Введение к работе
Актуальность проблемы
Сахарный диабет 2 типа является хроническим заболеванием с ранней инвалидизацией и высокой смертностью Это экономически и социально обременительное заболевание стремительно распространяется, приобретая характер эпидемии. Ранее СД 2 типа концентрировался исключительно в когорте взрослых людей Ныне этим заболеванием страдают не только молодые взрослые, но и дети в возрасте 8-16 лет. Продолжительность жизни таких больных на 20-27 лет меньше, чем в общей популяции (J.H. РоЫ, 1998).
Медико-социальная острота этого заболевания определяет интенсивные научные поиски причин и ключевых звеньев патогенеза болезни, диктует необходимость поиска маркеров развития СД 2 типа уже в детском возрасте, выделения групп риска, прогнозирования развития заболевания, определения тактики превентивной терапии.
В настоящее время остаются малоизученными ранние клинические симптомы болезни в детском возрасте, гормойально-метаболические предикторы СД 2 типа. В связи с новизной проблемы для детской диабетологической практики необходима разработка рациональных алгоритмов диагностики, мониторинга и лечения заболевания. К сожалению, в настоящее время проблемные вопросы организации системы раннего выявления, мониторинга и профилактики СД 2 типа в детском возрасте не нашли должного освещения в научной литературе, а дифференциальная диагностика встречает затруднения в связи с не достаточной информированностью детских эндокринологов.
По мнению ведущих эндокринологов, прелюдией СД 2 типа является «метаболический синдром», в основе которого, лежит инсулинорезистентность (И.И.Дедов, 2003). Проблема инсулинорезистентности тесно переплетена с проблемой лептинорезистентности, глюко- и липотоксичности, нарушениями обмена нейротрансмиттеров и липидов.
Заболеваемость СД 2 типа увеличивается пропорционально росту количества больных ожирением. В развитых странах мира до 15% подростков страдает ожирением, и еще 25% имеют избыточную массу тела. При этом, в таких странах на долю СД 2 типа в детском и подростковом возрасте приходится 10% и более случаев среди всех форм СД (ADA consensus, 2000). Ожирение, как и СД 2 типа, ассоциировано с инсулинорезистентностью и так же оно гетерогенно. Клиническая грань между развивающимся метаболическим синдромом с гипоталамическими нарушениями, генетическими синдромами и гипоталамическим ожирением трудно уловима, возникают определенные затруднения и в введении таких больных. Изучение патогенеза СД 2 типа и кластера, ассоциированных с ним заболеваний, включенных в так называемый метаболический проблемы:
Изучение молекулярных основ инсулинорезистентности, дисфункции Р-клеток, трансдукции гормонального сигнала позволяет не только выделить ключевые факторы патогенеза, разграничить формы заболеваний, но и открывает новые перспективы в моделировании и анализе концептуальных представлений и положений, установлении основных закономерностей развития болезни.
Необходимо отметить, что клинические последствия синдрома инсулинорезистентности не ограничиваются только нарушением углеводного обмена и включают в себя артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, синдром поликистозных яичников, жировой гепатит, дислипидемию, нарушение обмена мочевой кислоты, неинфекционный воспалительный процесс и прочее. Недостаточная готовность практической и теоретической медицины к такому нозологическому полиморфизму инсулинорезистентности, отсутствие четких диагностических тестов, а так же маркеров-предикторов инсулинорезистентности в детском возрасте послужили основанием для настоящей работы. Лишь правильное, современное понимание особенностей инсулинорезистености позволит грамотно подойти к вопросам прогнозирования, профилактики и лечения синдрома инсулинорезистентности на ранних стадиях- в детском возрасте, вплотную приблизиться к действенной профилактике СД 2 типа. Цель работы
Целью настоящей работы явилось изучение клинических вариантов и механизмов развития инсулинорезистентности, дисфункции р-клеток, разработка методов терапии ожирения и СД 2 типа в детском возрасте. Задачи исследования
1. Изучить особенности клинического течения СД 2 типа в детском и подростковом возрасте
2. Определить характер, частоту инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток при СД 2 типа, моногенных формах СД, комплексных генетических синдромах, ассоциированных с СД
3. Оценить значение инсулинорезистентности и дисфункции р-клеток при ожирении в детском возрасте
4. Изучить механизмы развития дисфункции р-клеток в экспериментальных условиях липотоксичности на р-клетках мышей, изучить возможности их медикаментозной коррекции
5. Исследовать взаимосвязь инсулинорезистентности и дисфункции р-клеток с другими метаболическими нарушениями
6. Оценить возможности терапевтических методов коррекции инсулинорезистентности и дисфункции р-клеток в детском и подростковом возрасте.
7. Разработать алгоритмы диагностики, лечения и медико-социальной реабилитации детей и подростков, больных СД 2 типа и ожирением
Научная новизна исследования
Проведено изучение клинических вариантов и механизмов развития инсулинорезистентности и дисфункции р-клеток в детском и подростковом возрасте. Оценена их взаимосвязь на клинических моделях с преобладанием дефекта р-клеток и инсулинорезистентности. Проведено сравнение метаболических нарушений, опосредованных инсулинорезистентностью и дисфункцией р-клеток при различных формах СД в детском и подростковом возрасте.
Впервые в мире на экспериментальных моделях в физиологических условиях изучена роль жирных кислот в дисфункции р-клеток, изучены особенности трансдукции сигнала (роль малонил-СоА пути, концентрации глюкозы, внутри- и внеклеточного кальция, К+-АТФ зависимых каналов) и возможности терапевтической интервенции.
Впервые в отечественной педиатрической практике описаны и изучены особенности течения СД 2 типа, других редких форм сахарного диабета, выявлены предикторы формирования метаболического синдрома, а также разработаны патогенетически обоснованные подходы к терапии. Получены новые эпидемиологические данные о распространенности ожирения и СД 2 типа в детском возрасте в РФ, Изучена связь ожирения с внешнесредовыми и генетическими факторами, проведена оценка качества жизни до и после лечения больных с ожирением.
Практическая зачимость
Результаты, полученные в ходе работы, позволили выделить клинические группы эндокринных нарушений, в патогенез которых вовлечены инсулинорезистентность и дисфункция Р-клеток Предложен комбинированный подход для оценки инсулинорезистентности и дисфункции Р" клеток. Разработаны и апробированы терапевтические методы коррекции нарушений, обусловленные инсулинорезистентностью и дисфункцией р-клеток. Уточнены показания к применению метформина и сибутрамина у детей. Разработаны и внедрены-am оритмьі диагностики и лечения СД 2 типа в детском и подростковом возрасте.
Публикации и виедрение результатов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ученом совете ГУ ЭНЦ РАМН в феврале 2002 года; межотделенческой конференции ГУ ЭНЦ РАМН, 17 декабря 2004 года; IV Европейском конгрессе эндокринологов, 1998 (Севилья), республиканском совещании-семинаре главных детских эндокринологов субъектов РФ, 12-13 октября 1999 года (Смоленск), 45 ежегодном съезде немецкого общества эндокринологов, 07-10 марта, 2001 года (Магдебург), симпозиуме «Сахарный диабет 2-го типа у детей и подростков» IV Всероссийского конгресса эндокринологов, 04 июня 2002 год (Санкт Петербург), 46 ежегодном съезде немецкого общества эндокринологов, 27 февраля-02 марта 2002 года (Гёттинген); годичной научной конференции молодых ученых ГУ ЭНЦ РАМН, 11 марта 2002 года (Москва); VII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» 2002, (Москва); Всероссийском конгрессе «Детская кардиология 2002», 29 31 мая 2002 года (Москва); Российско-Датском семинаре детских эндокринологов, 29 мая-01 июня 2002 года (Москва); втором Российском диабетологическом конгрессе, 3-5 июня 2002 года (Москва); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской диабетологии и эндокринологии», 6-7 июня 2002 года (Москва); 41 ежегодном съезде Европейского общества детских эндокринологов, 25-28 сентября 2002 года (Мадрид);
Всероссийской научно-практической конференции педиатров-эндокринологов «Эндокринологические аспекты здоровья детей», 27-28 ноября 2003 года (Москва); конференции эндокринологов республики Казахстан, 21-22 ноября 2003 года.
По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, изданных в отечественной (30) и зарубежной (9) печати, в том числе в центральных рецензируемых ВАК Министерства образования РФ медицинских журналах- 8, в зарубежных журналах- 1, отдельных глав в федеральных руководствах- 6. Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации. Разработанный в ходе работы комбинированный метод оценки инсулинорезистентности и дисфункции (5-клеток внедрен в Институте детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры детской эндокринологии и курса им. И.М.Сеченова Росздрава. Результаты работы включены в 3 методические рекомендации, б пособий для врачей. Структура и объем работы
Диссертация изложена на 308 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных данных, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 247 ссылок. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 80 рисунками, 3 схемами и содержит описания 12 клинических наблюдений.
