Введение к работе
Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) 2 типа является одним из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний на Земном шаре. Согласно предположениям ученых, к 2025 году число больных достигнет не менее 380 млн., из которых 90% будет приходиться на СД 2. Стабильное поддержание у больных СД 2 типа нормальной или близкой к нормальной концентрации глюкозы в крови замедляет сроки возникновения и прогрессирование поздних осложнений данного заболевания (UK Prospective Diabetes Study, 1998).
Для достижения целевой гликемии при лечении больных СД 2 типа обычно используется комбинация пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). На определенном этапе течения заболевания подобная терапия становится неэффективной и, как правило, интенсифицируется назначением инсулина базального действия («A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes», 2008). Комбинация производных сульфонилмочевины (ПСМ) и базального инсулина (БИ) хорошо изучена и доказала свою целесообразность. Назальный инсулин подавляет глюко-неогенез в печени и, тем самым, снижает базальную гликемию, а ПСМ, стимулируя секрецию собственного инсулина на фоне приема пищи, снижают пост-прандиальную гликемию. Не менее широкое распространение в лечении больных сахарным диабетом 2 типа получило комбинированное назначение мет-формина и инсулина. БИ и метформин подавляют печеночный глюконеогенез и, следовательно, оба снижают базальную гликемию, т.е. действуют на одно и то же звено патогенеза СД 2 типа. С этой точки зрения их совместное назначение не совсем целесообразно, особенно учитывая тот факт, что базальный инсулин, способствуя отложению гликогена в печени, физиологично подавляет глюконеогенез, и в отличие от метформина, абсолютно не повышает риск развития лактацидоза. В то же время хорошо известно, что у больных СД 2 типа метформин снижает инсулинорезистентность (ИР), улучшает липидный профиль и не способствует увеличению массы тела. С учетом этих качеств метформина его совместное применение с инсулином, несомненно, целесообразно,
4 в связи с чем подобная комбинация давно и широко используется при лечении больных СД 2 типа. Однако до настоящего времени доказательной базы в пользу клинических и лабораторных преимуществ подобной комбинации над моно-инсулинотерапией нет.
В течение последних десяти лет за рубежом было проведено несколько рандомизированных исследований с целью изучения целесообразности сочетания метформина и БИ при лечении пациентов с СД 2 типа, однако результаты этих исследований противоречивы. Так, исследования Aviles-Santa L. (1999), Wulf-fele М. (2002), Mourao-Junior С.А. (2006) доказывают целесообразность подобной комбинации: гликемия у больных, получавших метформин и инсулин, оказалась значительно ниже, чем при монотерапии инсулином. В то же время исследования Chaudhuri А. (1998) и Strewing S. М. (2002) не выявили преимуществ комбинации метформина и инсулина перед моноинсулинотерапией.
Результаты исследования влияния комбинированной терапии инсулином и метформином на показатели липидного спектра крови тоже неоднозначны. Так, в работе Fritsche А. (2000) было показано, что на фоне комбинированной терапии уровни общего холестерина и ЛПНП достоверно ниже по сравнению с моноинсулинотерапией. В то же время, в других исследованиях статистически значимого снижения уровня липидов на фоне комбинации инсулина с метформином получено не было (Ponssen Н.Н. 2000, Hermann L.S. 2001,).
До настоящего времени отсутствует единая точка зрения в отношении безопасности сочетания инсулина и метформина в плане гипогликемических реакций. Результаты работы Douek I.F. (2005) свидетельствуют в пользу повышения относительного риска гипогликемии при назначении комбинированной терапии, в то время как в исследованиях Yki-Harvinen Н. (1999) и Wulffele М. (2002) доказывается безопасность сочетанного назначения метформина и инсулина.
Несмотря на широкое использование комбинации метформина с инсулином в лечении больных СД 2 типа, самое длительное зарубежное исследование продолжалось всего 16 недель, а самое масштабное включало только 390 человек.
В настоящее время остается открытым и другой важный вопрос, а именно оптимальные дозы метформина при его совместном назначении с инсулином. Так, в исследовании Strowing S.M. (2002) доза метформина титровалась до 2000 мг/сут. В работе Ponssen Н.Н. (2000) максимальная доза препарата составляла не более 1700 мг/сут., а в исследовании Hermann L.S. (2001) суточная доза метформина варьировала от 1500 до 2500 мг. При этом авторы не оценивали влияние доз метформина при сочетании с инсулином на динамику гликемии, ли-пидного спектра и риск гипогликемических состояний.
В отечественной литературе нам не удалось найти результатов исследований по эффективности и безопасности комбинированной терапии метформином и инсулином.
Таким образом, в настоящее время вопрос о целесообразности и безопасности сочетанной терапии БИ и метформином и оптимальных дозах последнего остается открытым, что и явилось причиной выбора цели данного исследования.
Цель работы: изучить эффективность и безопасность сочетанного применения инсулина и различных доз метформина для оптимизации терапии больных сахарным диабетом 2 типа.
Задачи исследования:
1. Сравнить эффективность комбинированного лечения базальным инсу
лином и метформином в различных дозах и сахароснижающей терапии без
метформина.
Оценить риск развития гипогликемических состояний при назначении сахароснижающей терапии без метформина и комбинации базального инсулина с различными дозами метформина.
Изучить динамику антропометрических показателей у больных СД 2 типа на фоне сравниваемых вариантов сахароснижающего лечения.
Провести сравнительный анализ динамики состояния липидного обмена на фоне комбинации базального инсулина с метформином в различных дозах и терапии без метформина.
Определить потребность в инсулине базального действия на фоне сравниваемых вариантов сахароснижающей терапии.
Провести фармакоэкономический анализ "затраты-эффективность" у больных, получавших сравниваемые варианты сахароснижающего лечения.
Научная новизна
Доказана целесообразность и эффективность комбинированного лечения инсулином и метформином в дозе 2000 мг/сут. для достижения целей терапии у больных СД 2 типа.
Выявлена прямая зависимость между риском развития легких гипогликеми-ческих состояний и назначением метформина в составе комбинированной терапии производными сульфонилмочевины и инсулином.
Доказана низкая эффективность различных доз метформина в комбинированной терапии с инсулином при дислипидемии у больных СД 2 типа.
Впервые проведен анализ экономической целесообразности комбинированного назначения инсулина и метформина в дозе 2000 мг/сут при лечении больных СД 2 типа.
Практическая значимость Разработана и внедрена в практическое здравоохранение эффективная и безопасная схема комбинированного лечения больных СД 2 типа базальным инсулином и метформином, позволившая достичь целей терапии у большинства пациентов. Обоснована фармакоэкономическая целесообразность внедрения разработанной схемы лечения. Определены нежелательные комбинации саха-роснижающих препаратов, повышающие риск развития гипогликемических состояний, и условия обязательного назначения гиполипидемических средств. Для практических врачей разработан безопасный алгоритм лечения больных
7 СД 2 типа при использовании комбинированной терапии инсулином и мегфор-мином.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для достижения целевой гликемии у больных СД 2 типа сочетание базаль
ного инсулина с метформином в дозе 2000 мг/сут. эффективнее по сравнению с
терапией без метформина.
Сочетанное применение метформина в дозе 2000 мг/сут. и базального инсулина экономически более целесообразно, чем сахароснижающая терапия без метформина.
Комбинация производных сульфонилмочевины в высоких суточных дозах с БИ и метформином достоверно повышает риск развития легких гипогликемиче-ских состояний.
Больным с дислипидемией, получающим комбинацию метформина с инсулином, для нормализации липидного профиля необходимо дополнительно назначать гиполипидемические препараты.
Связь работы с научными программами Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской программы "Оптимизация скрининга, диагностики и лечения поздних осложнений сахарного диабета, совершенствования адекватной сахароснижающей терапии", выполняемой на кафедре эндокринологии и диабетологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (государственная регистрация №01200203736).
Личный вклад соискателя Автором лично были выполнены все этапы работы: отбор больных СД 2 типа для исследования, последующее амбулаторное наблюдение с контролем гликемии, уровня НЬАІс на аппарате DC А 2000+ ("BayerHealthcare", Германия) и коррекцией сахароснижающей терапии, а также анализ и статистическая обработка полученных при исследовании данных. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и разработать
8 алгоритм сочетанного назначения инсулина и оптимальных доз метформина у больных СД 2 типа.
Внедрение в практику Основные положения диссертационной работы используются при проведении обучения врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ, а также при подготовке ординаторов и аспирантов. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения эндокринологии (зав. отд. - К.Г. Цагурия) ГКБ №81 (главный врач - д.м.н. Вёрткина Н.В.), а также терапевтического отделения МУЗ ЦРБ Тамбовского района (главный врач - Боева Т.А.)
Апробация работы Результаты работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции врачей эндокринологического отделения ГКБ №81, сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ и кафедры эндокринологии ФППОВ ММА им. Сеченова 30.06.2009.
Публикации По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы, из них 2 - в центральной печати.
Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 20 рисунков. Библиографический указатель содержит 161 работу, из них 15 отечественных и 146 зарубежных авторов.
