Введение к работе
Актуальность проблемы
Хронические гепатиты и циррозы печени по своей медицинской и социально-экономической значимости занимают одно из ведущих мест среди заболеваний человека. Это связано с их широкой распространенностью, прогредиентностью и тяжестью течения, высокой летальностью. Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) являются ведущей причиной утраты трудоспособности у лиц с патологией органов пищеварения.
В последнее время в гепатологии происходят существенные качественные изменения, позволяющие переосмыслить многие устоявшиеся диагностические подходы при оценке активности воспалительного процесса, тяжести течения хронической патологии печени, роли и места того или иного синдрома. Значительные успехи достигнуты в клинической фармакологии ХДЗП, в первую очередь, вирусной природы. Разработаны эффективные средства для этиотропного лечения, пересмотрены показания и схемы патогенетической терапии основных синдромов ХГ и ЦП, позволяющие проводить эффективную профилактику осложнений, облегчающие течение заболевания, улучшающие качество жизни больных [Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д.; 2003, Гусев Д.А.; 2006, Жданов К.В.; 2009, . et al, 2008]. В клиническую практику все шире внедряется трансплантация печени [Крель П.Е. и соавт., 2006 ].
Вместе с тем, многие вопросы патогенеза, диагностики и лечения ХГ и ЦП требуют дальнейшего теоретического анализа и перевода исследований в чисто практическую плоскость. В частности, актуальным является совершенствование диагностики и разработка эффективных методов терапии такого важного с практической точки зрения и универсального синдрома, как синдром эндогенной интоксикации (СЭИ), который встречается на всех этапах прогрессирования всех без исключения заболеваний печени, не зависимо от их этиологии.
В клинической практике СЭИ обычно рассматривают как клинический симптомокомплекс, возникающий при острой или хронической недостаточности функции системы естественной детоксикации организма, характеризующийся накоплением в тканях и биологических жидкостях эндогенных токсических субстанций (ЭТС) – избытка продуктов нормального или патологического обмена веществ или клеточного реагирования [Малахова М.Я., 2000; Карпищенко А.И., 2001, Лужников Е.А. и соавт., 2008]. Учитывая, что ведущей функцией печени является детоксикационная, естественно предположить, что развитие патологии органа приводит к накоплению в организме ЭТС, способствуя запуску механизмов эндотоксиновой агрессии. Одним из грозных проявлений данного синдрома при заболеваниях печени является печеночная энцефалопатия, которая наблюдается у 50 – 80% больных ЦП и в большинстве случаев носит латентный характер [Цодиков Г.В., Богомолов П.О., 2003, Дамулин И.В.2006, Ильченко Л.Ю. и соавт., 2007].
Особое место в патогенезе CЭИ принадлежит микробному фактору, в частности, их экзо- и эндотоксинам. Основную роль при этом, как доказано в последнее время, играют липополисахариды (ЛПС) грамотрицательной микрофлоры кишечного биоценоза [Яковлев М.Ю., 2005]. В физиологических условиях через печень проходит около 95% кишечных ЛПС, где они практически полностью элиминируются системой Купферовских клеток [Яковлев М.Ю., 2003]. При хронической патологии печени кооперативное взаимодействие клеточных популяций, участвующих в детоксикации, нарушается, что приводит к увеличению поступления эндотоксина в системную циркуляцию [Ивашкин В.Т., 1998, Nolan J.Р.,1989, . et al., 2008]. Кроме того, у больных ЦП большое его количество попадает в общий кровоток в обход синусоидов по внутри- и внепеченочным портосистемным шунтам вследствие синдрома портальной гипертензии и в связи с транслокацией кишечных бактерий и их токсинов за пределы кишки [Chan C. et al.,1997, Яковенко А.В., Яковенко Э.П., 2006]. В результате значительного повышения уровня эндотоксинов в системной циркуляции вырабатывается избыточное количество монокинов и провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, могут быть причастны к иммунологическим некрозам гепатоцитов и развитию некоторых системных поражений органов и тканей при ХГ и ЦП [Яковенко А.В., Яковенко Э.П., 2006, Ивашкин В.Т., 2008, Gao B.et al.,2008].
Таким образом, имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о важном значении СЭИ при ХДЗП, хотя единое мнение по этому вопросу еще не сформировалось, а клиническая значимость установленных фактов не вполне ясна и подлежит дальнейшему комплексному изучению. Открытыми остаются вопросы диагностики данного синдрома при ХГ и ЦП, значение его различных лабораторных маркеров в комплексной оценке состояния больного и прогнозировании характера течения заболевания. Нуждаются в усовершенствовании и методы патогенетической терапии, так как проведение лишь этиотропного лечения не останавливает прогрессирование ХДЗП [Лазебник Л.Б. и соавт., 2002, Яковенко А.В., Яковенко Э.П., 2006, Lata J. et al., 2007].
В связи с этим представляется важным установление патогенетического и диагностического значения СЭИ и связанных с ним клинико-лабораторных проявлений при ХГ, ЦП и их осложнениях, разработка эффективных способов патогенетической терапии. Все это является основанием для проведения настоящего исследования.
Цель работы: разработка и усовершенствование методов диагностики и патогенетической терапии синдрома эндогенной интоксикации при хронических гепатитах и циррозах печени на основе комплексного анализа изменений ряда его ведущих механизмов.
Задачи исследования:
1. Провести анализ особенностей клинических проявлений, лабораторных и инструментальных показателей при синдроме эндогенной интоксикации у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.
2. Изучить диагностические и прогностические возможности использования результатов исследования концентрации сывороточных желчных кислот при синдроме эндогенной интоксикации у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.
3.Установить клинико-диагностическое значение определения спектра и концентрации сывороточных антител к липополисахаридам основных микроорганизмов кишечного биоценоза как маркеров гуморального антиэндотоксинового иммунного ответа и синдрома эндотоксинемии при хронических гепатитах и циррозах печени.
4. Изучить клинико-диагностическое значение исследования плазменного фибронектина при хронических гепатитах и циррозах печени как маркера синдрома эндогенной интоксикации.
5. Исследовать содержание регуляторных белков в сыворотке крови больных хроническим гепатитом и циррозом печени с целью оценки степени тяжести заболевания, его прогноза, характеристики выраженности синдрома эндогенной интоксикации.
6. Обосновать клинико – диагностическое значение исследования концентрации ФНО- у больных хроническим гепатитом и циррозом печени как ведущего фактора патогенеза синдрома эндотогенной интоксикации.
7. Изучить кристаллографические характеристики сыворотки крови при хронических гепатитах и циррозах печени с позиции синдрома эндогенной интоксикации. Установить основные типы структурной организации сыворотки крови и определить возможности использования метода клиновидной дегидратации в качестве эффективного неинвазивного теста при хронических диффузных заболеваниях печени.
8. Оценить лечебное действие дискретного плазмафереза при синдроме эндогенной интоксикации у больных хроническим гепатитом и циррозом печени и обосновать возможности использования данного метода в комплексной терапии хронических диффузных заболеванияй печени.
Научная новизна
В рамках данной работы впервые проведено исследование большого комплекса показателей, отражающих различные механизмы развития синдрома эндогенной интоксикации при хронических гепатитах и циррозах печени. Впервые установлено клинико - патогенетическое значение данного синдрома при ХГ и ЦП. Впервые на основе анализа результатов изучения ряда клинических, лабораторных, инструментальных показателей дано научное обоснование и показана эффективность использования при ХДЗП с проявлениями синдрома эндогенной интоксикации некоторых методов патогенетической терапии: дискретного плазмафереза, препаратов урсодезоксихолевой кислоты, лактулозы, свежезамороженной плазмы, в том числе в составе комплексной длительной поддерживающей терапии.
Практическая значимость
Разработанные диагностические критерии синдрома эндогенной интоксикации, представленные в виде «Схемы этапной диагностики синдрома эндогенной интоксикации при хронических диффузных заболеваниях печени», имеют важное практическое значение и могут успешно использоваться в амбулаторно-поликлинических и стационарных лечебных учреждениях для оценки особенностей течения ХГ и ЦП, связанных с развитием эндотоксикоза, прогноза заболевания, эффективности лечения. Их применение в клинической практике позволяет значительно улучшить качество диагностики и лечения больных ХГ и ЦП. Обоснована целесообразность назначения и расширены показания для использования в качестве средств комплексной патогенетической терапии ХГ и ЦП с различными проявлениями эндотоксикоза метода дискретного плазмафереза, препаратов урсодезоксихолевой кислоты, лактулозы, свежезамороженной донорской плазмы.
Положения, выносимые на защиту:
1. Установлена высокая вероятность развития у больных ХГ и ЦП синдрома эндогенной интоксикации, который связан с нарушениями функционального состояния печени, обусловлен накоплением в организме токсичных продуктов обмена и в большей степени выражен при ЦП.
2. Одним из ранних и чувствительных маркеров синдромов холестаза и эндогенной интоксикации при ХГ и ЦП являются сывороточные желчные кислоты. Нарастание их концентрации в сыворотке крови коррелируют с результатами исследования традиционных лабораторных маркеров холестаза: ЩФ, ГГТП, но опережает их по чувствительности и времени появления. Лекарственные препараты, содержащие урсодезоксихолевую кислоту, при курсовом лечении ХГ и ЦП способствуют коррекции повышенного уровня ЖК и уменьшению признаков эндотоксикоза.
3. При ХГ и ЦП наблюдается большая вариабельность показателя суммарных антиэндотоксиновых антител, отражающих состояние антиэндотоксинового иммунного ответа. Повышение количества сывороточных АЭА по сравнению с нормой обнаружено у 51,8% больных ХГ и 46,5% - ЦП, снижение - у 40,2% больных ХГ и 44,2% - ЦП. Нарастание АЭА связано с активностью ХГ и ЦП, декомпенсацией ЦП, коррелирует с изменениями ряда показателей синдрома эндогенной интоксикации.
4. У больных ХГ и ЦП наблюдается значительное повышение концентрации антител к эндотоксинам микроорганизмов коли-протейной ассоциации. Установленное нарастание концентрации антител к липополисахаридам E. coli при ХГ и ЦП ассоциировано с клинико-лабораторными проявлениями эндогенной интоксикации и находится в прямой корреляционной связи с уровнем антиэндотоксиновых антител. Содержание антипротейных антител не коррелирует с величиной АЭА, не связано с проявлениями эндотоксемии, и его повышение является в большей степени отражением активации антимикробного иммунного ответа.
5. У значительной части больных ХГ и ЦП наблюдается выраженное уменьшение концентрации плазменного фибронектина, а у больных ЦП одновременно имеется снижение его опсонической активности. Гипофибронектинемия связана с высокой активностью ХГ и ЦП, нарушением белково - синтетической функции печени, синдромом эндотоксемии. Снижение величины ФН ниже критического уровня 100 мкг/мл, наблюдавшееся в случаях максимальной выраженности синдрома эндогенной интоксикации, является крайне неблагоприятным прогностическим признаком при патологии печени. Использование у больных ХДЗП с количественным дефицитом ФН свежезамороженной донорской плазмы способствует повышению его уровня в плазме пациента, улучшает прогноз заболевания.
6. Обнаружено повышение содержания в сыворотке крови больных ХГ и ЦП маркеров синдрома эндогенной интоксикации, связанных с Интенсивным распадом клеточных рецепторов - регуляторных белков. Их уровень зависит от активности ХГ и ЦП, состояния компенсации при ЦП. Наблюдается прямая корреляционная зависимость между величиной РБ и ЦИК, а также обратная зависимость между концентрациями РБ и альбуминов крови, что отражает выраженность СЭИ.
7. У больных ХГ и в большей степени – ЦП наблюдается достоверное повышение концентрации в сыворотке крови ведущего провоспалительного цитокина ФНО-a. Установлена прямая связь значений ФНО-a со степенью активности заболевания, выраженностью синдромов холестаза, иммунного воспаления, тяжестью ЦП по градации Child-Pugh. Накопление в системном кровотоке большого количества ФНО-a приводит к нарастанию печеночно-клеточной и полиорганной недостаточности, дальнейшему прогрессированию CЭИ, в связи с чем выявление резкого повышения значений данного цитокина является неблагоприятным прогностическим признаком.
8. При хронической патологии печени наблюдается 4 типа структурной организации сыворотки крови при ее исследовании с использованием метода клиновидной дегидратации: частично радиальный, иррадиальный, циркуляторный и «трехлучевой». У больных ХГ и в большей степени ЦП преобладают фации иррадиального типа. Частично радиальный тип при ЦП наблюдаются редко, а циркуляторный и трехлучевой лишь в единичных случаях. При ХГ часто выявляются фации с частично радиальным и циркуляторным типами структуропостроения. Впервые обнаружено аномальное растрескивание фаций СК при ХГ и ЦП в виде трещин «фьордов» и трещин с зубчатым краем, что является одним из признаков СЭИ при поражениях печени.
9. Эффективным способом патогенетической терапии больных ХГ и ЦП с признаками синдрома эндогенной интоксикации является метод экстракорпоральной гемокоррекции - дискретный плазмаферез. После курса ПФ наблюдается достоверное улучшение клинического состояния больных, положительная динамика большого комплекса лабораторных показателей, отражающих проявления СЭИ.
Внедрение результатов исследования:
Полученные при выполнении данного исследования результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения ГУЗ Александро-Мариинская областная клиническая больница г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии с эндокринологией АГМА, кафедры поликлинического дела и скорой медицинской помощи АГМА, кафедры клинической фармакологии АГМА.
Выводы диссертации включены в лекционный материал по темам «Хронические гепатиты» и «Циррозы печени», в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами на указанных терапевтических кафедрах АГМА. Материалы диссертационной работы включены в методические рекомендации и практические руководства для врачей терапевтического профиля.
Апробация работы и публикации:
Материалы, вошедшие в диссертационную работу, её основные положения были представлены и обсуждены на Пленуме научного общества гастроэнтерологов России «Новые горизонты гастроэнтерологии» (Новосибирск, 2004), 7, 8, 9, 10, 11 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро – 2005 - 2009», на 4, 5, 6 конференциях гастроэнтерологов Южного федерального округа (Кисловодск, 2005; Ростов-на-Дону, 2006; Ессентуки, 2007), VII, IX съезде Начного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007, 2009), 10, 11, 12, 13, 14 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005 - 2009), 10, 13, 14 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2004, 2007, 2008), на Ш, IV Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2008, 2009), на 3 междисциплинарном российском конгрессе «Человек и алкоголь: алкогольные болезни» (С.Петербург, 2009), на 1, 2 Международных конгрессах по пробиотикам (Санкт - Петербург, 2007, 2009), Falk Symposium 157 «Chronic Hepatitis: Metabolic, Cholestatic, Viral and Autoimmune» (Frieburg, Germany, 2006), Falk Symposium 162 «Liver Cirrhosis: From Pathophisiology to Disease Managament», (Dresden, Germany, 2007), Съезде терапевтов Юга России (Ростов, 2009), на итоговых научно-практических конференциях сотрудников Астраханской государственной медицинской академии (2004, 2005, 2006, 2008).
Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей ГУЗ АМОКБ г. Астрахани. По материалам диссертационного исследования опубликовано 57 печатных работ.
Объём и структура диссертации:
Диссертация изложена на 239 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 9 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 295 работ. Список литературы включает в себя 156 отечественных и 139 зарубежных первоисточника. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 28 рисунками и 10 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии.
