Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о патогенезе и лечении сахарного диабета у больных с избыточной массой тела и ожирением (обзор литературы) 16
Раздел 1. Современные представления о патогенезе сахарного диабета 2
типа у тучных больных 16
1.2. Патогенетические основы взаимосвязи избыточной массы тела и сахарного диабета 16
1.2. Современные представления о патогенезе постпрандиальной гипергликемии и методах ее оценки 27
Раздел 2. Современные методы медикаментозной терапии больных СД 2
типа с избыточной массой тела и ожирением 32
Глава 2. Материалы и методы 40
Раздел 1. Клиническая характеристика больных и план исследования.. 40
Раздел 2. Методы обследования 42
2.1. Методы оценки изменения массы тела 42
2.2. Методы оценки углеводного и липидного обменов 42
2.3. Методы математической обработки результатов ПТТГ 43
2.4. Статистическая обработка данных 44
Результаты и их обсуждение 46
ГЛАВА 3. Проблемы оценки параметров кинетики глюкозы в пттг у больных сд2 и пути их преодоления 46
Раздел 1. Клиническая характеристика группы наблюдения и
теоретическое обоснование методов обработки данных ПТТГ 47
Раздел 2. Корреляция абсолютных параметров ПТТГ с уровнем гликированного гемоглобина 49
Раздел 3. Корреляция между относительным повышением гликемии в ПТТГ и уровнем HbAlc 52
Раздел 4. Корреляция комплексных интегральных относительных параметров ПТТГ с уровнем HbAlc 53
ГЛАВА 4. Оценка эффективности монотерапии метформином у амбулаторных больных сд 2 типа с избыточной массой тела и ожирением 68
Раздел 1. Клиническая характеристика группы наблюдения 68
Раздел 2. Анализ динамики массы тела 69
Раздел 3. Анализ уровней HbAlc, гликемии натощак и параметров
ПТТГ 72
Раздел 4. Анализ сердечно-сосудистых показателей 76
ГЛАВА 5. Оценка эффективности монотерапии орлистатом у амбулаторных больных сд 2 типа с избыточной массой тела и ожирением 79
Раздел 1. Клиническая характеристика группы наблюдения 79
Раздел 2. Анализ динамики массы тела 80
Раздел 3. Анализ уровней HbAlc, гликемии натощак и параметров ПТТГ 83
Раздел 4. Анализ сердечно-сосудистых показателей 87
ГЛАВА 6. Сравнительная оценка эффективности монотерапии метформином и орлистатом у амбулаторных больных сд 2 типа с избыточной массой тела и ожирением 89
Раздел 1. Сравнительный анализ динамики массы тела 89
Раздел 2. Сравнительный анализ уровней HbAlc, гликемии натощак и параметров ПТТГ 93
Раздел 3. Сравнительный анализ сердечно-сосудистых показателей 98
Раздел 4. Метод близнецов 100
Заключение 107
Выводы 117
Практические рекомендации 119
Список литературы
- Современные представления о патогенезе постпрандиальной гипергликемии и методах ее оценки
- Методы оценки углеводного и липидного обменов
- Корреляция абсолютных параметров ПТТГ с уровнем гликированного гемоглобина
- Анализ уровней HbAlc, гликемии натощак и параметров ПТТГ
Введение к работе
Сахарный диабет 2 типа - гетерогенное заболевание, которое характеризуется комплексом метаболических нарушений, характерными признаками которого являются инсулинорезистентность и недостаточность функции Р" клеток различной степени выраженности [1]. По данным Всемирной организации Здравоохранения (ВОЗ) в 1994 году в мире было 110,4 млн. больных сахарным диабетом (СД), к 2000 году их количество почти удвоилось и составило около 175 млн., к 2025 году в мире будет насчитываться 300 миллионов больных с СД [58]. В настоящее время большинство больных сахарным диабетом (около 90%) приходится на сахарный диабет 2 типа [6]'. Причем у 80-90% лиц, страдающих сахарным диабетом 2 типа, имеется избыточный вес [41]. Более того, по данным National Health Nutrition Examination Survey (NHANES, США), диабет в 2,9 раза встречается чаще у пациентов с ожирением, по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела [165].
В настоящее время избыточный вес определяется в том. случае, если индекс массы тела (ИМТ, масса тела в кг, разделенная на квадрат роста в м) составляет 25-29,9 кг/м , а ожирение - при ИМТ более 30 кг/м . Распространенность избыточной массы тела и ожирения неуклонно повышается: так, в Англии в 1980 году 33% мужчин и 24% женщин имели избыточный вес; 6% мужчин и 8% женщин - ожирение. К 1991 году доля избыточной.массы тела составила 40% у мужчин и 28% у женщин, а ожирения - 13% у мужчин и 16%) у женщин. В США за период с 1976-1980 по 1988-1994 годы процент лиц с ожирением увеличился с 12,3% до 20% у мужчин и с 16,5% до 24,9% у женщин [53].
Таким образом, ожирение превратилось в глобальную эпидемию и представляет серьезную угрозу состоянию общественного здоровья из-за повышенного риска сопутствующих заболеваний, в частности СД 2 типа, причем рост его частоты совпадает с увеличением распространенности ожире-
ния. Взаимосвязь между ожирением и сахарным диабетом 2 типа хорошо известна. Многочисленные исследования демонстрируют, что лица с избыточной массой тела и ожирением имеют повышенный риск развития этого заболевания [9, 112]. Фактически показано, что избыточная масса тела непосредственно связана с риском возникновения сахарного диабета 2 типа [155]. Согласно данным Nurses' Health Study, риск диабета увеличивается в 5 раз у женщин с ИМТ 25; этот риск повышается в 28 раз при ИМТ 30, и в 93 раза при ИМТ большим, чем 35 кг/м . Мужчины имеют подобный, хотя ймень-ший, риск: при ИМТ более 35 кг/м риск развития диабета повышается в 42 раза [85].
Потребление гиперкалорийной пищи, по-видимому, является наиболее распространённой причиной возникновения избыточной массы тела и ожирения. Повышенное употребление жира в пищу играет большую роль в развитии ожирения, однако последние исследования показали достоверную корреляцию между повышенным потреблением жира и чувствительностью к инсулину независимо от индекса массы тела. Более того, употребление пищи, содержащей большое количество жира, положительно коррелирует с гипе-ринсулинемией и является маркёром инсулинорезистентности, а< также, связано с ухудшением чувствительности к инсулину при проведении теста толерантности к глюкозе.
Снижение веса у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается существенным улучшением компенсации углеводного обмена. Проспективное Британское исследование сахарного диабета (UKPDS) показало, что максимальное снижение уровня глюкозы крови натощак отмечалось у больных, потерявших наибольшее количество килограммов, а нормализация гликемии - у похудевших в среднем на 18 кг. Тем не менее, положительные сдвиги в компенсации углеводного обмена наблюдаются даже при незначительном снижении массы тела. В продолжительном исследовании, включавшим в себя больных СД, похудевших на 5% и более от исходной массы тела с помо-
щью программы по контролю пищевого поведения, достигнуто достоверное улучшение уровня HbAic, глюкозы и инсулина натощак, которое сохранялось на протяжении 12 месяцев наблюдения. Кроме того, снижение массы тела у данной группы больных, позволило уменьшить потребность в сахаросни-жающих препаратах [2].
Помимо положительного влияния на компенсацию диабета, снижение веса у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается улучшением и других факторов риска. В частности, на фоне снижения веса происходит улучшение показателей триглицеридов, холестерина ЛВП и соотношения общий холестерин/холестерин ЛВП. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением похудание также сопровождается снижением показателей систолического и диастолического артериального давления [2].
В настоящее время, препаратом выбора для лечения больных с СД 2 типа и ожирением является метформин, который оказывает положительное влияние не только на углеводный обмен, но и на гиперлипидемию; инсули-норезистентность, избыточную массу тела, артериальную гипертензию. Появление ингибитора кишечных липаз - орлистата - нового препарата для лечения ожирения, позволяет достичь клинически значимого снижения массы тела и достоверного улучшения состояния липидного обмена. Поскольку при СД2 тучных главным патогенетическим механизмом развития диабета является избыток массы тела, то возникает естественный вопрос, не целесообразнее было бы начать лечение СД2 тучных именно с препаратов, снижающих массу тела. В этом отношении препарат орлистат кажется наиболее приемлемым, так как не оказывает на организм больного диабетом системного действия и эффективно снижает поступление жиров. До настоящего времени не было проведено при СД2 тучных ни одного сравнительного исследования монотерапии орлистатом с каким-либо таблетированным сахароснижающим препаратом, в том числе и с метформином. Этому актуальному аспекту лечения СД2 тучных и посвящена данная работа.
В последние годы установлено, что не только препрандиальная, но постпрандиальная гликемия оказывает неблагоприятное влияние на развитие сосудистых осложнений диабета [1]. В связи с этим был предложен целый ряд лекарственных препаратов, направленных на снижение постпрандиаль-ной гликемии, в частности, акарбоза и метиглиниды [2]. Отсюда возникла необходимость использовать пероральный тест толератности к глюкозе (ПТТГ) не только для диагностики диабета, но и как стандартизованный тест для оценки, например, эффективности лечения, направленного на снижение постпрандиальной гипергликемии.
Как известно, для диагностики диабета в ПТТГ достаточно абсолютных значений гликемии натощак и через 2 часа [3]. В случае же оценки гипергли-кемического ответа на прием глюкозы в тесте, необходимы другие подходы, которые до сих пор не стандартизованы. Более того, ряд предложенных на сегодня методов анализа постпрандиальной гликемии в ПТТГ, типа гликеми-ческих индексов и т.п. [6, 7], с нашей точки зрения, все еще требуют обоснования.
В связи с вышесказанным нами проведен сравнительный анализ ранее предложенных и собственных оригинальных методов анализа степени постпрандиальной гипергликемии в ПТТГ у больных СД2.
Цель работы
Сравнение влияния орлистата и метформина на динамику массы тела, липидного обмена, артериального давления, HbAlc, кинетических параметров ПТТГ и инсулинемии у больных СД2 с избыточной массой тела или ожирением.
Задачи исследования
Разработать методы анализа кинетики глюкозы в стандартном ПТТГ, объективно отражающие состояние углеводного обмена в условиях углеводной нагрузки. Сравнить ранее предложенные и собственные параметры оценки кинетики глюкозы в ПТТГ с интегральным показателем компенсации диабета HbAlc и на этом основании предложить критерии оценки эффективности сахароснижающей терапии СД2 по данным ПТТГ.
Сравнить влияния орлистата и метформина на динамику HbAlc, кинетических параметров ПТТГ и инсулинемию.
Оценить у больных СД2 тучных влияние орлистата и метформина на динамику массы тела, липидного обмена, артериального давления и выявить преимущество каждого из этих препаратов в плане элиминации факторов риска сосудистых осложнений диабета.
Выбрать оптимальный стартовый алгоритм таблетированной сахароснижающей терапии при СД2 тучных.
Научная новизна полученных результатов
Впервые проведено открытое, рандомизированное, сравнительное исследование с параллельными группами по изучению влияния монотерапии ингибитором кишечных липаз (орлистатом) и бигуанидом (метформин) на течение СД2 тучных; дано сравнение влияния обоих препаратов на состояние углеводного и липидного обменов, уровень секреции эндогенного инсулина, массу тела, артериальную гипертензию. В результате проведенного исследования получены новые данные, отражающие особенности влияния орлистата и метформина на клинические и метаболические показатели у больных СД2 тучных; разработаны рекомендации по лечению ожирения у больных СД2.
Впервые предложены новые параметры кинетики глюкозы в условиях ПТТГ, отражающие предрасположенность больного СД2 к развитию осложнений сахарного диабета.
Практическая значимость работы
В результате проведенного исследования разработан алгоритм стартовой сахароснижающей терапии СД2 тучных, которая дифференцируется в зависимости от ведущей цели лечения: направленной, прежде всего, на (1) устранение гипергликемии (метформин) и/или (2) на снижение массы тела (орли-стат). Издано методическое пособие для эндокринологов и терапевтов по новым направлениям в лечении СД2 и ожирения. Разработаны параметры кинетики глюкозы в ПТТГ, которые могут использоваться как прогностические показатели предрасположенности больного к развитию осложнений сахарного диабета.
Личный вклад соискателя
Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: отборе участников исследования, разработке и выполнении комплекса обследования, проведения лечения, динамического наблюдения и оформления необходимой документации. Автор лично выполнил работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке материалов. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и оптимизировать схему лечения больных сахарным диабетом 2 типа имеющим избыточную массу тела или ожирение.
Реализация результатов работы
Практические рекомендации по лечению больных сахарным диабетом 2 типа имеющим избыточную массу тела или ожирение внедрены в лечебную работу эндокринологического отделения МОВИКИ им. М.Ф.Владимирского Министерства здравоохранения Московской области. Результаты, полученные в ходе выполнения научно-исследовательской работы, используются в преподавании на кафедре эндокринологии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии МОНИКИ (30 октября 2007 г.), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 7-11 апреля 2003 года), конференции молодых ученых московского региона «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 8 октября 2004 года), I Всероссийском съезде диетологов и нутрицевтов (Москва, ноябрь 2006 г.).
Результаты работы представлены в постерных докладах на 6 Европейском эндокринологическом конгрессе (Лион, 26-30 апреля 2003 года), 18 Конгрессе Международной Диабетологической Федерации (Париж, 24-29 августа 2003 года), 40 Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Мюнхен, 5-9 сентября 2004 года), 88 Ежегодном Конгрессе Американского эндокринологического общества (Бостон, 24-27 июня 2006 года).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, изданных в отечественной (10) и в зарубежной (6) печати.
Современные представления о патогенезе постпрандиальной гипергликемии и методах ее оценки
Анализ последних данных по влиянию ожирения на состояние здоровья больных, позволяет сделать заключение, что «если бы каждый имел оптимальный вес, то риск возникновения ИБС был бы ниже на 25%, а риск возникновения застойной сердечной недостаточности и ишемических инсультов на 35%». Снижение веса ассоциируется со снижением риска развития СД, улучшением чувствительности тканей к инсулину, улучшением липидного обмена (повышением уровня ЛПВП и снижением уровней ЛПНП, общего холестерина) [40,160].
Экономический ущерб от ожирения и связанной с ним сопутствующей патологией может быть достаточно большим: в США прямые затраты на лечение ожирения увеличивали стоимость лечения СД, рака легких, эндометрия и толстой кишки, артериальной гипертензии, ИБС, холелитиаза и остео-артрита на 30 биллионов долларов [40].
Главной начальной целью лечения ожирения, как для врача, так и для пациента является снижение веса на 5% от исходного и стабилизация его на текущем уровне [128].
Поскольку в настоящее время ожирение характеризуется как хроническое заболевание, его лечение сталкивается со значительными трудностями. Одной из таких проблем является поддержание достигнутых результатов. Рецидивирование прибавки в весе является общей проблемой в лечении ожирения [135]. Для того, что бы добиться стабильных результатов, необходимо создание комплексных программ, содержащих такие компоненты как: модификация пищевого поведения, диетотерапия, режим физических нагрузок, лекарственная терапия и при их неэффективности - хирургическое лечение.
Первое упоминание о модификации пищевого поведения описано в неконтролируемом исследовании, в которое было включено 11 женщин с ожирением, 8 из которых полностью закончили программу. Программа включала в себя 30-минутные индивидуальные занятия 3 раза в неделю в течение первых 4-5 недель, а затем в течение двух недель каждые 3 месяца. Эти пациентки похудели в среднем на 17,2 кг за 1 год лечения [139]. Средняя потеря веса связанная с включением программ по модификации пищевого поведения составляет в среднем 9-10% от исходной массы тела.
Для поддержания нормального веса взрослому человеку требуется около 22 ккал/кг массы тела. Например, женщине весящей 100 кг требуется около 2200 ккал/сутки. При этом допускаются колебания ± 20%. Однако, по данным исследований, не существует взрослых, чья суточная потребность в энергии составляла бы менее 1200 ккал/сутки. Для снижения веса рекомендуется ограничение потребления энергии в среднем на 500 ккал/сутки, что приводит в среднем к потере 0,45 кг/неделю. Кроме того, во многих диетических программах рекомендуется снижение употребления жира менее чем на 30% от суточного каллоража. Исходя из того, что повышенное употребление углеводов может привести к повышению массы тела, в некоторых исследованиях сообщается, что ограничение в приеме углеводов менее 25 г/день также может привести к снижению веса [56, 61].
Применение физических нагрузок в качестве монотерапии ожирения ведет к небольшой потере веса (около 0,1 кг в неделю) [157]. Наиболее эффективно сочетание физических нагрузок с диетой и, при необходимости, лекарственной терапией [61, 106].
Фармакотерапия показана больным СД2 с избыточным весом или ожи-рением (ИМТ 27 кг/м ) у которых другие методы снижения массы тела оказались неэффективными. Препараты для снижения веса используются в сочетании с диетой и умеренными физическими нагрузками в случае, если низкокалорийная диета и модификация пищевого поведения не достигли эффекта в течение 12 недель [112].
В настоящее время для лекарственной терапии ожирения в основном используются препараты из группы симпатомиметиков и ингибитор липаз — орлистат.
Препараты из группы симпатомиметиков снижают употребление пищи за счет подавления аппетита (фентермин), увеличения термогенеза (сибутра-мин). Эффективность этих препаратов продемонстрирована в рандомизированных клинических исследованиях, в которых произошло достоверное снижение веса более чем на 5% от исходного по сравнению с группой принимавшей плацебо. Эффективность фентермина продемонстрирована в 36 недельном исследовании с прерывистыми курсами. Показано более значительное снижение веса по сравнению с плацебо, причем темп снижения веса уменьшался в перерывах между приемом активного препарата [163]. Этот препарат наиболее предпочтителен для кратковременной терапии ожирения [45]. Для более длительной терапии применяется- сибутрамин - специфической ингибитор норэпинефрина и серотонина в нервных окончаниях. Вдобавок к снижению употребления пищи [126], он стимулировал термогенез в экспериментах на животных [136]. В мультицентровом, дозозависимом исследовании 1047 пациентов были рандомизированы на получение плацебо или сибутрамина в дозах 1,5, 10, 15, 20 или 30мг ежедневно в течение месяца. Был выявлен четкий дозозависимый эффект: пациенты, принимающие плацебо в среднем потеряли около 1% от исходного веса, а у пациентов принимавших 30мг произошло снижение веса в среднем на 9,5% [28]. В одногодичном исследовании больных с артериальной гипертензией и ожирением отмечено достоверное снижение диастолического артериального давления на фоне приема сибутрамина, систолическое давление осталось неизменным [100].
Методы оценки углеводного и липидного обменов
В соответствии с целью работы, обязательными критериями включения больных сахарным диабетом 2 типа- в исследования являлись: 1. Длительность сахарного диабета не менее 1 месяца; 2. Уровень глюкозы крови натощак не более 12 ммоль/л.; 3. Отсутствие в лечении таблетированных саха-роснижающих препаратов или инсулина; 4. Избыточная масса тела или ожи-рение (индекс массы тела более 27 кг/см ); 5. Возраст более 40 лет; 6. Уровень общего холестерина в сыворотке 5,2 ммоль/л и/или триглицеридов 2,0 ммоль/л.
Все больные методом простой рандомизации были разбиты на 2 группы. Первая группа больных состояла из 25 больных в возрасте 53Ц6±8,92 года, со стажем заболевания 2,50±3,06 года, из них 18; женщин (возраст. 54,11±9,67 года) со стажем: СД2 2,71±3,08 года и 7 мужчин (возраст 50,71 ±6,63 лет) со стажем диабета 1,95+3,17 года. Всем больным этой группы был назначен метформин в начальной дозе 500 мг в сутки. В соответствии с протоколом исследования, доза метформина могла быть повышена до: 1000 мг на 2 визите (1 месяц лечения) если уровень глюкозы крови натощак превышал 8 ммоль/л, и до 1500 мг в сутки на 3 визите (3 месяц лечения), если уровень глюкозы крови превышал 7 ммоль/л. После 1 визита из исследования выбыла 1 больная в связи с обострением сопутствующего хронического заболевания (панкреатит), которое не было связано с применением метформина. В дальнейшем из исследования исключено 3 человека в связи с их неявкой на плановые визиты. Второй группе больных, состоящей из 26 больных с СД2 (возраст 53,07±6,70 года), со стажем заболевания 2,60+2,91 года, из них 20 женщин (возраст 53,15+7,18 года) со стажем СД2 2,99+3,18 года и 6 муж чин (возраст 52,83±6,97 лет) со стажем диабета 1,30±1,19 года был назначен орлистат (ксеникал, Ф.Хоффманн-Ля Рош, Швейцария) по 120 мг 3 раза в день с основными приемами пищи. Доза орлистата в ходе исследования оставалась неизменной. К концу исследования исключено 2 человека в связи с их неявкой на плановые визиты.
Перед началом исследования каждый из больных подписал «Информированное согласие на участие пациента в клиническом испытании». Протокол исследования и «Информированное согласие на участие пациента в клиническом испытании» одобрены Независимым Этическим Комитетом при Московском областном научно-исследовательском клиническом институте имени М.Ф:Владимирского.
До назначения исследуемых препаратов все больные находились на диетотерапии, но без специального контроля за соблюдением калорийности диеты. В обеих группах лечение проводилось на фоне субкалорийной диеты (ограничение до 1200 ккал в сутки), соблюдение которой контролировалась по индивидуальному дневнику режима питания.
Кроме регулярного клинического осмотра, у больных контролировали пульс, артериальное давление, рост, вес, окружности талии и бедер (таблица 3). Окружность талии (ОТ) измерялась сантиметровой лентой на уровне середины расстояния между нижним краем 12 ребра и верхним передним краем подвздошной кости.
Окружность бедер (ОБ) измерялась сантиметровой лентой на уровне больших вертелов бедренных костей. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле: ИМТ = вес (кг)/(рост (м))2.
Динамика массы тела (ДМТ), индекса массы тела (ДИМТ), окружности талии (ДОТ), окружности бедер (ДОБ), отношения ОТ/ОБ (ДОТ/ОБ) рассчитывались как процентное изменение соответствующих показателей по отношению к 1 визиту.
Пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) проводился с нагрузкой 75 грамм глюкозы с определением уровней глюкозы крови натощак, а затем через 1 и 2 часа после углеводной нагрузки.
Уровень глюкозы определялся в цельной капиллярной крови из пальца с помощью портативного глюкометра «Глюкотренд» (фирма Ф. Хоффманн-Ля Рош, Швейцария).
Корреляция абсолютных параметров ПТТГ с уровнем гликированного гемоглобина
Положительная корреляция между уровнем HbAlc и развитием поздних осложнений диабета твердо установлена [148]. В связи с этим HbAlc можно рассматривать на сегодня как «золотой стандарт» для прогноза осложнений диабета. Этим обстоятельством, собственно, и объясняется рекомендация научного диабетологического сообщества использовать HbAlc как один из главных показателей качества лечения диабета [14]. Следовательно, выявление коррелятивной связи между уровнем HbAlc и некоторым пара метром ПТТГ указывает на прогностическую значимость этого параметра для поздних осложнений диабета.
Выявлены положительные корреляции между уровнем гликированного гемоглобина, с одной стороны, и глюкозой крови натощак (г = 0,38, р 0,001), через 60 мин. (г = 0,41, р 0,001) и 120 мин. (г = 0,29, р 0,01) после нагрузки, с другой (табл. 4).
Выявлена положительная корреляция между HbAlc и рассчитанными площадями: а) под гликемической кривой, т.е. с S (г = 0,40, р 0,001); б) над гликемией натощак, т.е. с S1 (г = 0,24, р 0,05); и в) над уровнем 5,6 ммоль/л, т.е. с S2 (г = 0,40, р 0,001) (табл.4). Следует обратить внимание, что поскольку в нашем исследовании гликемия определялась в цельной капиллярной крови, то N = 5,6 ммоль/л.
Эти результаты совпадают с общеизвестными: уровень гликемии натощак и в ПТТГ коррелирует с HbAlc и отсюда полагают, что повышенный их уровень является предиктором развития осложнений сахарного диабета [26, 143]. Также очевидно, что если гликемия в каждой из точек ПТТГ коррелирует с HbAlc, то неизбежно должны коррелировать с HbAlc и площади S, S1 и S2 (табл. 4).
Следует обратить внимание, что коэффициент корреляции, равный 1 для S2 и S (табл.4), указывает на то, что, фактически, один из этих параметров, является лишним: изменению одного из них, будет соответствовать точно такое же изменение другого. То есть, если в анализе результатов ПТТГ используется площадь под кривой гликемии (S), то результаты будут теми же, что и при использовании площади под гликемической кривой, превышающей значение нормы гликемии натощак (N — 5,6 ммоль/л в нашем случае) (S2). Таким образом, неважно какую нижнюю точку ПТТГ брать для расчета площади в ПТТГ, равную нулю или 5,6 ммоль/л - результат будет одним и тем же. Следовательно, расчеты S и S2 эквивалентны и для анализа достаточно использовать любой из них. Поскольку введение Monnier и соавт. [107] в расчет параметр N является довольно искусственным, мы полагаем, что вполне достаточно пользоваться только расчетом абсолютного показателя S.
Выявленные корреляции абсолютных параметров теста с HbAlc не отвечают, однако, на один из актуальных на сегодня для диабетологов вопрос: какие показатели гликемии в наибольшей степени влияют на уровень глики-рованного гемоглобина - до пищевой нагрузки (натощак и между приемами пищи) или после нагрузки, в том числе через 2 часа после еды?
Из выше представленных данных нельзя получить ответ на этот вопрос, по крайней мере, из следующих соображений. Рассмотрим пример. Пусть в ПТТГ у одного больного уровень глюкозы натощак составляет 9,1 ммоль/л, а в 120 мин точке теста - 15,6 ммоль/л. У другого больного — тощаковая глике мия 5,2 ммоль/л, а через 120 мин - 11,7 ммоль/л. В обоих случаях абсолютный прирост гликемии, по отношению к исходному тощаковому уровню одинаков и составляет 6,5 ммоль/л. И только из величины относительного прироста (процента) гликемии очевидно, что во втором случае сахар крови повысился в большей степени (на 14%), чем в первом. Следовательно, амплитуда изменения гликемии в ПТТГ у второго больного выражена больше. А это означает, из очевидных физиологических соображений, что у второго больного гликемия регулируется хуже. Причем этот вывод противоречит заключению, которое можно было бы сделать из анализа абсолютных значений гликемии в тесте. Заметим что такой хорошо известный параметр ПТТГ как «спайк» (всплеск) гликемии, представляет собой разность между максимумом гликемии в тесте и уровнем гликемии натощак. С учетом вышесказанного, его применение для анализа результатов ПТТГ весьма спорно, но, вместе с тем, он широко используется в современной диабетологии [143]
Итак, выводы относительно степени нарушения углеводного обмена в ПТТГ, полученные только из анализа абсолютных значений гликемии, могут привести к грубым логическим ошибкам, особенно, когда у обследуемых больных существенно различаются уровни сахара натощак. Следовательно, изменение гликемии в ПТТГ необходимо анализировать не только в абсолютных, но и относительных величинах (в процентах, например). В связи с этим расчет и анализ предложенных относительных показателей ПТТГ представлен ниже.
Анализ уровней HbAlc, гликемии натощак и параметров ПТТГ
Отсутствовала достоверная динамика площади S1 (с 645,92+157,65 до 583,25+137,61 ммоль/лхмин, р=0,087), то есть гликемии, превышающей то-щаковые значения в тесте (рис. 1). С другой стороны, выявлено достоверное повышение OS1/2 (с 67,18+18,07, до 80,24±19,75%, р=0,006), т.е. вклада пост-прандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак в постпранди-альную гликемию, превышающую 5,6 ммоль/л. Также достоверно понизился и OS2/S (с 58,63±7,90 до 51,93±8,23%, р 0,001), т.е. вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию 5,6 ммоль/л, в постпрандиальную гликемию в ПТТГ.
Таким образом, анализ площади в относительных величинах (OSi/2 и OS2/s) устраняет неоднозначность результатов, полученных при анализе площади в абсолютных цифрах (S1 в частности). Это обусловлено устранением методических ошибок, возникающих при работе с абсолютными показателями гликемии в тесте. Итак, можно сделать вывод, что лечение орлиста-том достоверно и положительно влияет на постпрандиальную гликемию.
Достоверного динамики уровня ИРИ в ходе ПТТГ на фоне лечения ор-листатом вьывлено не было (табл. 14), что отражает отсутствие прямого влияния орлистата на секрецию инсулина.
Достоверных изменений (с 13,86+-9,91 до 10,85±7,58, р=0,155) индекса инсулинорезистентности (ИР-НОМА) в ходе исследования не выявлено. Поскольку в этот расчет входят показатели гликемии натощак и уровень ИРИ, которые достоверно не изменились у обследованных, то полученный результат вполне закономерен.
В ходе лечения орлистатом выявлено достоверное снижение уровня общего холестерина (р=0,012) и ЛПНП (р=0,036) только в первый месяц лечения. Это указывает на то, что дислипидемия у обследованный была не метаболической, а связанной с питанием больных, которое было откорректировано с момента назначения орлистата. К концу исследования (6 месяц) достоверных изменений в-уровне ЛПВП не получено, при этом значения ЛПВП оставались в пределах нормы. Изменение в уровне триглицеридов в ходе исследования не достоверны (р=0,346) (табл. 15).
К концу исследования произошло достоверное снижение уровней систолического (с 139,81±16,34 до 131,04±13,75 мм.рт.ст., р=0,024) и диастоли-ческого артериального давления (с 87,69±9,19 до 81,87±8,45 мм.рт.ст., р=0,035).
Таким образом, назначение больным СД2 орлистата на фоне субкалорийной диеты оказывает положительный эффект на динамику не только массы тела, но и углеводного и липидного обменов, а также артериального давления: 1) На фоне лечения орлистатом выявлено достоверное снижение МТ, ИМТ и ОТ. При этом отмечено, что уже в первый месяц большинство больных теряют до 5% массы тела, а к концу лечения у большинства пациентов происходит снижение веса более чем на 5% от исходного. 2) Лечение орлистатом вызывает достоверное снижение уровней глюкозы крови натощак, постпрандиальной гликемии и, соответственно, глики-рованного гемоглобина. 3) Орлистат вызывает достоверное снижение уровня общего холестерина иЛПНП. 4) К концу исследования произошло достоверное снижение уровней систолического и диастолического артериального давления. 5) Орлистат не является сахароснижающим и антигипертензивным препаратом, в связи с чем его влияние на снижение уровней глюкозы крови, НвАІс, а также показатели артериального давления не связано с его прямым действием на эти показатели.
В настоящее время, препаратом выбора для лечения больных с СД 2 типа; которое сопровождается избыточной массой тела или ожирением, является метформин - он оказывает положительное влияние не только на углеводный обмен, но и на гиперлипидемию, инсулинорезистентность, избыточную массу тела, артериальную гипертензию [105]. Новый препарат - ингибитор кишечных липаз (орлистат), специфически направленный на лечение ожирения, позволяет достичь, не только клинически значимого снижения массы тела, но и достоверного улучшения состояния липидного обмена [11, 24, 68]. Поскольку при СД2 тучных главным патогенетическим механизмом развития диабета является избыток массы тела, то возникает естественный вопрос, не целесообразнее было бы начать лечение СД2 тучных именно с ор-листата. Особым преимуществом этого препарата, по сравнению с другими, снижающими массу тела, является то, что он не оказывает на организм больного диабетом системного действия, так как избирательно блокирует поступление пищевых жиров из желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем, до настоящего времени не было проведено при СД2 тучных ни одного сравнительного исследования монотерапии орлистатом с каким-либо таблетирован-ным сахароснижающим препаратом, в том числе и с метформином.
![Роль систематического обучения пациентов в профилактике поздних сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4315/207912.png "Роль систематического обучения пациентов в профилактике поздних сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Шувалова Ирина Геннадьевна")
