Введение к работе
Актуальность исследования. По данным Всемирной организации здравоохранения онкологические заболевания в 2010 году занимают второе место среди причин смертности населения в мире, а злокачественные новообразования лимфатической и кроветворной ткани (гемобластозы) являются одной из самых актуальных медико-социальных проблем современной онкологии. Уровень заболеваемости гемобластозами в России в 2010 году составляет на 100 тысяч населения 14,8 для мужчин и 11,0 - для женщин, значительно уступая по частоте самым распространенным опухолям (злокачественные новообразования легких, желудка, толстой кишки и молочной железы). Однако, экономические потери, связанные с лечением и нетрудоспособностью пациентов с гемобластозами, в высокоразвитых странах занимают 2-е место после наиболее распространенного рака легкого [Долгих Т.И., 2008; Булиева Н.Б., 2011].
В последние годы, благодаря внедрению в клиническую практику новых схем полихимиотерапии (ПХТ), существенно изменились качество и длительность жизни онкогематологических больных. Основное, и главное, условие проведения лечения – четкое соблюдение режимов ПХТ. Уменьшение доз цитостатиков, удлинение интервалов между курсами терапии может стать причиной развития резистентных форм, ранних и поздних рецидивов. Увеличение продолжительности жизни пациентов с гемобластозами создало предпосылки для появления актуальной проблемы онкогематологии - токсического воздействия ПХТ, сопровождающегося глубокой миело- и иммунодепрессией, миелотоксическим агранулоцитозом, обусловливающих развитие оппортунистических инфекций [Булиева Н.Б., 2011; Gruson D. et al., 2009], поражение различных органов и систем и, в том числе, органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Отдельную проблему представляет колоректальная патология у пациентов с гемобластозами, получающих ПХТ, связанная с развитием мукозитов [Телетаева Г.М., 2009]. Показано, что цитотоксическая терапия может вызывать поражение толстой кишки различных степеней тяжести, вплоть до развития массивных изъязвлений, сопровождающихся возникновением спонтанных кровотечений, присоединением вторичной инфекции, в значительной мере ухудшающих жизненный прогноз увеличивающих сроки госпитализациии пациентов с онкогематологией [Полевиченко Е.В., 2009; Barasch A. et al., 2003]. Доказывается, что применение ПХТ ведет к нарушению пролиферативной и апоптозной активности эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки (СОТК), прогрессирование которого ассоциируется с развитием атрофии и эрозированием [Комаров Ф.И. и соавт., 2008; Solary E. et al., 1996]. Тем не менее, патогенез поражений слизистой оболочки ЖКТ у пациентов, получающих ПХТ, недостаточно изучен, что создает невозможность прогнозирования их развития.
В настоящее время для лечения колоректальной патологии, возникшей на фоне применения ПХТ, предлагается использовать препараты: 5-АСК (салофальк), сандостатина (октреотид), топические стероиды (будесонид), антибиотики, ферментные препараты, препараты, восстанавливающие кишечный биоценоз, антидиарейные средства [Петухова И.Н. и соавт., 2005; Телетаева Г.М., 2009]. Недостаточная эффективность терапии, используемой для лечения и профилактики мукозитов кишечника, создает предпосылки для ее совершенствования.
Средством, способным положительно влиять на метаболические процессы и клеточное обновление, является таурин, обладающий антиоксидантным, цитопротекторным и противоспалительным действием. Таким образом, оценка эффективности таурина в профилактике и лечении поражения колоректального отдела кишечника у пациентов с гемобластозами, получающих ПХТ, на основе исследования ведущих маркеров клеточного гомеостаза колоноцитов (индекс апоптоза, Ki-67 и TLP), является важной задачей различных областей медицинской науки: гематологии, онкологии и внутренней медицины.
Цель исследования. Повышение эффективности лечения колоректальной патологии у пациентов с гемобластозами.
Задачи исследования:
-
Оценить частоту встречаемости колоректальной патологии у пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию;
-
Определить показатели маркеров клеточного гомеостаза колоноцитов (индекс апоптоза, Ki-67, TLP) при I и II степенях тяжести воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки на фоне проведения полихимиотерапии у пациентов с гемобластозами;
-
Исследовать динамику клинико-эндоскопических, морфологических и микробиологических показателей у лиц с колоректальной патологией, страдающих гемобластозами при применении различных схем терапии, до начала лечения и спустя 4 недели;
-
Выявить взаимоотношения между клинико-эндоскопическими, морфологическими, микробиологическими и иммуногистохимическими показателями у лиц с колоректальной патологией, страдающих гемобластозами.
-
Сопоставить динамику маркеров клеточного гомеостаза колоноцитов (индекс апоптоза, экспрессия молекул Ki-67 и TLP) в группах пациентов с гемобластозами, получающих энтерол и линекс, с динамикой показателей клеточного гомеостаза в группах больных, принимающих терапию, включающую энтерол, линекс и таурин.
Научная новизна. Оценено взаимоотношение между клинико-эндоскопическими, микробиологическими, морфологическими и иммуногистохимическими показателями у пациентов с колоректальной патологией, страдающих гемобластозами. Для оптимизации лечения колоректальной патологии у лиц, страдающих гемобластозами и получающих полихимиотерапию, применена схема терапии с таурином, эффективность которой оценена на основании динамического исследования клинико-эндоскопических, микробиологических, морфологических показателей и параметров клеточного гомеостаза колоноцитов (индекс апоптоза, экспрессия молекул Ki-67 и TLP).
Практическая значимость. На основе исследования взаимоотношений между клинико-эндоскопическими, микробиологическими, морфологическими и иммуногистохимическими показателями у пациентов с колоректальной патологией, страдающих гемобластозами, расширено понимание патогенеза поражения желудочно-кишечного тракта при назначении полихимиотерапии. Внедрение таурина в схемы лечения колоректальной патологии у пациентов с гемобластозами увеличило степень эффективности ведения пациентов с поражением желудочно-кишечного тракта, индуцированного полихимиотерапией.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У 22,3% пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию, развиваются симптомы, характерные для поражения толстой кишки (боль по ходу толстой кишки, абдоминальный дискомфорт, запор, диарея, урчание в животе, метеоризм, наличие патологических примесей в кале). При этом у 97,4% больных диагностируются мукозиты слизистой оболочки толстой кишки I и II степеней, а у 2,6% - мукозиты слизистой оболочки толстой кишки III и IV степеней.
-
Развитие и прогрессирование мукозита слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию, обусловливается нарастанием апоптозной активности колоноцитов (r=0,956), прогрессирующим снижением пролиферации эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки, ассоциированной с экспрессией молекулы Ki-67 (r=-0,912), кишечным дисбиозом (r=0,78). Доминирование апоптозной активности над пролиферацией сочетается с высокой экспрессией молекулы TLP, свидетельствующей о нарушении дифференцировки эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки.
-
У пациентов с мукозитами слизистой оболочки толстой кишки I - и II степеней, спустя 4 недели после назначения сопроводительной терапии, определяется нарушение клеточного гомеостаза колоноцитов, обеспечивающее длительное поддержание морфологических изменений слизистой оболочки, кишечного дисбактериоза, резидуальной клинической симптоматики, подтверждающее необходимость поддерживающей терапии пробиотическими и метаболическими лекарственными средствами.
-
Применение в схеме сопроводительной терапии мукозита слизистой оболочки толстой кишки I - и II степеней препарата таурина значительно повышает эффективность четырехнедельного лечения пациентов, страдающих гемобластозами и получающих полихимиотерапию.
Внедрение результатов работы в практику. Разработанные методы терапии мукозитов слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию, внедрены в лечебную работу гематологических отделений клиник ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России. Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии с курсом трансфузиологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России при проведении практических занятий у студентов 6 курса лечебного факультета, посвященных алгоритмам диагностики, дифференциальной диагностики и лечения гемобластозов.
По теме диссертации в ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России 3 июня 2013 года принято к использованию рационализаторское предложение № 258 под названием: «Способ оптимизации сопроводительной терапии мукозитов слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию.
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на XVIII Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012), на VI научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения» (Москва, 2012), на VII Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, 2012), на ХХ Национальном Российском Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2013). По материалам диссертационного исследования опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для опубликования результатов диссертаций.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка 197литературных источников: 67 отечественных и 130 зарубежных.
