Введение к работе
Актуальность темы. Сахарный диабет является самым распространенным эндокринным заболеванием, составляя в России 2-3 всей популяции. По летальности сахарный диабет занимает, третье место после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных заболеваний и одновременно является патологией, остающейся наиболее частой причиной самой ранней инвалидизации.
Сахарный диабет I типа или ИЗСД - наиболее тяжелая форма сахарного диабета, что обусловлено развитием в молодом возрасте, тяжестью клинических проявлений, часто требующих неотложных мер помощи, развитием таких тяжелых поздних осложнений как ретинопатия, нефропатия, ииемическая болезнь сердца, синдром диабетической стопы, полинейропатия, являющихся главными причинами ранней инвалидизации и смертности больных диабетом.
В основе патогенеза ИХД лежат сложные процессы аутоиммунной агрессии против бета-клетск островков поджелудочной железы. Согласно современным представлениям, ИЗСД рассматривается как хроническое, генетически детерминированное аутоиммунное заболевание, которое протекает длительный период времени клинически бессимптомно (Е.Н.Злобина, И.И-Дедов, 1993; G.S.Eiaenbarth, 1986; j.p.Bach, 1988; C.Boitard, 1992). Эти данные, а также тот факт, что только при разрушении 80-90% общей массы бета-клеток наступает клиническая манифестация заболевания, являются серьезным основанием для использования иммуносупрессивной терапии на самых ранних этапах развития ИЗСД. Эффективность такой тактики зависит прежде всего от достоверности критериев оценки активности аутоиммунного процесса. Поиск таких критериев остается важной задачей диабетологии.
Исходя из длительного "безмолвного" периода аутоиммунной деструкции, наиболее перспективным является превентивное лечение ИЗСД. Однако такое вмешательство как с этической, так и с медииинской точки зрения является очень ответственным и может быть оправдано лишь при наличии надежных маркеров и безопасных средств терапевтического воздействия.
В отой связи представляется актуальным изучение иммунопатологических реакций, характерных для манифестного ИЗСД, для выработки тестов ранней диагностики, дифференцированного терапевтического подхода, расширения представлений о патогенезе этого заболевания.
Целью исследования явилось изучение взаимосвязи аутоиммунных клеточных и гуморальных реакций с функциональной активностью бета-клеток, определение особенностей клинического течения ЙЗСД в дебюте заболевания, выработка на основе полученных данных новых диагностических и лечебных подходов.
Задачи исследования:
-
изучение клинических особенностей впервые выявленного ЙЗСД и их взаимосвязи с характером эндогенной секреции инсулина;
-
определение уровня интерлейкина-1 сыворотки крови и функциональной активности мононуклеарных клеток (по секреции ШІ-І) у больных ИЗСД в дебюте заболевания;
-
оценка изменений клеточного иммунитета у больных с впервые выявленным ЙЗСД в различные фазы компенсации углеводного обмена;
-
сравнение диагностической ценности и специфичности антител к поверхности островковых клеток (АПОК) к антител к антигенному комплексу Р64 69kD (ГДК,глютаматдекарбоксилаза);
-
исследование аутоиммунитета к ряду непанкреатических антигенов в дебюте заболевания и в динамике на инсулинотерапии;
-
определение клинической и иммунологической гетерогенности впервые выявленного ИЗСД и новых подходов к его лечению.
Научная новизна исследования. Впервые в процессе динамического исследования установлены изменения уровня КД-І сызоротки крови и нарушения функциональной активности мононуклеарных клеток у больных с впервые выявленным ИЗСД, расширяющие представление о роли этого цитокина в патогенезе сахарного диабета I типа.
Проведена сравнительная оценка диагностической информативности и специфичности антител к антигенному комплексу Р64 69М) и АПОК у различных клинических групп больных с впервые выявленным ИХД, что подтвердило роль антител к Р64 69 как универсальных маркеров деструкции бета-клеток. Показана связь клинической неоднородности и иммунологической гетерогенности впервые выявленного ИХД на основе использования количественных показателей клеточного иммунитета к определения аутоантител к широкому спектру непанкреатических антигенов. Впервые наряду с высокой эффективностью гипогликемизирущего действия человеческого инсулина обнаружено его мощное иммуномодулирующее действие, что расширяет представление о диапазонах его терапевтического при-2
менения, особенно в дебюте заболевания.
Практическая значимость. Полученные данные о клинической и иммунологической неоднородности впервые выявленного ИЗСД могут быть использованы для дифференцированного подхода к иммуномоду-лирующей и, презде всего, к иммуносупрессивной терапии. Динамика уровня ИЛ—X сыворотки крови и функциональной активности мо-нонуклеарных клеток в комплексе с другими иммунологическими и гормонально-метаболическими маркерами позволят оценить эффективность проводимой иммунотерапии. Использование антител к антигенному комплексу Р64 69 kD в качестве иммунологических маркеров ИЗСД открывает реальную перспективу формирования групп риска развития сахарного диабета задолго.до клинической манифестации заболевания и тем самым позволяет предложить принципиально новую превентивную тактику борьбы с сахарным диабетом I типа.
Полученные данные расширяют представление о патогенезе ИЗСД как заболевания, ключевым фактором б развитии которого является иммунодефицит, а следовательно, и разработки перспективных фундаментальных исследований по диагностике, лечению и профилактике этого заболевания необходимы в области иммунодиагностики и иммунотерапии сахарного диабета.
Апробация. Материалы диссертации докладывались на П Мевду-народном рабочем Совещании "Иммунология и диабет" (Нагасаки, Япония, 1991). Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на мекотделенческих научных конференциях Эндокринологического Научного Центра РАШ (1992, 1993).
Публикации. По теме работы опубликовано 5 печатных работ.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 37 отечественных и 175 зарубежных работ. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 9 рисунков.
