Введение к работе
Актуальность проблемы
Заболевания печени занимают одно из основных мест среди причин нетрудоспособности населения [G. Fattovich, 2008; G. Jacqueline, 2011]. Они входят в десятку наиболее частых причин смерти [Э. Ф.Ким, 2009; И. Н. Пасечник, 2008], а уровень смертности при развитии печеночной недостаточности остается высоким, несмотря на современные достижения интенсивной терапии [C. K. Triantos, 2008]. Около 30% от общего числа больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, находящихся на лечении в специализированных стационарах России, составляют пациенты с циррозом печени [А. Н. Стрижаков, 2009].
По данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных регионах мира, наиболее частыми причинами развития цирроза печени являются хроническая интоксикация алкоголем и вирусные гепатиты [К. П. Майер, 2004]. Вместе с тем, данные по эпидемиологии и этиологической структуре цирроза печени в России отсутствуют, что осложняет понимание закономерностей развития заболевания, не позволяет планировать необходимые объемы и очерчивать основные направления развития специализированной медицинской помощи больным циррозом печени и его профилактики. Финансовые затраты на лечение пациентов с циррозом печени в нашей стране не оценивались.
Во всем мире общепринятым методом лечения пациентов с терминальной стадией заболевания печени стала трансплантация донорского органа [R. M. Merion, 2006; J.D. Percins, 2009]. В ряде центральных научно-исследовательских учреждений России в последние годы успешно внедряется методика пересадки печени. При этом опыт подобных операций в учреждениях практического здравоохранения крайне скуден, в Российской Федерации не существует единого подхода к методике ведения данного контингента больных, а опытом ведения листа ожидания трансплантации обладают единичные центры. К таким центрам относится областной гепатологический центр на базе ГБУЗ «Свердловская областная клиническая больница №1», обладающий уникальным для учреждений практического здравоохранения России, опытом оказания всего возможного объема лечения гепатологических больных, включая и трансплантационную помощь.
Важной и сложной задачей ведения больного с декомпенсированным циррозом печени является тщательная оценка пациента при включении в лист ожидания трансплантации, поскольку ее успешный исход требует оптимального выбора реципиента и времени операции [М.Ш. Хубутия, 2009; M.M. Abercassis, 2010]. Предварительное обследование и мониторинг пациентов, имеющих показания для трансплантации, требуют больших затрат. Изучение структуры патологии, являющейся противопоказанием для включения в лист ожидания пациентов с циррозом печени, а также анализ движения пациента в листе ожидания в нашей стране не проводились, так как опыт подобной работы в России пока небольшой. Изучение этих данных позволило бы построить соответствующий порядок необходимых исследований для оптимального отбора больных при включении в лист ожидания и эффективной работы трансплантационного центра.
Актуальным является поиск консервативных методов лечения, которые позволили бы больному дожить до трансплантации. Одной из составляющих такого подхода является противовирусная терапия. Так, достижение вирусологического ответа при противовирусном лечении существенно снижает риск рецидива HCV инфекции при HCV-ассоциированном циррозе печени после операции [G.Т. Everson, 2005; X. Forns, 2006]. Из-за недостаточного количества исследований, разнородности исследуемых групп, различной длительности наблюдения за больными, в настоящее время не представляется возможным сделать вывод о том, эффективна ли противовирусная терапия в отношении уменьшения степени тяжести цирроза печени. Российских работ по изучению эффективности противовирусной терапии у больных с циррозом печени в исходе HCV инфекции крайне мало [В.Т. Ивашкин, 2005; О.А. Байкова, 2010].
Достижение вирусологического ответа при противовирусной терапии HBV инфекции также существенно снижает риск рецидива гепатита В после операции [A.S. Lok, 2007]. Следует заметить, что российских исследований по изучению эффективности противовирусного действия аналогов нуклеозидов у больных с декомпенсированным циррозом печени в исходе HBV инфекции не проводилось. Также неизученным остается вопрос о целесообразности, безопасности и эффективности противовирусной терапии у больных декомпенсированным циррозом печени в исходе В+D вирусной инфекции с определяемым уровнем виремии по HBV.
Среди экстракорпоральных методов терапии печеночной недостаточности наиболее эффективным признана молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система (МАРС), которая была разработана в качестве детоксикационной терапии при острых заболеваниях печени. В настоящее время накапливается первый опыт применения альбуминового диализа при хронической печеночной недостаточности [И.В. Александрова, 2008; J.C. Gerlach, 2008], и окончательный вывод о целесообразности его использования у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не сделан.
Все вышеизложенное определило цель данного исследования: на основе современных технологий разработать и обосновать концепцию ведения больных циррозом печени в условиях регионального специализированного гепатологического центра, направленную на оптимизацию исходов заболевания.
Задачи исследования
-
Изучить основные эпидемиологические характеристики цирроза печени в Свердловской области по данным официальной статистики и обращаемости больных за медицинской помощью.
-
На основе анализа регистра больных циррозом печени областного гепатологического центра дать развернутую клинико-этиологическую характеристику цирроза печени в Свердловской области и оценить долю пациентов, имеющих показания для трансплантации печени.
-
Провести комплексный анализ группы пациентов листа ожидания трансплантации печени с оценкой ведущих причин и факторов, оказывающих влияние на движение пациента в листе ожидания, и состояний, требующих особого внимания при мониторировании.
-
С помощью многофакторного анализа дожития создать прогностическую модель летального исхода у пациента с циррозом печени, находящегося в листе ожидания трансплантации.
-
Провести серию клинических анализов влияния противовирусной терапии на ведущие клинические и лабораторные параметры, отражающие состояние функции печени, у пациентов с HCV и HBV-ассоциированным циррозом печени, а также при циррозе в исходе HВV+HDV инфекции.
-
Определить эффективность и отработать технологию проведения альбуминового диализа у больных с декомпенсированным циррозом печени.
-
На основе полученных данных предложить концепцию оптимизации
оказания медицинской помощи больным циррозом печени.
Научная новизна
Впервые на территории крупного региона Российской Федерации описаны клинические, эпидемиологические и этиологические закономерности цирроза печени (ЦП). Показано, что заболевание поражает преимущественно лиц трудоспособного возраста, сопровождается высокой смертностью и влечет большие финансовые затраты. Определены затраты на оказание специализи-рованной стационарной помощи больным ЦП. Продемонстрировано, что так же, как и в других странах, в РФ цирроз печени развивается преимущественно в исходе вирусных гепатитов и алкогольного поражения печени.
Проведенный анализ группы пациентов листа ожидания трансплантации печени позволил оценить долю потенциальных реципиентов от общего числа больных, имеющих показания к трансплантации печени. Изучена структура заболеваний и состояний, послуживших противопоказанием для включения в лист ожидания. Доказано, что продолжительное пребывание пациентов в листе ожидания вследствие низкой оперативной активности приводит к развитию у большой их части тяжелых осложнений ЦП, приводящих к смерти. Впервые в РФ определена потребность в операциях по трансплантации печени среди взрослого населения, составляющая 15,3 операции на 1 млн. населения в год.
Предложена прогностическая модель летального исхода у пациента с ЦП, находящегося в листе ожидания трансплантации, основанная на определении исходного уровня международного нормализованного отношения (МНО).
В серии клинических анализов, проведенных на группах пациентов с HCV и HBV-ассоциированным циррозом печени, продемонстрировано позитивное влияние противовирусной терапии на динамику шкалы тяжести декомпенсации ЦП по MELD. Вместе с тем, установлено, что при 1-ом генотипе HCV вирусологический ответ на противовирусную терапию у данной категории больных отсутствует. При сочетании HBV и HDV инфекций проведение противовирусной терапии не имеет смысла, поскольку не оказывает влияния на клинико-лабораторные параметры цирроза печени. Показано благоприятное течение HВV+HDV инфекции у больных после операции трансплантации печени на фоне противовирусной терапии.
Определена роль альбуминового диализа при ведении пациентов с декомпенсированным ЦП, заключающаяся в уменьшении доли больных с желтухой, печеночной энцефалопатией, кожным зудом и снижении уровней общего, прямого билирубина, ГГТП и креатинина по сравнению с группой, получавшей стандартную медикаментозную терапию. Пациенты, получившие альбуминовый диализ, имели также больше шансов дожить до трансплантации печени.
Предложена концепция нового подхода к организации помощи
пациентам с циррозом печени, основанная на создании системы региональных гепатологических центров, объединенных едиными принципами мониторинга и лечения, включая высокотехнологичные методы терапии.
Практическая значимость
Проведен анализ этиологической структуры ЦП, который продемонстрировал преобладание цирроза печени в исходе вирусных гепатитов и алкогольного поражения, что диктует необходимость комплексных профилактических мероприятий, как минимум, на уровне региона, направленных на профилактику инфекций, вызванных вирусами гепатита, а также снижения уровня употребления алкоголя населением.
Подсчитаны цифры ежегодной потребности в трансплантации печени среди взрослого населения, которые могут использоваться органами управления здравоохранением при планировании развития трансплантационной помощи.
Доказано, что лист ожидания трансплантации печени является неотъемлемой составной частью системы ведения больных с декомпенсированным ЦП, и обоснована необходимость его внедрения в крупных многопрофильных больницах с целью оптимизации помощи больным с декомпенсированным циррозом. Определены основные требования и показатели, нуждающиеся в мониторировании.
Обоснована целесообразность включения противовирусной терапии в протоколы стандартной медикаментозной терапии больных с HCV- и HBV-ассоциированным ЦП. Отработаны показания и противопоказания к такой терапии, что позволит более точно определять группы пациентов, у которых будут достигнуты наилучшие результаты лечения.
Предложена методика альбуминового диализа в качестве технологии борьбы с критическими проявлениями декомпенсации ЦП, позволяющей уменьшить проявления печеночной энцефалопатии, выраженность желтухи и кожного зуда, снизить цифры измененных лабораторных показателей и части больных дожить до трансплантации печени.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Цирроз печени - распространенное заболевание, поражающее
преимущественно лиц трудоспособного возраста и определяющее высокую смертность и большие экономические затраты при ведении больных. Этиологическая структура ЦП в РФ не отличается от зарубежных данных.
2. В лист ожидания пересадки печени включается только 1/3 пациентов, имеющих к ней показания. Основной причиной отказа являются противопоказания к операции, среди которых ведущее место занимают алкоголизм и сопутствующие тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы. Каждый четвертый пациент не включен в лист ожидания в связи со стабилизацией процесса.
3. Чем дольше пациент находится в листе ожидания, тем больше
вероятность его выбытия в связи с развитием осложнений и заболеваний, препятствующих операции. Самыми частыми причинами смерти являются кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода/желудка и печеночная кома. Шансы на дожитие до трансплантации ниже у пациентов с уровнем МНО больше 1,57.
4. Противовирусная терапия у пациентов с HCV- и HBV-ассоции-рованным ЦП обладает удовлетворительным профилем безопасности и положительно влияет на уровень определяемой вирусной нагрузки и степень декомпенсации ЦП по MELD (Model of End Stage Liver Disease).
5. При ЦП в исходе HВV+HDV инфекции с исходно определяемой ДНК HBV противовирусная терапия не показана, поскольку не приводит к уменьшению степени тяжести ЦП. Вместе с тем, противовирусная терапия у этих пациентов, проводимая после пересадки печени, эффективна.
6. Включение в программу ведения больных с декомпенсированным ЦП сеанса альбуминового диализа оказывает положительное влияние на клинические и лабораторные проявления тяжести заболевания и позволяет пациентам дожить до трансплантации печени.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2011); Российской научно-практической конференции «Осложнения цирроза печени» (Суздаль, 2008); Российской научно-практической конференции «Хочу все знать про вирусный гепатит» (Москва, 2006, 2008, 2009, 2010); Выездном заседании научного общества гастроэнтерологов России (Екатеринбург, 2009); Выездном совещании Совета Федерации по социальной политике «Состояние оказания медицинской помощи больным вирусными гепатитом и циррозом вирусной этиологии» (Екатеринбург, 2012); V, VI, VII, VIII, IX, X, XI Ежегодной региональной научно-практической конференции «Современные аспекты гепатологии» (Екатеринбург, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012); ХVIII международном съезде терапевтов (Киото, 2002); IX научно-практической конференции «Гастродни на Урале» (Екатеринбург, 2008); Всероссийской конференции «Трансплантация печени в России: 20 лет спустя» (Москва, 2010); Междисциплинарной научно-практической конференции «Большие синдромы в гастроэнтерологии» (Челябинск, 2010); Региональной научно – практической конференции «Клинические аспекты трансплантации органов» (Екатеринбург, 2011); Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансплантации печени» (Екатеринбург, 2012); Областной научно-практической конференции «Современные подходы к противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов и циррозов» (Нижний Тагил, 2008); Научно-практической конференции «Гепатоцеллюлярная карцинома в терапевтической практике» (Екатеринбург, 2010); Региональной конференции «Терапевтический форум» (Екатеринбург, 2010); Областной научно-практической конференции гастроэнтерологов «Мне нравится, что вы больны не мной» (Челябинск, 2011); Региональном консультативном совете гепатологического форума (Екатеринбург, 2008); Городской научно-практической конференции гастроэнтерологов «Современные рекомендации в гастроэнтерологии» (Екатеринбург, 2010).
Первичная экспертиза работы проведена на межкафедральном заседании кафедр семейной медицины и кафедры терапии ФПК и ПП и заседании Проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (Екатеринбург, 2012).
По теме диссертации опубликована 40 работ, из них 16 статей в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Издано учебно-методическое пособие «Лабораторная диагностика цирроза печени» (издание ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России 2012 г.), зарегистрирован патент на изобретение 2307354 «Способ оценки степени фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С».
Внедрение результатов исследования
Основные положения диссертации используются в ГБУЗ «Свердловская областная клиническая больница №1», Клинике ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», ГАУЗ Тюменской области «Консультативно – диагностический центр», а также в учебном процессе на кафедре терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Приказом Министерства здравоохранения Свердловской области №886-п от 24.12.2004 г. утвержден и введен в действие территориальный стандарт «Клинико-организационное руководство по оказанию медицинской помощи больным хроническими вирусными гепатитами», разработанный на основе материалов данного исследования.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 297 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 306 источников, в том числе 63 отечественных и 3 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 64 таблицами, 49 рисунками и 4 клиническими примерами.
