мл (р=0,001). Прогностическая точность при определении индекса HOMA-IR отличная (ППК=1,0). Чувствительность и специфичность метода составила 100%. Наибольшие показатели чувствительности и специфичности данного метода диагностики выявлялись при значении HOMA-IR более 2,19 (р=0,001). Прогностическая точность при определении индекса CARO очень хорошая (ППК=0,839). Чувствительность составила 98,2% (ДИ 90,4-99,7), специфичность метода – 100%. Наибольшие показатели чувствительности и специфичности данного метода диагностики выявлялись при значении САRО менее 0,58 (р=0,001).
Прогностическая точность при определении уровня инсулина у больных без БИМ очень хорошая (ППК=0,871). Чувствительность данного метода диагностики составила 98% (89,1-99,7), специфичность – 93,7% (69,7-99,0). Наибольшие показатели чувствительности и специфичности выявлялись при уровне инсулина более 18,8 мкЕд/мл (р=0,001). Прогностическая точность при определении индекса HOMA-IR отличная (ППК=0,990). Чувствительность метода составила 96,2% (78,4-97,2), специфичность 95,8% (64,6-99,4). Наибольшие показатели чувствительности и специфичности данного метода диагностики выявлялись при значении HOMA-IR более 2,18 (р=0,001). Прогностическая точность при определении индекса CARO хорошая (ППК=0,786). Чувствительность составила 85,7 % (72,7-94,0), специфичность метода 93,7% (69,7-99,0). Наибольшие показатели чувствительности и специфичности данного метода диагностики выявлялись при значении САRО менее 0,48 (р=0,001).
Прогностическая точность при определении уровня инсулина у больных без ИБС хорошая (ППК=0,791). Чувствительность данного метода исследования составила 100%, специфичность - 89,3% (71,7-97,6). Наибольшие показатели чувствительности и специфичности данного метода диагностики выявлялись при уровне инсулина более 19,5 мкЕд/мл (р=0,001). Прогностическая точность при определении индекса HOMA-IR отличная (ППК=1,0). Чувствительность и специфичность метода составила 100%. Наибольшие показатели чувствительности и специфичности данного метода диагностики выявлялись при значении HOMA-IR более 2,25 (р=0,001). Прогностическая точность при определении индекса CARO хорошая (ППК=0,795). Чувствительность метода составила 100%, специфичность 82,1% (ДИ 63,1-93,9). Наибольшие показатели чувствительности и специфичности данного метода диагностики выявлялись при значении индекса САRО менее 0,56 (р=0,001).
