Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Клиника, диагностика и лечение диабетической полиневропатии 10
1.2 Клиника, диагностика и лечение диабетической энцефалопатии 47
Глава 2. Материалы и методы 54
2.1 Общая характеристика групп больных для исследования когнитивных функций 54
2.2 Общая характеристика группы больных для изучения эффективности лечения актовегином 59
2.3 Клинические методы диагностики когнитивных нарушений 61
2.4 Оценка эмоциональных нарушений 63
2.5 Клинические методы диагностики диабетической полиневропатии 64
2.6 Электромиографические методы оценки функционального состояния периферических нервов 67
2.7 Количественное сенсорное тестирование 68
2.8 Количественное автономное тестирование 71
2.9 Исследование церебральной гемодинамики 72
2.10 Исследование перикисного окисления липидов 73
2.11 Исследование микроциркуляции 74
2.12 Статистические методы анализа полученных р езул ьтатов 75
Глава 3. Результаты собственных исследований 76
3.1 Анализ когнитивных нарушений у больных с сахарным диабетом, легочной и сердечной
недостаточностью 76
3.2 Сравнительная оценка результатов тестирования эмоционального состояния в обследованных группах больных 83
Глава 4. Эффективность лечения диабетической энцефалопатии и полиневропатии актовегином 84
4.1 Эффективность лечения актовегином когнитивных нарушений 85
4.2 Эффективность лечения актовегином эмоциональных нарушений 86
4.3 Влияние актовегина на церебральную гемодинамику 86
4.4 Влияние актовегина на перикисное окисление липидов 88
4.5 Клиническая оценка эффективности актовегина при диабетической полиневропатии 89
4.6 Электрофизиологическая оценки эффективности лечения актовегином диабетической полиневропатии 91
4.7 Состояние капиллярного кровотока при лечении актовегином 94
Заключение 96
Выводы 100
Практические рекомендации 101
Список литературы
- Клиника, диагностика и лечение диабетической энцефалопатии
- Клинические методы диагностики когнитивных нарушений
- Сравнительная оценка результатов тестирования эмоционального состояния в обследованных группах больных
- Эффективность лечения актовегином эмоциональных нарушений
Введение к работе
Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) является самым распространенным эндокринным заболеванием и как причина смерти занимает третье место в мире. Основную массу среди больных с СД составляют больные с инсулиннезависимым сахарным диабетом - СД 2 типа, которых в популяции больных СД около 90% [23,58].
Достижения в области контроля СД привели к тому, что на первое место как медико-социальная проблема вышли так называемые поздние осложнения СД (невропатия, нефропатия, ретинопатия). Наиболее часто у больных СД развивается дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия - диабетическая полиневропатия (ДПН). На момент установления диагноза СД она выявляется у 8% пациентов, через 20 лет -более чем у 40% больных, а через 25 и более лет - у 50% больных [97]. Клиника и патогенез ДПН достаточно хорошо изучены и основной проблемой в настоящее время является поиск высокоэффективных методов лечения этого осложнения СД [50, 99, 83].
Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при СД -диабетическая энцефалопатия (ДЭ), гораздо менее изученная форма патологии нервной системы при нарушении углеводного обмена [81]. Вместе с тем в мире складывается ситуация, когда, с одной стороны, нарастает число людей пожилого и старческого возрасте, а с другой стороны, - растет число больных этого возраста с СД [62]. В настоящее время в США 42% пациентов диабетической популяции имеют возраст
старше 65 лет, в 2025 году их число составит 53%, а к 2050 году их будет уже 58% [80]. Артериальная гипертония (АГ), нарушение углеводного обмена, повышение уровня липидов у больных СД пожилого возраста служат базисом для формирования различных нарушений со стороны ЦНС - энцефалопатии, острых нарушений мозгового кровообращения. Учитывая тот факт, что среди больных СД чаще развивается болезнь Альцгеймера, наибольший интерес представляет изучение когнитивных нарушений у больных СД и выявление их связи с патологией метаболизма или другими факторами риска, например артериальной гипертонии. В России очень мало исследований, посвященных этому вопросу [7,44], но и в мировой литературе их немного [200]. Не менее актуальным является разработка методов лечения ДЭ, так как в настоящее время когнитивные нарушения при СД лечат теми же препаратами, что и дисциркуляторную энцефалопатию, а также болезнь Альцгеймера [33,27]. В качестве препарата, возможности которого следует изучить при поражениях периферической и центральной нервной системы у больных СД, можно выделить актовегин - гемодериват из крови телят, который обладает способностью улучшать утилизацию клетками глюкозы и кислорода [138, 124]. В рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях была показана эффективность внутривенно вводимого и перорально принимаемого актовегина при сенильных и сосудистых деменциях [40,57]. Исследований по изучению эффективности актовегина при диабетических поражениях нервной системы крайне мало [60, 28].
Не вызывает сомнений актуальность изучения формирования когнитивных нарушений у больных СД, а также исследование эффективности лечения актовегином - препаратом, улучшающим энергетические возможности клеток за счет улучшения потребления глюкозы и кислорода, поражения периферических и центральных нервных структур (диабетической полиневропатии и диабетической энцефалопатии).
Цель исследования:
Изучить роль сахарного диабета в развитии когнитивных нарушений и определить возможность терапевтической коррекции неврологических осложнений у больных СД 2 типа.
Задачи исследования:
Изучить влияние сахарного диабета на формирование когнитивных нарушений у больных СД 2 типа с длительностью болезни более 10 лет.
Изучить влияние внутривенного введения актовегина на состояние когнитивных и эмоциональных функций у больных СД 2 типа.
Изучить влияние внутривенного введения актовегина на выраженность окислительного стресса и состояние микроциркуляции у больных СД 2 типа.
Изучить влияние внутривенного введения актовегина на состояние функции периферических соматических и автономных нервов у больных СД 2 типа.
Научная новизна:
Впервые получены данные о развитии когнитивных нарушений при длительности СД 2 типа более 10 лет в отсутствии других факторов риска.
Впервые показано, что при длительности СД 2 типа более 10 лет и при гипоксических состояниях, обусловленных легочной и сердечнососудистой недостаточностью длительностью более 10 лет, развиваются близкие по выраженности когнитивные нарушения.
Впервые показана эффективность актовегина при лечении когнитивных нарушений и ДПН у больных сахарным диабетом 2 типа.
Основные положения, выносимые на защиту:
При длительности СД 2 типа более 10 лет в отсутствии других факторов риска у 75% больных развиваются когнитивные нарушения различной степени выраженности.
При длительности СД 2 типа более 10 лет и при гипоксических состояниях, обусловленных легочной и сердечно-сосудистой патологией длительностью более 10 лет, развиваются близкие по выраженности когнитивные нарушения.
Внутривенное введение актовегина улучшает когнитивные функции у больных СД 2 типа.
Внутривенное введение актовегина уменьшает выраженность ДПН у больных СД 2 типа.
Практическая значимость:
Проведенное исследование показало, что сахарный диабет 2 типа при длительности заболевания более 10 лет приводит к развитию когнитивных нарушений, что требует проведения дополнительной терапии, направленной на улучшение когнитивных функций у данной группы больных.
Результаты исследования эффективности внутривенного введения актовегина показали улучшение на фоне лечения как когнитивных функций, так и состояния периферических нервов, что позволяет рекомендовать актовегин для лечения неврологических осложнений СД..
Внедрение в практику:
Материалы диссертации включены в программу лекций на сертификационных курсах и курсах усовершенствования врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Лечение актовегином диабетической энцефалопатии и полиневропатии в соответствии с положениями диссертации проводятся на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, в эндокринологических отделениях ЦКБ ОАО «Российские железные дороги» и на кафедре нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова.
Клиника, диагностика и лечение диабетической энцефалопатии
Рост числа больных с СД среди пожилых пациентов приводит к более широкой распространенности не только традиционных осложнений СД (острые гипергликемические и гипогликемические эксцессы, снижение зрения, патология почек, язвы стопы и ампутации, инфаркты миокарда, инсульты), но и к увеличению риска снижения когнитивных функций, психо-эмоциональным нарушениям, падениям, переломам и другим проявлениям гереатрического синдрома. Связанные с возрастом (aging-related) осложнения СД, в первую очередь когнитивные и психоэмоциональные нарушения зачастую существенно больше нарушают качество жизни больных, чем клиническое прогрессирование традиционных осложнений (периферическая невропатия, ретинопатия, нефропатия).
Рассматривая вопрос о роли сахарного диабета в развитии патологии церебральных структур необходимо отметить, что обмен глюкозы в тканях головного мозга не зависит от концентрации инсулина [91], хотя в мозговой ткани присутствует достаточно большое количество рецепторов к инсулину и они взаимодействуют с инсулином и инсулиноподобных фактором роста, возможно участвуя в процессах регенерации [13]. Вместе с тем энергетические возможности клеточных структур нервной ткани определяются в первую очередь поступлением глюкозы, которое не регулируется инсулином.
Важная роль в развитии поражения головного мозга при СД 2 типа отводится поражению магистральных сосудов, обеспечивающих мозговой кровоток и адекватную перфузию мозговой ткани [15]. Сахарный диабет 2 типа, наряду с аретериальнои гипертонией, хиперхолестериномиеи и курением, является одним из основных факторов риска развития инсульта [150]. У больных СД отмечается более ранее, по сравнению с лицами не страдающими СД, развитие атеросклероза магистральных сосудов, в том числе основных сосудов головного мозга [99]. Транскраниальная допплерография показала, что у больных с СД в сравнении с больными без СД более часто встречается стенозирующий атеросклероз внутримозговых сосудов [156]. Из 209 больных, оперированных по поводу атеросклеротического стеноза внутренней сонной артерии, у 20,6% был СД [21].
Артериальная гипертония является одним из основных факторов риска в развитии инсультов у больных СД [150]. Известно, что в США частота АГ у больных с СД составляет около 70%.
В настоящее время считается, что СД является значимым фактором риска развития инсульта, независимым от артериальное гипертонии и гиперхолестеринемии [220]. Среди лиц перенесших инсульт СД выявляется почти в 40% случаев, в популяции людей того же возраста не перенесших инсультов - в 10% случаев Наличие СД у больного инсультом значительно ухудшает прогноз в отношении выживания [38]. Исследование UKPDS продемонстрировало, что ведение СД в режиме интенсивной терапии на 20% уменьшает вероятность развития инсульта, в то время как строгий контроль АД уменьшает этот риск на 44% [217-219].
Столь серьезное значение нарушений углеводного обмена для развития патологии центральной нервной системы определяют огромный интерес к этой проблеме, но следует отметить, что до настоящего времени она исследована недостаточно.
Структурные изменения в веществе головного мозга обнаруживаются даже у молодых больных с СД 1 типа []. Это позволило ввести в практику пермин диабетической энцефалопатии. При ретроспективном анализе 7579 аутопсий было показано, что у больных с СД выявляется значительное преобладание наличия инфарктов мозга по сравнению со всеми другими группами больных всех возрастов [159]. Радиологические исследования показали более выраженную атрофию мозга по сравнению с группами больных без СД, что рассматривается как ускорение процессов старения головного мозга при СД [196,69].
Клинические методы диагностики когнитивных нарушений
Больным проводился опрос по шкале MMSE, состоящей из следующих рубрик: 1) ориентировка во времени и месте, т. е. больной должен был дать полный ответ на вопрос о месте его нахождения и назвать дату в момент опроса. В том случае, если больным давался правильный ответ, выставлялась максимальная оценка 10 баллов. В случае ошибочного ответа или отсутствия ответа, оценка снижалась на 1 балл; 2) восприятие, т.е. больной должен был повторить три слова. Слова должны были произносится исследователем максимально разборчиво со скоростью одно слово в секунду. Правильное повторение одного слова больным оценивалось в 1 балл, максимальная оценка 3 балла; 3) концентрация внимания. Больного просили последовательно вычитать из 100 по 7. Было достаточно пяти вычитаний ( до результата 65). Каждая ошибка снижала оценку на один балл. Другой вариант: просили произнести слово «земля» наоборот. Каждая ошибка снижала оценку на 1 балл. Например, если прозносится «ямлез», вместо «ялмез» ставится 4 балла; если « ялмзе» - 3 балла и т. д. 4) Память. Просили больного вспомнить слова, которые повторялись им в разделе «восприятие». Каждое правильно названное слово оценивается в 1 балл. 5) Речевые функции. А) Показывали ручку и спрашивали:Что это такое?, аналогично- часы или любой другой простой и хорошо знакомый предмет.. Каждый правильный ответ оценивался в 1 балл. Б) Просили больного повторить сложную в грамматическом отпошении фразу - «Никаких если, и или но». Правильное повторение оценивается в 1 балл. В) Устно давалась команда, которая предусматривает последовательное совершение трех действий. Каждое действие оценивается в 1 балл. Г) Давались три письменные команды: больного просили прочитать их и выполнить. Команды были написаны достаточно крупными печатными буквами на чистом листе бумаги. Первая команда заключалась в выполнении простого действия, например, закрыть глаза. Правильное выполнение второй команды предусматривает, что больной должен самостоятельно написать осмысленное и грамматически . законченное предложение При выполнении третьей команды больному давался образец рисунка ( пятиугольник с ровными углами), который он должен был перерисовать на нелинованной бумаге. В случае, если при перерисовке возникали пространственные искажения или несоединение линий, выполнение команды считалось неправильным. Правильное выполнение каждой из команд оценивалось одним баллом.
Для получения суммарного балла по шкале MMSE необходимо сложить все баллы, полученные при выполнении заданий каждого раздела. Считается, что при отсутствии когнитивных нарушений сумма баллов должна быть равна или выше 28 баллов. При счете от 24 до 27 баллов считается, что имеются когнитивные нарушения, относящиеся к преддементным. При счете от 20 до 23 баллов когнитивные нарушения относятся к деменции легкой степени выраженности. При сумме баллов от 11 до 19 деменцию определяют как умеренной степени выраженности. При сумме баллов от 0 до 10 деменция считается тяжелой. Тест обладает высокой специфичностью. Ложно положительная диагностика отмечена только в 8% случаев [20].
Для количественной оценки уровня тревожности и депрессии использовались тест Спилбергера-Ханина и шкала Бека соответственно. Все методики представляют собой валидизированные опроснники с утверждениями и вариантами ответов. Обработка и интерпретация результатов проводится суммированием баллов и сравнением полученной суммы баллов с установленными диагностическими критериями. Уровень депрессии по шкале Бека оценивается при сумме до 8 баллов как отсутствие депрессии, при сумме баллов от 9 до 15 как умеренная депрессия, при сумме баллов от 16 до 20 баллов как выраженная депрессия и более 20 баллов как высокая депрессия.
Уровень личностной и реактивной (ситуационной) тревожности оценивается при сумме баллов от 0 до 20 как незначительный, при сумме баллов от 21 до 40 как умеренный и при сумме баллов более 40 как высокий.
Сравнительная оценка результатов тестирования эмоционального состояния в обследованных группах больных
При исследовании до начала лечения у больных уровень личностной и реактивной тревожности по тесту Спилбергера-Ханина составлял 49,33 и 53,9 баллов соответственно, что можно характеризовать как высокий уровень того и другого вида тревожности. Уровень депрессии по шкале Бека составлял при фоновом исследовании 14,35 баллов, что можно характеризовать как умеренную депрессию. На фоне лечения достоверной динамики показателей тревожности и депрессии не произошло (табл. № 12).
Проведенное исследование показало, что окончание курса лечения сопровождалось легким уменьшением тревожности и депрессии, которое не достигало уровня достоверности.
При дуплексном сканировании церебральных артерий у всех больных, включенных в исследование, определялось диффузное неравномерное повышение эхогенности интима-медиа и местами, в ПА утолщение интима-медиа общей сонной артерии от 1,2 до 1,3 мм ( у здоровых людей от 41 до 50 лет утолщение составляет от 0,5 до 1,7 мм, а в возрасте старше 60 лет от 0,6 до 2,5мм). У 25 больных имелась небольшая извитость ОСА и ПА, причем в ПА чаще всего наиблюдался угловой изгиб перед входом в костный сегмент. У всех больных в визуализированных зонах ОСА, НСА, ВСА, ПА имелись гиперэхогенные единичные бляшки, прилежащие к стенке сосудов и стенозирующие его просвет до максимальной величины 30%, но без значимых нарушений гемодинамики. Кровоток по глазным артериям у всех больных был антероградный, без значимых ассиметрии и отклонения параметров скорости и индекса периферического сопротивления от значений нормативных для возрастной нормы.
Проводился анализ максимальной (систолической), минимальной (диастолической) и средней скорости кровотока по ОСА, НСА, ВСА и ПА, а таже пульсового индекса (ПИ) и индекса периферического сопротивления (ПС). Не получено достоверного изменения всех этих показателей после проведения курса лечения актовегином. В табл.№ 13 представлена динамика средней скорости кровотока в исследованных артериях до и после лечения актовегином, которая показывает отсутствие достоверных изменений скорости кровотока в ОСА, НСА, ВСА и ПА после окончания курса лечения Актовегином.
Эхогенность и толщина интима медиа общей сонной артерии не изменилась после курса лечения.
Таким образом, курс внутривенного введения актовегина не сопровождался улучшением кровотока в магистральных сосудах, обеспечивающих кровоснабжение головного мозга, а также изменением состояния интимы-медиа и числа атеросклеротических бляшей.
Для исследования механизмов действия актовегина проведено изучение выраженности перекисного окисления липидов в плазме и мембранах эпитроцитов до после курса внутривенных инфузий препарата. Группой контроля служили 15 здоровых людей в возрасте от 45 до 75 лет (средний возраст- 60,12±5,74 лет) (табл. № 14).
Выявлено достоверное повышение уровня ПОЛ в плазме и мембранах эритроцитов в группе больных СД 2 типа по сравнению с контрольной группой.
Лечение актовегином привело к достоверному снижению (р 0,01) содержания МДА в плазме крови и мембранах эритроцитов. Сопоставление уровня МДА в плазме и мембранах эпитроцитов после лечения Актовегином в группе больных СД 2 типа и в контрольной группе показало, что Актовегин нормализует уровень МДА (табл. №15).
Клиническая оценка эффективности лечения внутривенными инфузиями Актовегина диабетической полиневропатии проводилась с помощью шкалы TSS, которая позволяла оценить динамику позитивной невропатической симптоматики, и шкалы NISLL, которая позволяла оценить негативную невропатическую симптоматику (неврологический дефицит).
До начала лечения выраженность позитивной невропатической симптоматики по общему счету шкалы TSS была значительной (7,79 баллов), причем несколько более интенсивными и частыми в структуре симптомов были жжение и онемении (2,24 и 2,16 баллов соответственно), чем парестезии и стреляющие боли (1,84 и 1,64 баллов соответственно). После окончания курса лечения Актовегином отмечено достоверное уменьшение как всей суммы сенсорной симптоматикки по общему счету шкалы TSS, так и длительности и интенсивности в течение суток каждого из сенсорных симптомов в отдельности (табл. № 16).
Эффективность лечения актовегином эмоциональных нарушений
Вероятность поражения центральной нервной системы при СД, именно в результате нарушения углеводного обмена — диабетическая энцефалопатия, является одной из наиболее интересных и пока не решенных проблем нейродиабетологии. Обсуждается несколько возможных вариантов формирования диабетической энцефалопатии. Одним вариантом является рассмотрение диабетической энцефалопатии как результата генерализованного атеросклеротического поражения сосудов головного мозга в результате раннего развития атеросклеротического процесса при СД и практически обязательного появления по мере течения СД артериальной гипертензии. В этой варианте характеристики диабетической энцефалопатии практически полностью совпадают с характеристиками дисциркуляторной энцефалопатии. Другим вариантом является развитие в результате метаболических нарушений при СД из-за снижения уровня инсулина и числа рецепторов к нему в тканях головного мозга дегенеративных нарушений, что позволит рассматривать энцефалопатию в этом варианте как именно диабетическую. В пользу того и другого варианта имеются экспериментальные и клинические подтверждения.
В настоящей работе группа больных с СД, у которых проводилось изучение когнитивных функций была отобрана таким образом чтобы минимизировать риск других причин развития энцефалопатии кроме нарушений метаболизма. В группу больных с СД не включались больные имевшие в прошлом кетоацедотические, гиперосмолярные или гипогликемические комы, чтобы исключить влияние острых нарушений метаболизма на состояние нервной ткани. Неврологический осмотр и сбор анамнеза позволил исключить больных, которые могли рассматриваться как перенесшие ранее острое нарушение мозгового кровообращения, т.е. при неврологическом осмотре реально не выявлялась пирамидная, экстрапирамидная и мозжечковая симптоматика. Еще одним критерием отбора в данную группу служило отсутствие значительных колебаний артериального давления, что минимизировало влияние артериальной гипертензии.
Проведенное исследование показало, что при столь жестких критериях отбора в группе больных с СД наблюдалось достоверно более высокое снижение когнитивных функций, чем в норме, что свидетельствует в пользу второго варианта развития событий при СД. Известно, что при СД одной из основных причин формирования сосудистых нарушений является окислительный стресс, нарушающий эндотелий-зависимые реакции сосудистой стенки и приводящий к нарушению кровоснабжения тканей - гипоксии. В этой связи показательно, что близкие по характеристикам нарушения когнитивных функций были выявлены при патологических состояних, когда имеется гипоксия церебральных структур из-за общих нарушений гемодинамики (сердечно-сосудистая недостаточность) или плохой винтиляции легких (бронхо-легочная недостаточность). В определенной степени. подтверждает эту мысль и то, что на фоне лечения актовегином было отмечено уменьшение выраженности окислительного стресса по результатам исследования уровня перикисного окисления липидов.
Примененный для исследования когнитивных нарушений тест MMSE обладает высокой специфичностью (92%), но его чувствительность существенно ниже и составляет 79%. В этой связи целесообразно продолжить дальнейшее изучение когнитивных функций у больных СД с использованием более чувствительных тестом. Полученные с помощью теста MMSE данные о частоте когнитивных нарушений при СД не ставятся в связи с выше изложенным под сомнение, так как применение специальных тестов может только увеличить частоту встречаемости когнитивных нарушений, но не уменьшить ее.
Применение препарата улучшающего энергетическую обеспеченность клеток показало, что улучшение транспорта и утилизации глюкозы на фоне увеличения поступления в клетки кислорода способно уменьшить выраженность когнитивных нарушений. Эта обратимость когнитивных нарушений характерна для дисметаболических деменций и не типична для деменций Альцгеймеровского типа, хотя для более точного суждения необходимо проследить катамнез больных после курса лечения актовегином.
