Введение к работе
Актуальность темы исследования
Циррозы печени (ЦП) занимают значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения, оставаясь крайне актуальной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения всех стран мира. В настоящее время в мире заболеваемость циррозом печени составляет около 20-40 больных на 100 тыс. населения, и этот показатель неуклонно растет (WHOSIS, 2008).
Доля вирусной этиологии циррозов печени (в исходе хронических гепатитов В, С, В+D) составляет от 10 до 23,5% всех циррозов (Подымова С.Д., 2005, Губергриц Н.Б., 2010, Ющук Н.Д., 2010). В последние годы увеличилось количество циррозов в исходе вирусного гепатита С до 30,3% (Строганова О.А., 2010, Бобров А.Н., 2011). Это согласуется с данными Европейской ассоциации по изучению болезней печени (1999) о том, что ведущую роль в формировании цирроза печени играет хроническая инфекция вируса гепатита С, которая является причиной 40% случаев цирроза печени (Marsellin P., 1999). И, видимо, не только этиологическим фактором определяется особенность течения цирроза печени, но и другими дополнительными регулирующими механизмами, которые не вполне изучены на настоящий момент.
В течение последних 50 лет для оценки тяжести цирроза печени и прогноза используется классификация Чайлд-Пью (Child-Pugh- Turcotte), которая может предсказать продолжительность жизни у пациентов с циррозом печени. Оценка в 10 баллов или больше связана с 50% вероятностью смерти в течение 1 года (Pugh R.N.H.,1973).
С 2002 г. широко используемой системой оценки тяжести пациентов с заболеваниями печени стала шкала MELD (модель для конечной стадии заболевания печени, Model for end-stage liver disease), которая была предложена в Клинике Мэйо, с исчислением от 6 до 40 баллов. Шкала применяется для прогноза летальности у пациентов с декомпенсированными циррозами печени. Так, P.Kamath и соавт. (2001 г.) показали, что при количестве баллов по шкале MELD менее 20 трехмесячная летальность составила 27%, а при более 20 баллов – 76%. В настоящее время количество баллов по шкале MELD является приоритетным при определении неотложности трансплантации печени в США.
Вегетативная нервная система – часть нервной системы, которая управляет деятельностью внутренних органов, регулирует процессы обмена веществ, состояние тканей и органов в ходе их приспособления к текущей деятельности организма в изменяющихся условиях окружающей среды, возвращая функциональную систему к нормальному гомеостазу (Вейн А.М., 2003).
При формировании хронического заболевания печени еще до развития цирроза происходит нарушение в нейрогуморальной вегетативной регуляции, выраженное напряжение регуляторных систем с целью поддержания гомеостаза. Отечественных работ по выявлению этих изменений чрезвычайно мало (Мехтиева О.А., 2002, Ильмухина Л.В., 2008, Шанин О.Н., 2010, Ионцев В.И.,2011). Вегетативная дисфункция (ВД) встречается при разных хронических заболеваниях печени, причем проявления этого синдрома универсальны, независимо от причины, вызвавшей данное заболевание. Интерес к изучению этого синдрома возрос в течение последних 15-20 лет в связи с активным проведением операций по трансплантации печени. За это время вегетативная дисфункция получила широкое признание как осложнение ЦП, и стала одной из важных причин развития и прогрессирования основных синдромов ЦП. Патофизиология вегетативных нарушений вторична по отношению к болезни печени и в значительной степени не изучена. Определенную роль могут играть иммунологические и метаболические нарушения, в результате которых снижается парасимпатическая и повышается симпатическая активность, которая частично объясняет означенные механизмы (Frith J., 2009). По данным иностранной литературы исследование вариабельности ритма сердца активно проводилось у больных с циррозом печени, причем выявлялась высокая частота встречаемости вегетативных дисфункций, выраженность которых была связана не с этиологией цирроза печени, а со степенью его тяжести (Dillon JF, 1994). Оценку вариабельности ритма сердца A. Somasundaram и соавт. (2009 год) предложили использовать в качестве предиктора оценки тяжести больного с циррозом печени. А Fleckenstein J.F. и соавт. (1996) сделали вывод, что вегетативная нейропатия является независимым фактором риска смертности в случаях компенсированного и декомпенсированного цирроза.
Имеющиеся данные свидетельствуют о целесообразности изучения наличия и степени выраженности вегетативных дисфункций у больных циррозом печени. В то же время данные об особенностях объективной оценки вегетативных дисфункций при помощи анализа вариабельности ритма сердца у больных с ЦП, особенно в отечественной медицине, крайне малочисленны, что обусловило актуальность настоящего исследования. В связи с изложенным представляется актуальным исследование состояния вегетативной нервной системы с применением метода математического анализа сердечного ритма, изучение адаптационных возможностей организма, прогнозирование риска смерти у больных с циррозами печени вирусной этиологии разной степени тяжести.
Степень разработанности темы исследования.
До настоящего времени вопросы реакции ВНС при ЦП вирусной этиологии не изучались, не изучалась степень изменений показателей ВНС в зависимости от степени тяжести цирроза печени и их прогностическая значимость относительно вероятности смерти больных.
Цель исследования
Оценить клиническую и прогностическую значимость вегетативного статуса, адаптационные возможности у больных с циррозом печени вирусной этиологии.
Задачи исследования:
-
Изучить вегетативный тонус и вегетативную реактивность у больных с циррозом печени вирусной этиологии.
-
Оценить взаимосвязи вегетативного статуса и клинической картины у больных с циррозом печени вирусной этиологии.
-
Определить уровень корреляции параметров вегетативного статуса и клинической картины в зависимости от степени тяжести у больных с циррозом печени вирусной этиологии.
-
Выявить прогностическую значимость клинико-вегетативных показателей у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии в зависимости от тяжести заболевания.
-
Составить прогностическое уравнение вероятности наступления смерти для пациентов с циррозом печени вирусной этиологии в зависимости от вегетативного статуса.
-
Оценить влияние препаратов разных фармакологических групп на вариабельность сердечного ритма у больных с циррозом печени вирусной этиологии.
Научная новизна
Впервые показано, что у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии при любой степени компенсации имеются отклонения по всем уровням вегетативной регуляции – снижение парасимпатической регуляции, вазорефлекторных и барорефлекторных механизмов, ослабление активности подкорковых нервных центров, а также снижение гуморальной регуляции, смещение вегетативного гомеостаза в сторону преобладания симпатической нервной системы, более выраженную избыточную централизацию управления ритмом сердца.
Проанализирована группа умерших пациентов. Впервые выявлено, что у умерших пациентов с циррозом печени вирусной этиологии в классе С выявлялись выраженное снижение вариабельности сердечного ритма, уменьшение парасимпатических влияний, и одновременное резкое повышение активности симпатической нервной системы.
Впервые проанализированы взаимосвязи параметров вегетативного обеспечения с тяжестью цирроза печени вирусной этиологии.
Впервые представлено прогностическое уравнение для оценки тяжести и прогноза смерти пациентов с циррозом печени вирусной этиологии с использованием вегетативных показателей.
Впервые дана оценка влияния симпатолитических и гепатотропных препаратов на вегетативные параметры ритма сердца у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии.
Теоретическая значимость работы
Разработан и предложен комплексный метод диагностики цирроза печени, включающий в себя не только исследования клинического характера (объективные данные, клинические, биохимические, вирусологические исследования крови, УЗИ, ФГДС), но также оценку вегетативной нервной системы методом математического анализа сердечного ритма.
Установлена взаимосвязь между вегетативными особенностями и степенью тяжести цирроза печени вирусной этиологии, выявлены наиболее значимые прогностические показатели.
Практическая значимость работы
Установлено, что вариабельность сердечного ритма является прогностическим фактором прогрессирования и риска смерти больных с циррозом печени вирусной этиологии. Применение методики исследования вариабельности ритма сердца у больных циррозом печени вирусной этиологии позволит оценить степень адаптационных возможностей пациентов, строить прогноз относительно риска смерти и проводить индивидуальную коррекцию лечебных мероприятий.
Методология и методы исследования
Для решения поставленных задач проведено клиническое, лабораторное, инструментальное обследование 103 больных с вирусным циррозом печени. Объект исследования – больные, проходившие стационарное обследование и лечение в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения «ГКБ№3 им. Подгорбунского М.И.» в гастроэнтерологическом отделении. Предмет исследования – комплексная методика диагностики и лечения больных циррозом печени вирусной этиологии и определение вариабельности сердечного ритма при помощи программы «Корвег» (Плотникова Е.Ю. и соавт., Роспатент, свидетельство № 2000610883 от 08 сентября 2000 года). Достоверность полученных данных подтверждена методами математической статистики.
Положения, выносимые на защиту:
-
Клиническая картина цирроза печени вирусной этиологии сопровождается уменьшением вариабельности ритма сердца, усиливающимся при нарастании степени тяжести цирроза печени.
-
Начальные проявления вегетативных нарушений при компенсированном циррозе печени вирусной этиологии представлены смещением вегетативного гомеостаза в сторону преобладания влияний симпатической нервной системы и снижения вариабельности сердечного ритма.
-
При нарастании тяжести цирроза печени вирусной этиологии происходит срыв адаптации в виде ослабления парасимпатической регуляции, гуморальной регуляции, снижения вазорефлекторных и барорефлекторных механизмов, ослабления активности подкорковых нервных центров с одновременным выраженным перенапряжением симпатической нервной системы.
-
У пациентов с лучшей вариабельностью сердечного ритма наблюдается лучший прогноз для жизни, при снижении вариабельности ритма сердца прогноз значительно ухудшается.
Степень достоверности результатов
Статистическая разработка результатов исследования была осуществлена с помощью пакета программ STATISTICA 6.0. Для решения задач были использованы методы корреляционного анализа по Спирмену с ранжированием предикторов и построением дерева классификации с применением метода дискриминантного одномерного ветвления для категориальных и порядковых предикторов, а также и регрессионного пошагового линейного анализа для определения вероятности смерти. Оценивалась достоверность различий абсолютных и относительных показателей с использованием коэффициентов множественной регрессии, критериев «Т» и «Z» Стьюдента и критерия Манна-Уитни. Различия между параметрами сравнения считались статистически различными при р0,05.
Апробация результатов исследования
Материалы диссертации докладывались на IХ (Иркутск 2011г.), ХII (Красноярск 2012) и ХIII (Улан-Удэ 2013г.) Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях с международным участием, I (2011г) и II (Чита, 2013 г.) Забайкальских конференциях «Актуальные проблемы гастроэнтерологии», на XV Юбилейной и XVI Всероссийских научно-практических конференциях СО РАМН, ФГЛПУ «НКЦОЗШ» (Ленинск-Кузнецкий, 2011, 2012); на XII интернациональном Евроазиатском Конгрессе хирургии и гастроэнтерологии (Баку, 2011); на ХIV Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции (2012г)., на ХVIII Российской Гастроэнтерологической Неделе, (Москва, 2012 г.); на Бурятской гастроэнтерологической конференции «Современные принципы диагностики и лечения гастроэнтерологических заболеваний (Улан-Удэ 2013г.); на 15-м Юбилейном Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2013»; на расширенном заседании апробационной комиссии по специальности «внутренние болезни» ГБОУ ВПО КемГМА от 02.07.2013.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук – 4, 2 методические рекомендации.
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационной работы используются в областном гепатологическом центре МБУЗ ГКБ №3, клинико-диагностическом центре ГОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ. Внедрены в учебный процесс кафедр поликлинической терапии и ОВП, подготовки врачей первичного звена здравоохранения и скорой помощи ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ. Данные диссертационной работы использованы при составлении методических рекомендаций, утвержденных ДОЗН АКО. Материалы исследования вошли в учебно-методические пособия, посвященные проблемам цирроза печени.
Личный вклад автора
Разработка концепции комплексного обследования пациентов, объективный осмотр, проведение анкетирования и обработка анкет, исследование вегетативного статуса, консультирование и консервативное лечение пациентов, сбор материалов, их систематизация, анализ и статистическая обработка, написание статей, тезисов, монографий, докладов и диссертации выполнены лично автором.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста. Состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, их обсуждений и статистической обработки материалов, заключения и выводов, иллюстрирована 2 рисунками и 29 таблицами. Указатель литературы содержит 253 источник, в том числе 136 – зарубежных авторов.
