Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1 Современное представление об этио-патогенетических соотношениях при хронических гепатитах 14
1.2 Состояние психосоматического статуса больных хроническими заболеваниями печени 25
1.2.1 Психологические и личностные особенности пациентов при соматических заболеваниях 25
1.2.2 Психосоматические нарушения у больных хроническим гепатитом 34
1.2.3 Психосоматические нарушения у больных циррозом печени 40
1.2.3.1 Нервно-психические расстройства у больных циррозом печени обусловленные печеночной энцефалопатией 40
1.2.3.2 Морфо-функциональное состояние головного мозга у больных циррозом печени 46
1.2.4 Роль серотонина в происхождении психических нарушений 51
1.2.5 Роль иммуноцитокинов в происхождении психических нарушений 53
1.3 Трофологическая недостаточность и нарушение энергетического обмена-у больных циррозом печени 60
1.4 Качество жизни - важнейший показатель здоровья 67
ГЛАВА 2: Материалы и методы исследования 75
2.1 Методы исследования 75
2.1.1 Методы клинического исследования 75
2.1.2 Морфологическое исследование ткани печени и головного мозга 77
2.1.3 Методы исследования иммунного статуса
2.1.4 Методы исследование трофологического статуса 81
2.1.5 Методы исследования психологического профиля 82
2.1.6 Методы исследования качества жизни 87
2.1.7 Статистические методы анализа материала 89
2. 2 Характеристика обследованных пациентов с выделением основных групп изучения
ГЛАВА 3. Клинико-морфологические проявления хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии 97
3.1 Клиническая характеристика больных хроническими гепатитами различной этиологии 97
3.2 Клиническая характеристика больных циррозами печени различной этиологии 109
3.3 Морфологическое исследование печени у пациентов с различной этиологией хронического гепатита 121
3.4 Трофологический статус больных циррозом печени различной этиологии 131
3.5 Показатели функционального и морфологического исследования головного мозга у больных циррозом печени 142
ГЛАВА 4. Психосоматические нарушения у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии 154
4.1 Психологический профиль больных хроническим гепатитом и циррозом печени 155
4.2 Депрессивные нарушения у больных хроническим гепатитом и циррозом печени 164
4.3 Психологический профиль с учетом полового диморфизма обследованных пациентов 170
4.4 Факторы, влияющие на психоэмоциональные нарушения у больных хроническим гепатитом 174
4.4.1 Изменение психологического профиля пациентов в зависимости от этиологических факторов заболевания 175
4.4.2 Изменение психологического профиля пациентов в зависимости от продолжительности виремии HBV, HCV и алкоголизации 178
4.4.3 Изменение психологического профиля пациентов в зависимости от тяжести течения заболевания 182
4.4.4 Показатели психологического профиля пациентов в зависимости от типа прогрессирования хронического гепатита и генотипа вируса HCV 187
4.5 Факторы, влияющие на психоэмоциональные нарушения у больных циррозом печени 191
4.5.1 Изменение психологического профиля пациентов в зависимости от этиологии и длительности заболевания 191
4.5.2 Изменение психологического профиля пациентов в зависимости от выраженности трофологическои и печеночной недостаточности : 198
4.6 Роль серотонина и. цитокинов в происхождении психосоматических нарушений 201
4.6.1 Уровень серотонина при психоэмоциональных нарушениях и депрессивных реакциях у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени. 202"
4.6.2 Уровень цитокинов при психоэмоциональных нарушениях и депрессивных.реакциях у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени 208
ГЛАВА 5. Оценка качества жизни у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии 220
5. 1 Показатели качества жизни в зависимости от пола и возраста обследованных пациентов 221
5.2 Изменение параметров качества жизни в зависимости от этиологии заболевания 230
5.3 Изменение параметров качества жизни в зависимости от длительности виремии HBV, HCV и алкоголизации 240
5.4 Изменение параметров качества жизни в зависимости от тяжести течения заболевания 245
5.5 Влияние психологического профиля больных хроническим гепатитом и циррозом печени напоказатели качества жизни 249
ГЛАВА 6. Обсуждение результатов исследования 260
Выводы 307
Практические рекомендации 310
Список литературы
- Состояние психосоматического статуса больных хроническими заболеваниями печени
- Морфологическое исследование ткани печени и головного мозга
- Трофологический статус больных циррозом печени различной этиологии
- Изменение психологического профиля пациентов в зависимости от этиологических факторов заболевания
Введение к работе
Актуальность исследования. В последнее время увеличилась заболеваемость хроническими гепатитами и циррозами печени, ведущими этиологическими факторами которых являются гепатотропные HBV- и HCV-инфекции и их глобальное распространение с неуклонной тенденцией к росту [Серов В.В., Апросина З.Г., 2004; Ивашкин В.Т., 2008], а также употребление алкоголя с вредными последствиями [Хазанов А.И., 2006; Маевская М.В., 2008] и их сочетанного действия на печень [Лопаткина Т.Н., 2000; Танащук ЕЛ., 2002]. Проблема хронических гепатитов и циррозов печени, помимо широкого распространения, обусловлена развитием осложнений и неблагоприятных прогностических последствий у лиц трудоспособного возраста. В связи с этим восстановление физического, психического и социального функционирования больных хроническими заболеваниями печени и улучшение их качества жизни приобретает не только медико-социальную значимость, но и общегосударственный уровень.
Изучение психики пациента при различных соматических болезнях всегда было объектом тщательного исследования как обязательной составной части клинической картины. Не играя ведущей роли в возникновении внутренней патологии, психические факторы способны отрицательно влиять на соматическое состояние пациентов [Маколкин В.И., 2003; Циммерман Я.С., 2008]. Среди хронических заболеваний, сопровождающихся выраженными психоэмоциональными нарушениями, важное место занимает патология печени. Зачастую нарушения психической сферы бывают первым проявлением хронического гепатита и цирроза печени, сохраняются на всем протяжении заболевания и обуславливают определенные трудности при лечении больных [Семке ВЛ., Бохан Н.А., 2008]. Именно поражение нервной системы оказывает дезадаптирующее влияние на пациентов, определяет клиническую картину и тяжесть течения заболевания [Маев И.В., 2002; Гриневич В.Б., Потапова И.В., 2008]. Недостаточное внимание уделяется практической стороне проблемы - прогнозированию развития психосоматических расстройств, изучению различных вариантов отношения пациентов к своей болезни, лечению и реабилитации. Следует отметить, что в клинической практике врача психологические факторы лечебной работы до сих пор считаются малосущественными и, как правило, в стационарах компетенцией психиатра-консультанта традиционно являются лишь острые психические состояния больных. Вследствие этого широкий спектр психологических реакций пациента на болезнь и психопатологические нарушения остаются вне поля зрения интернистов. На современном этапе решение этих вопросов является одной из важнейших составляющих процесса интеграции психиатрии и внутренней медицины, как в области научных исследований, так и практического здравоохранения [Гарганеева Н.П., 2002,2009; Сукиасян С.Г., Маргарян СП., 2007].
Благодаря современным методам лечения в последние годы отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни больных хроническими заболеваниями печени [Dalgard О., 2004; Sobhonslidsuk А., 2006]. Несмотря на несомненный успех, достигнутый в области гепатологии, остается целый ряд нере-
шенных проблем, среди которых особое внимание заслуживают вопросы комплексного изучения взаимосвязи клинико-морфологических проявлений хронических гепатитов и циррозов печени, нарушений психической сферы и качества жизни пациентов. Ограниченное число исследований в этом направлении свидетельствует о необходимости расширения научного поиска. Среди важнейших клинических задач следует отметить изучение не только физического, но и психического состояния больных, интегральным показателем которого является оценка качества жизни, отражающая все сферы влияния болезни на пациента [Рутгайзер Я.М., Михайлов А.Г., 2000; Куприянова И.Е., 2004; McColl Е., 2004; Silpakit С, 2007]. Однако в литературе встречаются единичные работы, посвященные качеству жизни как критерию прогноза и эффективности проводимого лечения при хронических заболеваниях печени [Новик А.А., Ионова Т.Н., 2008], что подчеркивает актуальность проводимого исследования. Цель исследования.
Установить характер и патогенетические аспекты формирования психологического профиля личности больных и психоэмоциональных нарушений при хронических гепатитах и циррозах печени во взаимосвязи с этиологическими факторами, клинико-морфологическими проявлениями заболевания, прогрессированием патологического процесса и качеством жизни пациентов.
Задачи исследования:
Исследовать психологические и личностные особенности пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени вирусной, алкогольной и сочетанной этиологии.
Определить взаимосвязи выявленных личностно-психологических особенностей и психоэмоциональных нарушений у больных хроническими гепатитами и циррозами печени с длительностью действия основных этиологических факторов (персистенции вирусов HBV, HCV и алкоголизации).
Определить взаимосвязи выявленных личностно-психологических особенностей и психоэмоциональных нарушений у больных хроническими гепатитами и циррозами печени с тяжестью течения заболевания.
Исследовать трофологический статус больных циррозами печени различной этиологии и оценить связь с психологическим профилем пациентов.
Исследовать показатели цитокинов в крови больных хроническими гепатитами и циррозами печени и определить взаимосвязь с выявленными психоэмоциональными нарушениями.
Исследовать показатели серотонина в крови больных хроническими гепатитами и циррозами печени и определить взаимосвязь с выявленными психоэмоциональными нарушениями.
Оценить биоэлектрическую активность головного мозга с помощью электроэнцефалографии у пациентов с циррозами печени различной этиологии.
Оценить при аутопсии морфологическое состояние головного мозга у больных циррозами печени различной этиологии.
Исследовать показатели качества жизни больных хроническими гепатитами и циррозами печени вирусной, алкогольной и сочетанной этиологии.
Ю.Выявить факторы, влияющие на качество жизни больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии. Оценить влияние психологического статуса пациентов на уровень качества жизни.
Научная новизна. Впервые у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени определены наиболее важные клинические проявления психоэмоциональных нарушений с учетом этиологии, длительности и тяжести заболевания. При хроническом течении заболеваний печени доказано формирование у пациентов невротической реакции на болезнь с доминированием ипохондрических, депрессивных и истерических проявлений с высоким уровнем личностной тревожности. Отмечен высокий удельный вес выявления психоэмоциональных нарушений: реактивной тревоги, субсиндромальной и соматизированной депрессии.
Новым фактом является установление и научное обоснование взаимосвязи клинико-морфологических характеристик хронических заболеваний печени с личностно-типологическим профилем пациентов. Впервые показана значимость влияния депрессивных и тревожных нарушений в развитии субъективных клинических симптомов гепатита и цирроза.
Впервые представлены особенности развития клинических симптомов психоэмоциональных нарушений при хронических гепатитах и циррозах печени в зависимости от этиологии заболевания (вирусная, алкогольная и сочетанная). Получены приоритетные данные свидетельствующие, что возникновение и формы психоэмоциональных нарушений при HBV- и HCV-генезе заболевания определяются длительностью вирусного инфицирования и типом вируса.
Впервые установлено, что концентрация серотонина в крови отражает выраженность депрессивных реакций. Более значительные проявления депрессии у больных хроническим гепатитом и циррозом соответствуют более высокому уровню содержания серотонина в сыворотке крови, что обусловлено, в первую очередь, тяжестью патологического процесса в печени.
Новым в работе является определение при гепатитах и циррозах различной этиологии взаимосвязи иммунологических процессов с клиническими проявлениями психоэмоциональных нарушений. У пациентов с клинически выраженными тревожными и депрессивными нарушениями установлена увеличенная продукция мононуклеарами провоспалительных цитокинов IEN-y, IL-2, IL-6, IL-12.
Впервые независимо от этиологии цирроза печени выявлены взаимосвязи трофологического статуса с показателями психологического профиля личности пациентов и с уровнем содержания лептина в сыворотке крови больных. С увеличением трофологической недостаточности возрастает частота выявления клинически выраженных тревожных и депрессивных реакций. С увеличением трофологической недостаточности содержание лептина в сыворотке крови у пациентов с психоэмоциональными нарушениями снижается.
Впервые показано, что при гепатитах и циррозах выраженность психоэмоциональных нарушений и ухудшение показателей качества жизни пациентов зависят от тяжести течения заболевания: имеет значение синдром цитолиза, степень гистологической активности и стадия фиброза печени.
Впервые изучены взаимосвязи показателей качества жизни с этиологическими факторами и клинико-морфологическими проявлениями хронического ге-
патита и цирроза печени. Представлена комплексная оценка значимости и влияния психоэмоциональных нарушений на качество жизни пациентов: повышенный уровень тревожности и депрессия снижают качество жизни по основным сферам жизнедеятельности. Полученные результаты позволяют выделить группу больных, имеющих повышенный риск неблагоприятного клинического прогноза.
Практическая значимость. В результате исследования получены новые данные о частоте встречаемости и характере психоэмоциональных нарушений у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии. Соответствующая коррекция выявленных нарушений позволит повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий и улучшить качество жизни пациентов.
Показатели концентрации лептина в крови адекватно отражают состояние трофологического статуса больных циррозом печени, что может быть использовано для оценки степени выраженности трофологической недостаточности. С увеличением белково-энергетической и трофологической недостаточности уровень лептина в сыворотке крови снижается.
Определение концентрации серотонина в крови может быть включено в комплекс показателей, оценивающих тяжесть поражения печени: повышенный уровень серотонина наблюдается при более тяжелом течении хронического гепатита и цирроза печени.
Показатели исследования биоэлектрической активности головного мозга с помощью электроэнцефалографии у пациентов с циррозом печени имеют диагностическое значение для выявления латентной стадии печеночной энцефалопатии и служат критерием оценки степени выраженности печеночной недостаточности. Положения, выносимые на защиту:
Психоэмоциональные нарушения у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии характеризуются развитием невротической реакции на болезнь с доминированием ипохондрических, депрессивных и истерических проявлений с высоким уровнем личностной тревожности (эмоциональной лабильности). При хроническом течении заболеваний печени имеет место большой удельный вес выявления высокой реактивной тревоги, суб-синдромальной и соматизированной депрессии.
При хронических гепатитах и циррозах печени установлена взаимосвязь психоэмоциональных нарушений с длительностью персистенции вирусной инфекции и продолжительностью употребления алкоголя. Психоэмоциональное состояние пациента зависит от тяжести течения заболевания: гистологической и лабораторной активности, стадии фиброза печени, степени выраженности печеночной и трофологической недостаточности.
Психоэмоциональные нарушения при хронических заболеваниях печени взаимосвязаны с цитокинпродуцирующей способностью мононуклеаров. У пациентов с клинически выраженными тревожными и депрессивными нарушениями установлена гиперпродукция провоспалительных цитокинов.
При хронических гепатитах и циррозах печени установлена взаимосвязь показателей качества жизни с этиологическими факторами, длительностью и тяжестью течения заболевания. Определена значимость и влияние психоэмоцио-
нальных нарушений на качество жизни пациентов: повышенный уровень тревожных и депрессивных реакций снижает качество жизни по основным сферам жизнедеятельности.
Внедрение в практику. Основные результаты настоящей работы внедрены в лечебно-диагностический процесс отделений гастроэнтерологии ОГУЗ Томской областной клинической больницы, МКЛПМУ городской больницы № З, ФГУЗ клинической больницы № 81 ФМБА России, НИИ Гастроэнтерологии имени Г .К. Жерлова ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.
Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава: на кафедре терапии ФПК и ППС на циклах повышения квалификации «Терапия» и «Гастроэнтерология»; на кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины в разделе «Гастроэнтерология».
По результатам работы получено 3 патента на изобретения с внедрением их в практику: «Способ диагностики стадии хронизации гепатита» (№ 2291440, 10.01.2007); «Способ диагностики цирроза печени» (№ 22914441, 10.01.2007); «Способ диагностики печеночной энцефалопатии» (№ 2312599,20.12.2007).
Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на 10-й, 11-й, 12-й, 13-й Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2005-2007); на 8-м Международном Славяно-Балтийском форуме (Санкт-Петербург, 2006); на 5-й и 6-й Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2005, 2006); на I съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» (Сочи, 2005); на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); на II Российско-Германском форуме Коха-Мечникова «Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови менеджмент в здравоохранении» (Томск, 2007); на 3-й, 4-й, 5-й, 6-й, 7-й, 8-й Областных научно-практических конференциях «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (Томск, 2005-2009); на 14-й, 15-й и 16-й Российских научно-практических конференциях «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2006-2008); на междисциплинарной региональной научно-практической конференции «Психические расстройства в общелечебной сети» (Томск, 2009); на проблемной комиссии «Внутренние болезни» Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 43 научные работы, в том числе 24 статьи, из них 12 - в журналах перечня ВАК РФ, рекомендованных для публикации основных результатов докторских диссертаций, 2 монографии, 3 патента России на изобретения.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 360 страницах машинописного текста, содержит 117 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 580 источников, из них 256 отечественных и 324 зарубежных.
Состояние психосоматического статуса больных хроническими заболеваниями печени
При гепатите С наблюдается интенсивная скрытая циркуляция возбудителя, которая, как правило, приводит к формированию асимптомных труднодиагности-руемых вариантов инфекции, неуклонное прогрессирование которых обусловливает, после разного по продолжительности клинически латентного периода, терминальное поражение печени [1, 214]. По результатам ряда исследований, проведенных в различных гепатологических центрах мира, впервые HCV-инфекция диагностируется на стадии ЦП у 17-46% больных [239, 337, 369, 500].
Наиболее важными особенностями HCV-инфекции являются: высокий уровень репликации вируса, широкое генетическое разнообразие и колоссальная мутационная изменчивость его изолятов. По степени гетерогенности HCV напоминает вирус иммунодефицита человека [341]. Это обусловливает его слабую иммуногенность, отсутствие протективного иммунного ответа, уклонение от иммунного контроля, высокий процент хронизации заболевания и распространенность феномена длительной персистенции вируса в организме [179].
HCV-инфекция вызвана РНК содержащим вирусом, из семейства Flaviviridae, представители которого обладают выраженным прямым цитопатическим действием. Результаты многочисленных исследований, строения генома-HCV и.свойствего белков обобщены в ряде обзоров [391]. Согласно разным классификациям определяют 6-11 и более генотипов ХГС и более 80 подтипов. Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов [289]. В Российской Федерации чаще всего регистрируется lb генотип, который составляет в различных регионах от 50 до 83% всех изолятов [124], далее с убывающей частотой За, 1а и 2а генотипы [179, 255].
Обязательным условием развития инфекции, HCV является проникновение вируса в гепатоциты. Именно в гепатоцитах в основном и происходит репликация вируса, что показано с помощью иммуногистохимических и молекулярно- биологических методов [91, 226]. В поражении гепатоцитов, инфицированных HCV рассматриваются: прямой цитопатический- эффект вируса; иммуноопосредованное повреждение; индуцированный вирусом аутоиммунный механизм повреждения [239].
Патогенез гепатита С остается во многом неясным. Полагают, что реализация прямого цитопатического действия возможна лишь при высокой репликации вируса в гепатоцитах в условиях иммунной супрессии [475]. Выраженность прямого цитопатического эффекта вируса связывают с core-протеином, основным белком, формирующим нуклеокапсид вируса.
По мере изучения ХГС, все больше не только экспериментальных, но и кли-нико-морфологических данных получено в,пользу ведущего значения иммуноопос-редованного повреждения печени [475, 566]. Показано, что у больных ХГС с более активным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-инфекцию наблюдаются более низкий уровень виремии, более высокая лабораторная и гистологическая активность печеночного процесса [474, 551].
Участие аутоиммунных механизмов в повреждении ткани печени при ХГС предполагается на основании высокой частоты выявления серологических маркеров аутоиммунитета - у 1/3 пациентов с этим заболеванием [532]. Патогенетическое значение наличия неорганоспецифических аутоантител неясно. Среди возможных механизмов индукции HCV аутоиммунитета основную роль отводят механизму мо В последнее время значительное внимание при анализе течения- ХВГ отводят характеристикам макроорганизма. Среди, факторов хозяина, в большей степени на сегодняшний день доказано влияние возраста в момент инфицирования и пола пациентов. Установлено, что больные старших возрастных групп имеют более тяжелое поражение печени,- чем молодые при-одинаковой длительности,течения инфекции [86, 156, 473, 497, 505]. Вероятность развития ЦП резко возрастает при инфицировании после 40 лет [505]. В большинстве исследований было показано, что мужской пол как отягощающий фактор является независимым показателем, определяющим темпы прогрессирования вирусной инфекции [156, 505].
Кроме того, на течение ХГ влияет длительность вирусной инфекции. Доказано, что скорость прогрессирования фиброза не имеет строго линейной зависимости от времени. Со временем, она, как правило, нарастает с фазой очень быстрого прогрессирования в возрасте после 40-50 лет [505].
Хорошо известно, что существует прямая связь между систематическим употреблением алкоголя и повреждением внутренних органов. Один из основных органов-мишений - это печень, в которой происходят последовательные патологические изменения, приводящие к развитию алкогольной болезни печени. Она проявляется тремя основными формами: стеатозом печени, хроническим гепатитом и циррозом, которые одновременно являются стадиями прогрессирования процесса в печени при токсическом воздействии этанола [85, 147, 202].
Ряд исследователей отмечают, что в настоящее время в России изменилась ситуация с этиологической структурой ЦП - на первое место как причина цирроза вышел алкоголь [130, 232, 233, 253]. Алкогольные ЦП составляют 39,7% от всех больных циррозами, вирусные - ровно половину (19,9%) [130]. Кроме того, среди умерших алкогольные ЦП составили самый высокий процент - 63,4%, вирусные только 18,3%, при наименьшей средней продолжительности жизни - 54,9 лет [240]. В последнее время впервые за много лет в России стали выявлять алкогольный ЦП в терминальных стадиях у юношей в возрасте 19 лет [221].
В патофизиологии алкогольного поражения печени задействованы метаболические, иммунологические и токсические механизмы [29, 146, 177].
Основным механизмом алкогольного поражения печени является прямое ци-топатическ ое действие этанола и его токсического продукта ацетальдегида [437]. Алкоголь как слабо поляризованный растворитель оказывает разрушительное действие на липиды, из которых построен матрикс клеточных мембран, физически ослабляя мембраны вплоть до разрыва. Он растворяет фосфатидилхолин и другие фосфолипиды мембран, инактивируя, таким образом, содержащиеся в мембранах протеины. Таким же образом алкоголь, превращаясь в ацетальдегид, поражает и-митохондрии, что лишает клетки энергетических ресурсов, необходимых для поддержания их полноценного функционирования и гибель их становится,неизбежной.[47, 94, 177, 241].
Повреждение митохондрии - наиболее вероятная токсическая основа ранней стадии алкогольного поражения печени, обозначаемого как ее ожирение [25, 177, 385]. Когда алкоголь разрушает мембраны митохондрии, паренхиматозные клетки утрачивают способность адекватно метаболизировать жиры. В результате во всей печеночной ткани образуются скопления триглицеридов внутри гепатоцитов. Жировая печень рассматривается в настоящее время как предрасполагающий фактор к ее более тяжелому повреждению [128].
Алкоголь, метаболизируясь клетками печени до мощного окислителя - аце-.тальдегида, запускает каскад самоподдерживающих реакций «оксидантного стресса» и цитокиновых реакций, которым отводят ведущую роль в реализации разрушительных действий при воздействии этанола на печень,[85, 127, 177, 523]. Высокоактивный ацетальдегид повреждает или разрушает фосфолипиды и связанные с ними жирные кислоты в клеточных мембранах за счет образования множества свободных радикалов. Кроме того, ацетальдегид вступает в-химическую связь с антиоксидантами, часто образуя двумолекулярный комплекс, и таким путем лишает клетки печени их противоокислительных свойств [27, 177, 490].
В последние годы получает подтверждение и развитие ранее высказанное предположение о роли аутоиммунных механизмов в прогрессировании алкогольного поражения печени [264]. Важную роль в патогенезе алкогольного гепатита придают активации цитокинового каскада. Показано, что лихорадка, нейтрофилез, снижение сывороточного железа и повышение 7-глобулинов сыворотки обусловлены цитокин-индуцированным острофазовым ответом [548].
Морфологическое исследование ткани печени и головного мозга
Серотонин - вазоактивный биогенный амин образуется в организме человека . из-незаменимой аминокислоты триптофана. По содержанию серотонина на первом месте стоит желудочно-кишечный тракт, в нем- содержится до 90% от общего количества, серотонина. Локализуется этот биогенный амин в. особых клеточных элементах - истинных энтерохромаффинных клетках, располагающихся в слизистой оболочке на всемпротяжении желудочно-кишечного тракта [331]. Внутри клеток серотонин скапливается в виде гранул, в дальнейшем, он попадает в сосудистое русло и адсорбируется тромбоцитами, которыми разносится по всем тканям организма. Неадсорбированный серотонин разрушается печенью и клетками крови.
Хронические заболевания печени сопровождаются нервно-психическими расстройствами, клиническое проявление которых зависит от формы, тяжести и длительности.процесса [120, 144]. Одна из основных ролей в происхождении-психосоматических и нейросоматических нарушений, принадлежит изменениям концентрации медиаторов (норадреналин, адреналин; серотонин, ГАМК и др.). Показано, что серотонин принимает участие в различных физиологических процессах, как фактор передачи нервных импульсов, осуществляя нормальные психические реакции, а нарушение обмена серотонина в центральной нервной системе вызывает расстройства психической деятельности [13, 57, 170].
Серотонинергическая система имеет отношение к различным видам социального поведения (пищевого, полового, агрессивного) и эмоциям. Нейроэндокринные ритмы, настроение, сон, аппетит и когнитивные функции модулируются серотони-новой системой среднего мозга. При различных видах асоциального поведения нарушается серотониновая система префронтальной коры, истощение которой обуславливает поведенческую расторможенность [553]. Нарушение обмена серотонина в ЦНС вызывает нарушение психической деятельности. В настоящее время имеются отчетливые доказательства причастности центральной серотонинергической системы к развитию тревоги у человека, к патогенезу фобий и- страха, формированию таких проявлений как ангедония (утрата чувства наслаждения, способности испы тывать удовольствие, радоваться), беспомощность, отсутствие мотивации,-, депрес сии[61, 95; 209,454, 570]; Характерно, что-серотонин,.столь. важный.регулятор различных.видов поведения, является. одним.из минорных соединений;в мозге. Фактически.в мозговой ткани содержится Г-2% всего серотонина, имеющегося в организме, а подавляющая: его часть обнаруживается в экстраневральных. структурах (в.энтерохромаффинных клетках тонкого кишечника и тромбоцитах, крови); что затрудняет использование показателей метабблизма.серотонина для оценки состоянияшервной системы.
Печень играет значительную роль в обмене серотонина. Эксперементальны-мы исследованиями доказано, что около 80% введенного здоровым;,, животным. серотонина распадается, проходя через печень. Гепатоциты содержат ряд ферментов, обеспечивающих специфический обмен отдельных аминокислот, из которых образуется серотонин [23, 251]; Печень также;участвует. во всех процессах инактивации биогенных аминов: Нарушение: нормального функционирования печени сопровождается значительным изменением; содержания; серотонина в крови, и. гепа-тоцитах. Своим сосудосуживающим эффектом,, повышением? проницаемости сосудистой стенки серотонин,способствует увеличению портального давления, усилению, отека и воспаления в.печени, что крайне неблагоприятно сказывается на течении хронического гепатита и цирроза печени [419, 246].
Имеющиеся сведения о связи серотонина с функциональной активностью печени противоречивы. Так, по данным В.Н; Васильева [34], резекция большей части печеночной паренхимы сопровождается значительным увеличением серотонина в крови и носит стойкий характер: В исследованиях А.Ф.Блюгера и А.Б. Райцис [26], при ХЗП уровень серотонина снижается при: значительном нарушении: печеночной функции. У больных, хроническим гепатитом со слабо выраженным нарушением функции печени уровень серотонина в крови не отличается от нормы. У больных декомпенсированным циррозом печени резко сниженный серотонин в крови становится нормальным при компенсировании процесса. В.В. Меньшиков и соавт. [141] выявили повышенное содержание серотонина в крови при ЦП, а в исследовании Н.Ф. Карпинчик [98] не отмечено достоверных различий содержания серотонина у пациентов с ХГ и ЦП, по сравнению с нормой.
Следует отметить, что во "Многих научных работах- указывается на повышение уровня серотонина в крови больных ХЗП, особенно на стадии цирроза,[63", 433, 440]. Ряд авторов считают, что это обусловлено нарушением детоксикационной. функции, печени и портосистемным шунтированием, способствующим проникновению в кровь из поврежденных гепатоцитов медиаторов вазоконстрикции; в том числе и серотонина [136, 250, 375]. Другие специалисты,настаивают на участии се-ротониновой системы в патогенезе печеночной»энцефалопатии, а усиленный синтез серотонина связывают с более высоким потреблением триптофана (предшественника серотонина) в головном мозге [152, 447, 559].
B i связи с тем,, что серотонин участвует в регуляции состояния сознания, поведения и цикла сон-бодрствование, а также, согласно результатам исследований ряда авторов, способствует формированию депрессий [95, 209, 454, 570], исследование его уровня в крови больных хроническими гепатитами и циррозами печени является актуальным.
Трофологический статус больных циррозом печени различной этиологии
Одной из методик, обладающей достоинством и направленностью ММР1, но отличающейся от него простотой экономичностью, является использование разработанного в лаборатории клинической-психологии ВКНЦ АМН РФ теста СМИЛ [18, 21, 160]. Это отечественный вариант психологического анкетного теста mini-mult, который представляет собой сокращенную форму MMPI. Отработанное на-ос-нове факторного анализа 71 утверждение позволяет обеспечить оценку психологического статуса испытуемых по 11 шкалам вместо 13, имеющихся в ММРГ (в результате чего время тестирования сокращается до 20 минут вместо 1,5-2 часов) и выявить характерные психологические особенности пациента, готовность его к сотрудничеству.
Методику СМИЛ по ее значимости и эффективности по праву считают «тяжелой артиллерией» психодиагностики. СМИЛ дает возможность получить многосторонние характеристики актуального состояния индивида, которые включают спектр таких структурных компонентов» личности, как мотивационная- направленность, самооценка, стиль межличностного поведения, черты характера, тип реагирования на стресс, защитные механизмы, когнитивный стиль, ведущие потребности, фон настроения, степень адаптированное индивида и возможный тип дезадаптации, наличие психических отклонений, предрасположенность к алкоголизму, а также количественные и многие другие показатели .
Тест СМИЛ заполняется индивидуально, без ограничения времени проведения. В зависимости от преобладания тех или иных оценочных и клинических шкал устанавливался тип реагирования на болезнь, определялась степень эмоциональной напряженности по Sundes. Техника проведения обследования и обработка результатов соответствовала стандартным условиям. Обработка результатов проводилась с помощью компьютерной программы [58]. Она основана на статистической процедуре подсчета данных, в процессе которой выявлялась количественная дисперсия разных вариантов ответов по отношению, с одной стороны, к средненормативнои усредненности, а с другой, к патологической заостренности психологического фактора, содержащего в себе ту или иную индивидуально-личностную тенденцию [14].
В. методике представлены следующие базисные шкалы, характеризующие в совокупности индивидуально-типологические свойства испытуемого. Оценочные шкалы. 1. Шкала лжи (L) — оценивает искренность испытуемого. 2. Шкала достоверности (F) - выявляет недостоверные ответы, чем больше значение по этой шкале, тем.менее достоверны результаты. 3. Шкала коррекции (К) — сглаживает искажения, вносимые чрезмерной осторожностью и контролем, испытуемого во время тестирования. Высокие показатели по этой шкале у здоровых лиц говорят о неосознанном контроле поведения, низкие показатели свидетельствует о снижении; адаптивных возможностей. Шкала. (К) используется для коррекции базисных шкал, которые зависят от ее величины.
Клинические шкалы.
1. Ипохондрия (Hs) - высокие показатели свидетельствуют о стремлении ин-дивидума снискать сочувствие окружающих. В профиле, превышающем.границы норм, высокая 1-я шкала обычно соответствует клинической картине с соматогенным ипохондрическим или неврастеноподобным синдромом; Низкие показатели профиля (Hs) у здоровых лиц обычно сочетаются с инициативностью, живостью характера.
2. Депрессия (D) — у здоровых лиц с высокой 2-й шкалой отмечается застенчивость, впечатлительность, неудовлетворенность собой, склонность к волнениям, трудность в принятии решений. Профиль, выходящий за границы нормы, наблюдается у лиц с выраженной депрессией, общим напряжением, слабостью (при тяжелых неврозах и психотической депрессии).
3. Истерии (Н) - небольшое повышение профиля у здоровых наблюдается при хорошей приспособляемости, широком круге интересов, живости, богатом воображении. Самооценка у лиц с пиком 3-й шкалой контрастирует с оценкой, которые дают им окружающие: отсутствует самокритичность, отмечается незрелость суждений, эгоцентричность, эмоциональная незрелость, низкий самоконтроль. Нередко отмечается раздражительность, множество соматических жалоб.
4. Психопатия (Pd) - подъем по 4-й шкале свидетельствует о социальной дезадаптации в широком смысле этого слова. Всплеск профиля (Pd) как транзиторное явление может быть признаком временной дезадаптации, вызванной различными причинами: конфликтными ситуациями, соматическим- заболеванием. Стабильно высокие показатели по 4-шкале признак хронической дезадаптации, которая может быть как постоянным свойством личности, так и приобретенным в результате патологического процесса.
6. Паранойяльность. (Ра) - повышение профиля-здоровых по 6-й шкале свойственно лицам аффективным, обидчивым, упрямым, трудолюбивым, изобретательным, склонных к формированию сверхценных идей. Высокие показатели- шкалы (Ра) наблюдается-в профиле-лиц, отличающихся жестокостью, злобностью, регид-ностьюмышления.
7. Психастения (Pt) - диагностирует лиц с тревожно-мнительным типом характера, которым свойственна тревожность, боязливость, склонность к самобичеванию, регидность мышления. У больных пик 7-й шкалы является критерием тяжести состояния,- говорит об общей напряженности, наличии страхов, обсессий, тревоги.
8. Шизоидность (Se) - группа здоровых лиц с повышенной 8-й шкалой отличается гибкостью ума, изобретательностью, оригинальностью мышления, остроумием, широтой- интересов. В группе больных пик профиля. (Se) встречается, при тяжелых неврозах, сопровождающихся растерянностью и страхами, при органическом заболевании головного мозга с явлениями дереализации; расстройством сознания, при разнообразной шизофреноподобной симптоматике экзогенного происхождения и, конечно, при шизофрении.
9. Гипомания (Ма) - лиц с высокой-9-й шкалой обычно-хорошо знают все окружающие. Им свойственно разговорчивость,, энтузиазм, самоуверенность, склонность к риску, тяга к выпивке. Пик профиля (Ма) говорит об эгоцентризме, эмоциональной незрелости, трудностях в контактах, склонности к ревности, легко вспыхивающих агрессивных тенденциях.
Количественная оценка теста СМИЛ: менее 40Т баллов - низкие значения, 50Т баллов — средние нормативные данные по группе, 60-70Т баллов - проявление личностной акцентуации. Эмоциональная напряженность: 1 степень - 71-80Т баллов, 2 степень — 81-90Т баллов, 3 степень - более 90Т баллов.
Изменение психологического профиля пациентов в зависимости от этиологических факторов заболевания
За время проведения, исследования (3 года) летальный исход наступил у 22 человек (в 6,3% случаев от всех наблюдаемых, таблице 2): на стадии ХГ -у 4 пациентов, ЦП - у 18 больных. При ХГ у всех пациентов летальный исход имел место вследствие развития печеночной І недостаточности на фоне острого алкогольного гепатита. Анализируя летальный исход при ЦП, обращала на себя внимание группа пациентов с HCV, HBV этиологией цирроза. Летальный исход в этой группе за 3 года наблюдения наступил у 36.4% больных (в основном у больных ЦП класса С), причиной во всех случаях была прогрессирующая печеночная недостаточность. Сочетанный генез ЦП не влиял на смертность пациентов, так как больные этих групп придерживались режима строгого отказа от приема алкоголя со времени установления диагноза цирроза. В группе пациентов с алкогольным ЦП летальный исход наступил у 6 человек (в 27,3% случаев) без влияния на показатель смертности наличия маркеров вирусных гепатитов. Ведущим фактором, приводящим к летальному исходу при ЦП алкогольного генеза, был продолжающийся у большинства из них прием алкоголя (4 больных погибли от печеночной недостаточности, 2 - от кровотечения из ВРВП). У больных алкогольным ЦП при строгом отказе от приема алкоголя, отмечалось благоприятное течение заболевания: Сравнительный анализ летального исхода у пациентов с вирусным и алкогольным генезом заболевания позволил сделать заключение, что, несомненно, в отношении неблагоприятного прогноза, более опасна вирусная этиология (летальный исход наступил в 22,2% случаев от всех ЦП вирусного генеза, что в 2,5 раза чаще, чем при алкогольном ЦП - 8,8%).
Таким образом, на сегодняшний день подавляющее большинство пациентов с циррозом печени имеют в генезе развития конечной стадии заболевания алкогольный фактор (в 74,1%), причем в половине случаев в виде изолированного действия. У трети больных алкогольным ЦП были выявлены маркеры вирусных гепатитов (ПЦР на выявление генома вируса во всех случаях была отрицательной). Кроме того, отмечалось позднее первичное обращение за медицинской помощью пациентов злоупотребляющих алкоголем - стадия цирроза как впервые диагностированное заболевание была установлена более чем у 2/3 больных с алкогольным генезом поражения печени. И лишь у четверти пациентов развитие ЦП было обусловлено вирусной этиологией (при равном значении HBV и HCV инфекции).
При анализе возрастных аспектов у больных ЦП не было выявлено значимых различий в возрасте развития стадии цирроза.при различной-этиологии.заболевания; что заставляет,задуматься о роли этиологических факторов в скорости прогрессирования фиброзапечени.
У четверти-обследованных пациентов-был диагностирован- ЩЬ вирусной" этиологии, причем HCV- и HBV-инфекция выявлялись в равной степени. У большинства больных с НСV генезом ЦП был выставлен класс А по Ghild-Pugh, с HBV этиологией,- класс В . Клиническая характеристика пациентов с вирусным.ЦП в зависимости от этиологии заболевания не имела достоверных различий по основным клинико-лабораторным синдромам и-при оценке тяжести течения заболевания. Однако, у них в отличие от больных ЦП злоупотребляющих алкоголем,.статистически значимо чаще выявлялось ВРВП (у всех обследованных пациентов, причем в половине случаев-выраженное расширение). При вирусном ЦП значительно чаще отмечались синдромы иммуновоспалительный и холестаза (в основном вследствие повышения щелочной-, фосфотазы) с достоверно более высокими показателями АлАТ и тимоловой пробы в отличие от пациентов.с ЦП алкогольного генеза и щелочной фосфотазы по сравнению с больными ЦП-сочетанной этиологии. Также у пациентов с вирусным ЦП в периферическом анализе крови-.определялась выраженная тромбоцитопения, а в иммунном статусе увеличение ЦИК. Перечисленные проявления у больных циррозом вирусной этиологии обусловлены» аутоиммунным механизмом повреждения печени гепатогенными вирусами,, которое усиливалось циркулирующими в крови иммунными комплексами. Необходимо отметить, и высокую летальность среди пациентов с вирусным ЦП (в 44,4%): летальный исход наступил у всех больных с тяжестью заболевания, соответствующего классу С, от прогрессирующей печеночной недостаточности.
При сочетанном ЦП более тяжело протекало заболевание с HCV этиологией, классы В и С по Child-Pugh наблюдались у 40% пациентов этой группы. Однако не было установлено различий в тяжести течения заболевания при сравнении их с ЦП изолированного вирусного генеза. Была выявлена только большая частота тяжести (40%) синдрома энцефалопатии (III-IV степени) при ЦП сочетанной этиологии, что является закономерным, учитывая отдельный вклад алкоголя в данное клиническое проявление.
Большинство больных с алкогольным: генезом; цирроза отличались значительной.тяжестью течения5заболевания:(у 64;,6%-пациентов?установлена конечная; стадия /ЦП - класс С по СЫШ-Pugh); У подавляющего б6льшинства.(70і5%)- больных алкогольным ЦПіопределялась гепатомегалия, причем в;половине случаев -выраженная; Желтуха, (в основном за счет прямого билирубина)? бьшаї с, более: высокими средними показателями бйлирубинемии. В иммунном; статусе отмечалось, увеличение относительного! и абсолютного количества; лимфоцитов а . также Ig А- Летальный исход:имел;место в большинстве случаев только при продолжении?; употребления;алкоголя, при строгом;отказе.от приема.алкоголя;ЦП протекает достаточно благоприятно;
Морфологическое исследование печени у пациентов с различнойэтиологиейхронического гепатита Пункционная.: биопсия; печени была, проведена; 215 пациентам. По данным световой:микроскопии; биоптатов были установлены индекс гистологической активности (ИРА) и стадия фиброза печени. Определение стадии фиброза для клини-цистаявляется. основополагающим этапом при. установлении, диагноза заболевания і печени и прогрессирования патологического процесса.
По данным, морфологического исследования ткани печени при вирусном гепатите (хронической;HBV- игНЄУ-инфекциях) у половины. (48,7%) больных выявлялась слабая степень активности гепатита. Умеренная активность патологического процесса была установлена; более чем у трети (35,4%) пациентов и высокая -у каждого шестого (15,9%) больного (таблица 24). Средний показатель ИРА хронического гепатита вирусного генеза соответствовал слабой степени (8 баллов) активности процесса (таблица 25). Анализ степени выраженности фиброза печени показал, что при ХГ вирусной этиологии также около половины пациентов (в 49,6% случаях) имели только I стадию хронизации процесса. Умеренный фиброз (II стадия) выявлялся у 1/3 больных с ХВГ,ЛП стадия хронизации (тяжелый фиброз) была установлена у небольшого числа пациентов (7,0%) и у 15 больных (13,3%) отмечалась IV стадия фиброза, соответствующая ЦП (таблица 24).
