Введение к работе
Актуальность проблемы:
Хронические диффузные заболевания печени характеризуются тяжелым, прогредиентным течением и являются одной из основных причин инвалидности и смертности в развитых странах [Ильченко Л.Ю, 2007; Шерлок Ш., Дули Д., 2002; Mendez C. et al, 2005].
Известно, что течение и прогноз ХГ и ЦП в значительной степени определяются состоянием иммунного статуса организма. На всех этапах иммунного ответа активное участие в нем принимают цитокины, которые осуществляют регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий [Ягода А. В., 2000; Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008; Zhang M. et al, 1998; Reichel C. et al, 2000]. Широкий спектр биологического действия цитокинов обусловливает их участие в патогенезе различных заболеваний, в том числе ХДЗП [Царегородцева Т. М., Серова Т.И., 2003; Астахин А.В., 2004; Зима А.П., 2008].
Действие цитокинов на клетку-мишень опосредуется высокоспецифичными мембранными рецепторами, представляющими собой трансмембранные гликопротеины, у которых внеклеточная часть отвечает за связывание отдельного цитокина. Растворимый рецептор, связывающийся с цитокином, - это отщепленный ферментом внеклеточный домен мембранного рецептора, сохраняющий высокую аффинность в отношении своих лигандов и способный нейтрализовывать цитокины, препятствуя их доступу к интактным мембранным рецепторам. Растворимые рецепторы могут выполнять функции конкурирующих антагонистов, а также участвовать в транспорте, доставке цитокинов в очаг поражения и выведении их из организма [Diez-Ruiz A et al, 1995; Esteve E. et al, 2007].
Исследования ряда авторов показали, что при заболеваниях печени важное значение имеет такой провоспалительный цитокин, как фактор некроза опухолей (ФНО), который участвует в формировании неспецифического и специфического иммунного ответа на вирусную инфекцию, процессах регенерации, развития фиброза, внутрисосудистого тромбоза [Гейвандова Н.И. и соавт., 2000; Афанасьев С.С. и соавт., 2005; Romero-Gmez M., 2006; Tacke F. et al, 2009]. Однако многие аспекты функционирования ФНО при ХГ и ЦП остаются неясными, литературные данные, нередко, носят противоречивый характер. Вероятно, это объясняется тем, что факторы, влияющие на биологические эффекты ФНО при ХДЗП, отличаются сложностью и многообразием. При этом, если характеристике роли ФНО в развитии и прогрессировании ХГ и ЦП посвящено значительное количество публикаций, то об исследовании состояния его растворимых рецепторов как факторов, регулирующих биологическую активность данного цитокина, имеются лишь единичные сообщения. Причем наименее изученными при ХДЗП являются sTNF-RII. Практически не исследовалось их состояние при ведущих клинико-лабораторных синдромах заболевания, остается открытым вопрос о диагностическом значении sTNF-RII при ХГ и ЦП. Таким образом, для получения целостного представления об участии ФНО в механизмах развития и прогрессирования ХГ и ЦП, необходима комплексная оценка взаимодействия этого цитокина с его растворимыми рецепторами.
Вышеизложенное обусловливает актуальность дальнейшего комплексного изучения состояния sTNF-RII в их взаимодействии с ФНО у больных ХГ и ЦП, что явилось основанием для проведения настоящего исследования
Цель работы: Усовершенствование методов диагностики хронических гепатитов и циррозов печени на основе анализа результатов исследования концентраций ФНО и его растворимых рецепторов типа II.
Задачи исследования:
1. Определить концентрацию растворимых рецепторов фактора некроза опухолей типа II в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени.
2. Изучить взаимосвязь между уровнями ФНО, его растворимых рецепторов типа II в сыворотке крови и этиологией хронических гепатитов и циррозов печени, активностью патологического процесса, степенью компенсации функционального состояния печени, выраженностью отдельных клинико-лабораторных синдромов.
3. Исследовать роль растворимых рецепторов ФНО типа II в механизмах прогрессирования ХДЗП.
4. Установить диагностическое значение комплексного исследования концентраций ФНО и его растворимых рецепторов типа II при хронических гепатитах и циррозах печени.
5. Провести поиск корреляционной зависимости между концентрациями ФНО и антител к эндотоксинам ведущих микроорганизмов кишечного биоценоза.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное исследование концентрации ФНО и его растворимых рецепторов типа II при ХГ и ЦП в связи с этиологией заболевания, активностью и ведущими клинико-лабораторными синдромами. Установлена связь между высокими значениями sTNF-RII и высокой активностью патологического процесса в печени, вирусной этиологией заболевания вне зависимости от вида гепатотропного вируса (В или С), декомпенсацией ЦП. Получены новые данные о взаимодействии сывороточного ФНО и его естественного ингибитора - sTNF-RII при ХГ и ЦП. Впервые обнаружено, что повышение концентрации sTNF-RII при ХДЗП сочетается с нарастанием содержания антител к сывороточному интерферону. Установлено, что активация иммунного ответа к эндотоксину E.coli у больных ХГ и ЦП связана с повышением уровня ФНО в сыворотке крови
Практическая значимость
Изучение концентрации ФНО и его растворимых рецепторов типа II у больных ХГ и ЦП в комплексе с общепринятыми клинико-лабораторными методами исследования позволяет повысить диагностические возможности клинициста при оценке активности патологического процесса, функционального состояния печени, характера прогрессирования заболевания. Определение уровня sTNF-RII может быть использовано для уточнения этиологии ХГ и ЦП, ранней диагностики развития вирусного компонента заболевания у больных алкогольной болезнью печени. Параллельное исследование в сыворотке крови больных ХГ и ЦП концентраций ФНО, антител к эндотоксину кишечной палочки и суммарных антиэндотоксиновых антител позволяет повысить качество диагностики синдрома эндотоксемии.
Положения, выносимые на защиту:
1. У больных хроническим гепатитом и циррозом печени наблюдается достоверное, по сравнению со здоровыми лицами, повышение концентрации растворимых рецепторов фактора некроза опухолей типа II, в максимальной степени выраженное при циррозах печени.
2. Показатели растворимых рецепторов фактора некроза опухолей типа II при хронических гепатитах и циррозах печени вирусной этиологии достоверно превышают значения у больных алкогольными поражениями печени. Концентрация растворимых рецепторов при хронических заболеваниях печени, вызванных вирусами гепатита В или С, повышается в равной степени вне зависимости от вида вирусной инфекции.
3. Уровень растворимых рецепторов фактора некроза опухолей типа II в сыворотке крови нарастает по мере увеличения активности хронического гепатита и цирроза печени, что соответствует повышению средних значений концентрации фактора некроза опухолей.
4. Величина показателей растворимых рецепторов фактора некроза опухолей типа II в сыворотке крови связана с рядом клинико-лабораторных синдромов циррозов печени. Степень повышения концентрации растворимых рецепторов зависит от выраженности синдромов портальной гипертензии, гиперспленизма, печеночной энцефалопатии и достоверно не связана с проявлениями холестаза, асцита, гипоальбуминемии.
5. При хронических гепатитах и циррозах печени имеется прямая корреляционная зависимость между концентрациями ФНО и антител к эндотоксину E.coli в сыворотке крови. Средние значения ФНО в группах ХГ и ЦП с повышенным уровнем антиэндотоксиновых антител достоверно превышают показатели в группах с их нормальными значениями.
Внедрение результатов исследования:
Полученные при выполнении данного исследования результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения ГУЗ Александро-Мариинская областная клиническая больница г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом постдипломного образования АГМА.
Апробация работы и публикации:
Материалы, вошедшие в диссертационную работу, её основные положения были представлены и обсуждены на 5 конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2006), VII съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007), на 1 Международном конгрессе по пробиотикам (Санкт - Петербург, 2007), 12, 13, 15 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2007, 2008, 2010), 10 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро –2008», на IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), на 2 междисциплинарном российском конгрессе «Человек и алкоголь: алкогольные болезни» (С.Петербург, 2008), Falk Symposium 157 Chronic Hepatitis: Metabolic, Cholestatic, Viral and Autoimmune (Frieburg, Germany, 2006), Falk Symposium 160 Pathogenesis and Clinical Practice in Gastroenterology (Portoroz, Slovenia, 2007) Falk Symposium 162 «Liver Cirrhosis: From Pathophisiology to Disease Management», (Dresden, Germany, 2007), Falk Symposium 167 Liver under Constant Attack From Fat to Viruses (Mainz, Germany, 2008),
Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей ГУЗ АМОКБ г. Астрахани. По материалам диссертационного исследования опубликовано 20 печатных работ.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», трех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Список литературы включает в себя 100 отечественных и 181 зарубежных первоисточника. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 10 рисунками и 5 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии.
