Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1 Неалкогольная жировая болезнь печени как составная часть метаболического синдрома: аспекты формирования неалкогольного стеатогепа-тита и фиброгенеза 15
1.2 Современные методы неинвазивной диагностики стадий НАЖБП и фиброза печени: возможности фиброэластометрии (FibroScan) 27
1.3 Молекулярные и патогенетические механизмы ассоциации НАЖБП с генезом сердечно-сосудистых заболеваний 36
1.4 Принципы лечения НАЖБП с использованием немедикаментозных вмешательств 48
1.5 Подходы к медикаментозному лечению НАЖБП у пациентов с метаболическим синдромом: место ингибиторов p-FOX 57
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 67
2.1 Протокол исследования 67
2.2 Клиническая характеристика пациентов 72
2.3 Методы исследования 83
2.4 Характеристика вмешательства 87
2.5 Методы статистического анализа 88
ГЛАВА 3. Структура нажбп и фиброз печени у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом
3.1 Клинические проявления патологии печени и уровень трансаминаз у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом 89
3.2 Чувствительность и специфичность эластометрии в диагностике стадий НАЖБП и выраженности фиброза 98
ГЛАВА 4. Метаболические нарушения и баланс адипоки-нов у больных с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от выраженности фиброза печени 106
4.1 Состояние липидного и углеводного обмена у больных с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от стадии прогрессирова-ния НАЖБП 106
4.2 Содержание маркеров воспаления и адипокинов у больных с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от стадии НАЖБП 118
4.3 Взаимосвязь метаболических параметров с содержанием адипокинов и прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом 126
ГЛАВА 5. Маркеры функции эндотелия у больных с ожи рением и метаболическим синдромом в зависимости от выраженности фиброза печени 131
ГЛАВА 6. Эффективность немедикаментозной коррекции массы тела у больных с ожирением и метаболическим синдромом в ассоциации с нажбп 144
6.1 Влияние снижения массы тела на состояние липидного и углеводного обмена, концентрацию маркеров воспаления, адипокинов и функцию эндотелия 144
6.2 Влияние увеличения физической активности на уровень маркеров воспаления, содержание адипокинов и состояние функции эндотелия у пациентов НАЖБП с неэффективностью немедикаментозной коррекции массы тела 155
ГЛАВА 7. Эффективность p-fox ингбитора у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени 160
7.1 Влияние включения p-FOX ингибитора в состав лечения пациентов с
метаболическим синдромом и НАЖБП на массу тела, уровень тран саминаз и параметры липидного обмена 160
- 4 7.2 Эффективность включения p-FOX ингибитора в состав лечения паци
ентов с метаболическим синдромом и НАЖБП на выраженность инсу линорезистентности, концентрацию маркеров воспаления, ингибитора
активатора плазминогена-1 и маркеры функции эндотелия 164
ГЛАВА 8. Эффективность p-fox ингбитора в составе ком плесной терапии больных с ранними нарушениями углеводного обмена и нажбп 169
8.1 Влияние включения p-Fox ингибитора в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена на уровень трансаминаз и параметры липидного обмена 169
8.2 Влияние 6-и месячного назначения p-Fox ингибитора в составе комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП на выраженность инсулинорезистентности, концентрацию маркеров воспаления и ингибитора активатора плазминогена-1 180
8.3 Эффективность включения p-Fox ингибитора в состав комплексного лечения пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП и ранними нарушениями углеводного обмена на маркеры функции эндотелия. 185
ГЛАВА 9. Прогностическое значение различных алгорит мов лечения больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени на риск развития ссз и сд 2 типа 190
Заключение 198
Выводы 226
Практические рекомендации 228
Список литературы
- Современные методы неинвазивной диагностики стадий НАЖБП и фиброза печени: возможности фиброэластометрии (FibroScan)
- Методы исследования
- Содержание маркеров воспаления и адипокинов у больных с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от стадии НАЖБП
- Влияние увеличения физической активности на уровень маркеров воспаления, содержание адипокинов и состояние функции эндотелия у пациентов НАЖБП с неэффективностью немедикаментозной коррекции массы тела
Современные методы неинвазивной диагностики стадий НАЖБП и фиброза печени: возможности фиброэластометрии (FibroScan)
По мнению ведущих организаций в области гепатологии - Американской ассоциации по изучению печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD), Американской гастроэнтерологической ассоциации (American Gastroenterological Association, AGA) и Американского колледжа гастроэнтерологии (American College of Gastroenterology, ACG) под НАЖБП принято понимать наличие признаков стеатоза печени при отсутствии причин для вторичного накопления жира. Таким образом, НАЖБП это самостоятельная нозологическая форма хронического поражения печени невирусного генеза, представленная спектром морфологических изменений, включающих стеатоз или жировой гепатоз (ЖГ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз печени, развивающихся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах [13, 125, 170, 171]. Морфологическими критериями стеатоза, по признанному профессиональными ассоциациями мнению D.Torres и соавт. (2012 г.), является макрове-зикулярное накопление жира более чем в 5% гепатоцитов [92, 379].
Первоначально НАЖБП считалась доброкачественным заболеванием печени, но в 2003 г., на I Всемирном конгрессе по инсулинорезистентности (ИР) в Лос-Анджелесе было принято решение, что НАЖБП, наряду с ожирением, СД 2 типа, дислипидемией и артериальной гипертензией (АГ) следует рассматривать как составляющий компонент метаболического синдрома (МС). Следует отметить, что развивающийся у данной категории пациентов НАСГ имеет отчетливую тенденцию к прогрессированию в цирроз и может приводить к гепатоцеллюляр-ной карциноме [228]. Согласно литературным данным, до 80 % случаев крипто-генных циррозов являются исходом НАЖБП, и именно НАЖБП в настоящее время стоит на третьем месте среди показаний для трансплантации печени в Соеди - 16 ненных Штатах Америки [254]. Также, следует учитывать, что часть пациентов с криптогенным циррозом могли изначально иметь НАЖБП [165], однако на момент проведения биопсии имеющийся фиброз завуалировал имевший место стеа-тоз и признаки воспалительной инфильтрации [174].
Большинство пациентов с НАЖБП имеют избыточный вес или страдает АО с наличием ИР, АГ и дислипидемией [8, 320]. При этом по сравнению с контрольной группой, не имеющих НАЖБП, пациенты с НАЖБП имеют более высокую распространенность атеросклероза, независимо от АО и других установленных факторов риска [153]. У 70% больных с НАЖБП имеет место артериальная гипер-тензия, эти показатели в 2 раза выше, чем в популяции [72], у 66,4%- дислипиде-мия, у 57%-абдоминальное ожирение и у 25,7% - МС [2, 35, 223, 345].
Таким образом, традиционно считается, что НАЖБП - удел пациентов с повышенной массой тела и индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2. Действительно, чаще НАЖБП встречается у больных с повышенной массой тела, в 60-95% случаев, однако стеатоз может наблюдаться и у пациентов с нормальными значениями ИМТ. В некоторых исследованиях показано, что среди пациентов с НАЖБП, не страдающих СД 2 типа, 22% имеют нормальную массу тела, у 64% нет полного кластера критериев МС, а у 12% нет ни одного критерия МС. При этом даже незначительное увеличение массы тела может привести к перераспределению содержания липидов в тканях и нарушению их нормального метаболизма [116]. В этой связи важно отметить, что МС, независимо от пола и возраста, у лиц с нормальным ИМТ, ежегодно повышает риск развития неалкогольной жировой болезни печени на 10 % [238].
Кроме этого, изучение сочетания абдоминального ожирения (АО) и НАЖБП представляет научный интерес, так как позволяет уточнить патогенез самого МС, поскольку нарушение функции печени усугубляет ИР, замыкая «порочный круг» [71, 388]. Что касается критериев диагностики МС, то американское общество рекомендует ATP III [124, 170, 386], в то время как Азиатско-Тихоокеанское общество (REC) [209, 210] рекомендует придерживаться критериев Международной Диабетической Федерации 2005 года [130]. В настоящее время
Международная Диабетическая Федерация рекомендует диагностировать МС по наличию трех из пяти основных критериев: повышенная окружности талии, повышение уровня триглицеридов (ТГ), снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышенный уровень артериального давления и повышенный уровнень глюкозы [403].
В связи с увеличением количества больных ожирением установлен неуклонный рост заболеваемости НАЖБП [17, 298, 300, 318]. В настоящее время НАЖБП рассматривают как одно из самых распространенных заболеваний в ге-патологии, приводящее к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти [46, 62, 76, 82, 83, 87, 152, 180].
Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется от 10 до 40% [121, 138, 146, 245], так, по некоторым данным, НАЖБП присутствует более чем у 30% от общей численности населения экономически развитых стран западной Европы [160, 285]. Распространенность в азиатских популяциях колеблется от 6% до 25% [211]. Распространенность НАЖБП среди детей составляет 3% -10%, и увеличивается до 40% -70% среди детей, страдающих ожирением [211].
НАЖБП встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрасте 40–60 лет с признаками МС [345, 362]. Установлено, что у людей с избыточной массой тела частота выявления НАЖБП составляет 76%, а при ожирении и МС в сочетании с нарушениями углеводного обмена в 95-100% [61, 64, 112]. Истинную распространенность НАСГ достаточно трудно оценить, поскольку она требует гистологического диагноза, при этом выполнение биопсии всем пациентам с НАЖБП не является целесообразным.
Анализ эпидемиологических данных показал, что еще одной «проблемной» категорией пациентов, у которых именно в последние годы регистрируется значительный рост распространенности НАЖБП, являются подростки и лица пожилого возраста. Австралийское исследование обнаружило НАЖБП у 12,8% у подростков, в том числе у 16% девочек и у 10% мальчиков. Данные из Нидерландов показали, что распространенность НАЖБП среди пациентов пожилого возраста (в среднем 76 лет) составляет 35% [285, 310].
По сообщению EASL (2013 г.) [310] распространенность НАЖБП в общей европейской популяции составляет 2-44% (в том числе детей, страдающих ожирением) и 42,6–69,5% у людей с СД 2 типа. Распространенность ожирения в Соединенных Штатах Америки в 2009-2010 годах оценивается в 35,5% мужского населения и 35,8% женского населения [217], при этом распространенность НАЖБП достигает 46%, с наличием НАСГ у 12,2% пациентов [147, 402].
По данным эпидемиологического исследования по протоколу DIREG_L_ 01903, распространенность НАЖБП у взрослого городского населения России составляет 27 % (стеатоз 21,7 %, стеатогепатит 4,5 %, цирроз печени 0,8 %) [77].
Развитие НАЖБП при МС обусловлено единым патогенезом, основные роли в котором играют висцеральное ожирение и ИР [28]. Доказано, что именно при АО повышается циркуляция свободных жирных кислот (СЖК) в портальном кровотоке, что редуцирует печеночный клиренс инсулина, приводя к формированию ИР. Есть предположения, что антропометрические показатели, характеризующие абдоминальный тип распределения жира, в частности увеличение отношения окружности талии/окружность бедер (ОТ/ОБ), являются более четкими и независимыми предикторами развития стеатоза печени, нежели вес, количество общего жира и индекс массы тела. При этом многие исследователи подвергают такое высказывание сомнению и рассматривают значение ИМТ 28 кг/м2 в качестве предиктора развития НАЖБП [5].
Методы исследования
P-FOX-ингибиторы уменьшают интенсивность -окисления СЖК посредством предотвращения поступления их в митохондрии, ограничивая транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там, при этом не происходит накопления недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий [187, 244].].
Под действием милдроната существенно изменяется метаболизм кардио-миоцитов, в виде стимуляции аэробных и анаэробных путей энергообеспечения клеток сердца: активации гликолиза, окислительного фосфорилирования и окислительного декарбоксилирования пирувата с восстановлением пула аденозинтри-фосфата в гомогенате миокарда, сыворотке крови и эритроцитах, с признаками стабилизации мембран кардиомиоцитов и существенного снижения тканевой гипоксии [60].
Мельдоний практически не оказывает токсического действия на дыхание митохондрий, так как не полностью блокирует окисление всех жирных кислот, кроме этого, способствуя биосинтезу NO, он позволяет организму определять уровень защиты от свободных радикалов. В результате этого оказывается селективное действие на ишемизированную зону различных тканей, практически не влияя на незатронутые ишемией участки [354].
Высокая антиишемическая эффективность мельдония при стенокардии продемонстрирована в исследованиях MILSS, MILSS I, MILSS II [32, 203], некоторые исследователи рекомендуют использовать препарат при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза и коррекции метаболических нарушений со стороны органов мишеней при артериальной гипертонии [74].
Отмечено его положительное действие на толерантность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение потребления нитратов [21, 59], в том числе у пожилых пациентов [90]. Продемонстрирована целесообразность применения мельдония в комбинированной терапии как систолической, так и диастолической хронической сердечной недостаточности [96]. У пациентов, дополнительно к базисной терапии принимавших препарат Кардионат, по окончании исследования чаще определялась нормальная геометрия левого желудочка [119].
Возможность влияния мельдония на биосинтез NO опосредует его положительное действие на функцию сосудистого эндотелия [313, 314].
Использование Милдроната в составе комплексной терапии при АГ позволяет ускорить нормализацию АД, улучшить суточный профиль, уменьшить проявления эндотелиальной дисфункции, улучшить систоло-диастолическую функцию левого желудочка, способствует деремоделированию левого желудочка, уменьшает морфологические проявления гипертонической ангиопатии, снижает интенсивность свободнорадикальных процессов, что позволяет использовать препарат в качестве эффективного средства вторичной профилактики гипертонии, прогрессирования поражения органов-мишеней и развития ассоциированных заболеваний [74].
На фоне этого установлено, что использование р-FOX-ингибитора приводит не только к антиангинальному и антиишемическому эффекту, но и изменяет ли-пидный спектр, снижая уровень ХС ЛПНП и С – реактивного белка [94]. Положительное влияние Милдроната в составе комбинированного лечения ХСН у больных СД 2 типа на липидный профиль выражалось в снижении уровня триглице-ридов и липопротеинов очень низкой плотности ЛПОНП на 26,9% и 27,1% [74].
Механизмом, объясняющим липидснижающий эффект мельдония, может быть способность препарата влиять на обмен карнитина в печени с последующей активизацией процессов окисления жирных кислот в ней [331, 373] и снижением уровня липопероксидов в крови [100]. Кроме этого, Мельдоний уменьшает интен - 64 сивность липопероксидации и повышает активность эндогенных антиоксидантов, нивелируя последствия окислительного стресса [30].
Помимо воздействия на кардиомиоцит и липидный профиль, огромное значение имеет возможность коррекции р-FOX-ингибиторами состояние функции эндотелия у пациентов с субклиническим атеросклерозом. Для развития и про-грессирования ХСН, СД 2, ИБС и АГ характерно развитие дисфункции эндотелия и повышение уровня провоспалительных цитокинов.
Данные М.Н. Кочуевой показывают, что в популяции больных с ХСН и СД 2, дополнительное назначение Милдроната способствует уменьшению выраженности воспалительной активации в виде снижения уровней СРБ и TNF- уже через 8 недель терапии [57]. Кроме этого, милдронат способствует снижению гли-кированного гемоглобина в крови, а также тормозит агрегацию тромбоцитов, что позволяет использовать его в лечении большого числа заболеваний [100], в том числе и в ургентной кардиологии. Так назначение идринола в течение 10-14 дней в составе комбинированной терапии в ранний период после инфаркта, приводит к клиническому улучшению, значительному снижению частоты стенокардии и снижении потребности в нитроглицерине [361].
Данные Н.М. Невзорова позволяют рекомендовать применение препарата Милдронат больным ишемическим инсультом и хронической ишемией головного мозга в условиях скорой медицинской помощи [75], в том числе для стабилизации электрической активности миокарда [1]. Кроме этого, милдронат можно использовать в качестве адаптогена у больных ССЗ с умеренным и высоким/очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений во время летней жары [95].
Также показано, что у пациентов с верифицированным диагнозом хронического генерализованного пародонтита флюктуофорез милдроната способствует улучшению миогенной регуляции сосудистого тонуса [91], а его включение в состав комплексной терапии сопровождается нормализацией показателей гуморального иммунитета [70].
Содержание маркеров воспаления и адипокинов у больных с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от стадии НАЖБП
Сравнительный анализ количества пациентов с различными стадиями НАЖБП в зависимости от группы представлен на рисунке 3.3. Полученные данные свидетельствуют, что у больных с МС статистически значимо реже отмечается отсутствие признаков НАЖБП (Chi square = 28,49; p=0,00001), на фоне роста доли больных со стеатозом печени (Chi square = 6,72; p=0,0095) и НАСГ (Chi square = 6,62; p=0,0101), относительно аналогичных параметров группы с АО.
При наличии МС в ассоциации с РНУО отсутствие признаков НАЖБП статистически значимо реже не только группы с АО (Chi square = 46,26; p=0,0001), но и пациентов с МС без РНУО (Chi square = 4,09; p=0,043), на фоне статистически значимо большего количества больных с признаками НАСГ как группы с АО (Chi square = 21,75;p=0,0001), так и пациентов без преддиабета (Chi square = 4,75; p=0,0294).
Таким образом, установлено, что у больных с абдоминальным ожирением 1-2 степени НАЖБП в стадии стеатоза выявляется в 62% случаев, тогда как признаки НАСГ у 4% больных. У пациентов с МС без нарушений углеводного обме - 97 на НАЖБП в стадии стеатоза регистрируется у 78% и при наличии РНУО у 74%, тогда как доля больных с НАСГ составляет 12,7% и 22,4% соответственно, что свидительствует об ассоциации выраженности метаболических нарушений с про-грессированим стадий НАЖБП.
Примечание: - p 0,05 по сравнению с 1-й группой, критерий 2 (Chi square). Морфологическое исследование печени по данным толстоигольной пункци-онной биопсии свидетельствует о 97,6% чувствительности и 81,8% специфичности ультразвуковых критериев диагностики НАЖБП (таблица 3.3), а также 96,3% чувствительности и 79,2% специфичности определения биохимических маркеров (двукратное повышение трансаминаз) НАСГ, при 91% диагностической ценности данного метода.
Структура фиброза печени у больных с НАЖБП в ассоциации с ожирением и метаболическим синдромом
Аналогично другим хроническими заболеваниям печени, наиболее важным показателем тяжести и прогрессирования поражения печени при НАЖБП является наличие и степень фиброза печени, на фоне этого сывороточные маркеры фиб - 99 роза, объединенные в ряд различных диагностических алгоритмов, требуют независимой проверки и сравнения [195].
После проведения эластометрии (FibroScan) и оценки стадии фиброза по классификации «METAVIR» у 368 пациентов с клиническими признаками НАЖБП установлено, что отсутствие эластометрических признаков фиброза печени (F0) – регистрировалось у 41,85% (154/368), тогда как у остальных пациентов имелись признаки фиброза на различной стадии (рисунок 3.4).
Полученные данные свидетельствуют, что портальный фиброз без септ (F1) отмечается 30,16% (111/368), портальный фиброз в сочетании с единичными септами (F2) у 17,39% (64/368), портальный фиброз в сочетании с множественными септами, без ложных (F3) долек у 8,97% (33/368) и цирроз печени у 1,63% (6/368).
Рисунок 3.4. Фиброз печени у больных с ожирением, метаболическим синдромом и РНУО в ассоциации с НАЖБП.
Сравнительный анализ (рисунок 3.5) показал, что доля пациентов без признаков фиброза печени прогрессивно снижается с увеличением выраженности ме - 100 таболических нарушений, так в группе с АО доля таких больных составила 50,52% (49/97), в группе больных с метаболическим синдромом – 41,09% (53/97), различия между группами статистически не значимы (Chi square =1,99; p=0,1585). Портальный фиброз без септ зарегистрирован у 34,02% (33/97) и 28,87% (37/129) соответственно (Chi square =0,74; p=0,39). Количество больных с F2 среди пациентов 1-й группы составило 11,34% (11/97), с F3 – 4,12% (4/97), цирроз печени не выявлялся ни у одного пациента, тогда как доли больных с аналогичной стадией фиброза в группе с МС составляли 28,68% (37/129), 18,6% (24/129), 9,3% (12/129) и 2,33 (3/129). Сравнительный анализ также не показал статистически значимых различий (p0,05).
У пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена и НАЖБП только в 36,7% (52/142) отсутствуют признаки фиброза печени, что значимо меньше чем у пациентов с АО(Chi square =5,92; p=0,015). На фоне этого у 63,4% (90/142) отмечалось наличие фиброза печени на различных стадиях, в том числе стадия F1 отмечена у 28,9%(41/142), F2 у 20,4% (29/142), F3 у 11,9% (17/142) и цирроз печени, что соответствует стадии F4 у 2,1% (3/142) пациентов. Сравнительный анализ структуры стадий фиброза печени в зависимости от стадии НАЖБП (ЖГ или НАСГ) показал (таблица 3.4), что у пациентов всех групп, наличие НАЖБП в стадии гепатоза ассоциируется со статистически значимо более высокой долей пациентов без эластометрических признаков фиброза печени (p 0,05).
При анализе структуры НАЖБП в зависимости от вида ранних нарушений углеводного обмена (таблица 3.5) установлено, что отсутствие признаков НАЖБП отмечено у 3,96% (4/101) пациентов с НГН и 2,17% (1/46) пациентов с НТГ, тогда как НАЖБП в стадии стеатоза регистрировалась у 77,23% (78/101) и 67,39% (31/46) соответственно. При этом, признаки НАСГ отмечены у 18,8% (19/101) больных с НГН и 30,43% (14/46) больных с НТГ, однако статистически значимых различий в количестве пациентов с НАСГ в зависимости от вида нарушений углеводного обмена получено не было. Отсутствие эластометрических признаков фиброза (F0) отмечено у 41,58% (42/101) пациентов с НГН и 28,26% (13/46) пациентов с НТГ, портальный фиброз без септ (F1) регистрировался у 29,7% (30/101) и 28,26% (13/46) соответственно. Признаки портального фиброза в сочетании с единичными септами были отмечены у 16,83% (17/101) больных с НГН и 26,08% (12/46) больных с НТГ.
Портальный фиброз в сочетании с множественными септами, без ложных долек (F3) отмечен у 10,89% (11/101) пациентов с НГН и 13,04% (6/46) пациентов с НТГ. Эластографическая картина соответствующая циррозу печени (F4) регистрировалась у 0,99% (1/101) в группе с НГН и у 4,34% (2/46) пациентов с НТГ.
По данным некоторых исследований, даже выраженный фиброз печени с активным воспалительным процессом может протекать с абсолютно неизмененным уровнем трансаминаз [357]. Результаты исследования FIBAR позволили сделать вывод, что увеличение ГГТ или АЛТ является независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме этого, повышение уровня ГГТ выше нормального диапазона, или же в районе верхней границы нормальных значений является независимым предиктором впервые выявленного СД 2 типа.
В нашем исследовании установлено, что прогрессирование степени фиброза печени, даже в группе больных без клинических признаков НАСГ, ассоциируется со статистически значимым (p 0,05) ростом концентрации таких биохимических маркеров повреждения гепатоцитов, как АЛТ и ГГТП (таблица 3.6), как в группе с МС, так и у пациентов с РНУО, тогда как у больных с НАЖБП в сочетании с АО, статистически значимые различия отмечены только по концентрации ГГТП (p 0,05).
Таким образом, у больных с абдоминальным ожирением 1-2 степени НАЖБП в стадии стеатоза выявляется в 62% случаев, НАСГ у 4% больных. У пациентов с МС без нарушений углеводного обмена НАЖБП в стадии стеатоза регистрируется у 78% и при наличии РНУО у 74%, тогда как доля больных с НАСГ составляет 12,7% и 22,4% соответственно, что свидетельствует об ассоциации выраженности метаболических нарушений с прогрес-сированим стадий НАЖБП. Доля пациентов с элатометрическими признаками фиброза печени составляет 58% , в том числе 50% в группе с ожирением и 73% при ассоциации НАЖБП с РНУО.
Статистически значимых различий в структуре НАЖБП (стеатоз и/или НАСГ) и выраженности фиброза печени в зависимости от вида ранних нарушений углеводного обмена (НГН и/или НТГ) у пациентов с МС не выявляется, с наличием тенденции к более выраженному повреждению печени в группе с НТГ.
Влияние увеличения физической активности на уровень маркеров воспаления, содержание адипокинов и состояние функции эндотелия у пациентов НАЖБП с неэффективностью немедикаментозной коррекции массы тела
Анализ динамики изменений маркеров системного воспаления и ади-покинов показал (таблица 6.5), что в 1-группе с целевым снижением массы тела (5-10%), в сравнении с исходными данными, значимо снизилась концентрация СРБ (p 0,05) и TNF - (p 0,05), необходимо отметить также, что даже небольшое снижение массы тела (менее 5%) приводит к снижению уровня СРБ у данной категории больных (р 0,05).
При этом, у пациентов с НАЖБП в ассоциации с МС спектр изменений анализируемых показателей также касался в основном группы с достижением целевых цифр снижения массы тела и характеризовался снижением уровня СРБ (р 0,05), TNF- (р 0,05) и лептина (р 0,05). У пациентов с менее значимым снижением массы тела статистически значимо уменьшился только уровень СРБ (р 0,05), медиана (Q1-Q3) концентрации которого снизилась с 3,0(2, 5-4,3) мг/л до 2,8(2,1-3,6) мг/л.
Сравнительный анализ концентрации адипонектина показал, что у пациентов с НАЖБП, как в сочетании с АО, так и в сочетании с МС, снижение массы тела на 5-10 % сопровождается увеличением содержание адипонекти-на. Так у пациентов 1-й группы, его концентрация с 10,1 (7,5-11,9) нг/мл у величилась до10,9 (7,9-13,4) нг/мл (р 0,05), тогда как у пациентов 2-й группы с 8,1(7,2-11,4) нг/мл до 8,6(7,8-13,4) нг/мл (р 0,05).
При повторном изучении прироста диаметра плечевой артерии в пробе с компрессией установлено (таблица 6.6), что у пациентов 1-й группы без целевого снижения массы тела данные параметры с 8,12 (5,9-9,0)% увеличились до 8,2 (6,3-8,9)% (p0,05), и при достижении целевых уровней с 8,24 (5,7-9,0)% до 8,8(6,2-9,5)%, что значимо выше аналогичной группы в динамике лечения (р 0,05) и по сравнению с группой без целевого снижения массы тела (р 0,05).
В группе пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза в ассоциации с МС без целевого снижения массы тела данные параметры с 6,5(5,0-7,4)% снизились до 6,4 (5,4-7,2)% (p0,05), и при достижении целевых уровней с исходных 6,3 (5,1-7,7)% возросли до 6,6 (5,0-7,5)до, что статистически не значимо (p0,05).
Сравнительный анализ концентрации метаболитов NO показал, что у пациентов с НАЖБП, как в сочетании с АО, так и в сочетании с МС, снижение массы тела на 5% и более сопровождается увеличением содержания стабильных метаболитов NO (р 0,05), тогда ка концентрация NO2 значимо увеличивается (р 0,05) только у данной категории пациентов 1-й группы.
Таким образом, снижение массы тела на 5-10% у пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза приводит к существенной нормализации показателей ли-пидного и углеводного обмена, а также ассоциируется со снижением концентрации провоспалительных цитокинов при росте концентрации адипонекти-на, что может иметь большое значение в снижении кардиометаболического риска у данной категории пациентов. При этом изменения данных параметров регистрируются как у больных с АО, так и в группе с МС, что дополнительно демонстрирует необходимость как можно наиболее раннего применения активных немедикаментозных мероприятий при МС. Однако, значимые изменения прироста диаметра плечевой артерии отмечаются только у пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза в ассоциации с АО, тогда как при формировании МС, аналогичной тенденции не отмечается, что диктует необходимость изучения вопроса о медикаментозном вмешательстве с использованием препаратов, нивелириющих дисфункцию эндотелия
Влияние увеличения физической активности на уровень маркеров воспаления, содержание адипокинов и состояние функции эндотелия у пациентов с ожирением и НАЖБП
Накопленные данные демонстрируют положительное влияние на течение НАЖБП изменения образа жизни пациентов. Подтверждением этого является тот факт, что регулярные физические упражнения в течение как минимум 200 мин в неделю способствуют значительному улучшению уровня ферментов печени, глюкозы в крови, снижению резистентности тканей к инсулину, а так же уровня в плазме холестерина и триглицеридов [415, 416].
На фоне этого имеются данные, что увеличение физической нагрузки в виде монотерапии взрослых больных НАЖБП может уменьшить выраженность стеатоза, но пока остается не известным, улучшаются ли при этом другие гистологические показатели печени [171]. Исследование индивидуальных карт пациентов со снижением массы тела менее 5% от уровня исходных значений показало, что 46% (27/58) пациентов соблюдали рекомендации по минимальному ежедневному уровню физической активности. Доля таких лиц в 1-й группе составила 45,4% (15/58) и во 2-й группе – 48% (12/25).
Данные сравнительного анализа показали, что в группе с неэффективностью лечения соблюдение рекомендаций по физической активности - физические упражнения не менее 40 минут в день - ассоциируются с более низким уровнем индекса ИР (р 0,05) и TNF- (р 0,05) через 6 месяцев наблюдения, значения которых составили у пациентов 1-й группы 2,3(2,0-2,5) у.е. и 161(101-240,9) нг/мл, соответственно (таблица 6.7). На фоне более высокой концентрации метаболитов оксида азота (р 0,05), содержание которого с 32,1(25,3-35,3) мкмоль/л увеличилось до 35,9(29-39,1) мкмоль/л.
Данные изменения зарегистрированы у пациентов с ожирением, тогда как у пациентов с МС значимая динамика фиксировалась только по индексу ИР (р 0,05) и концентрации TNF- (р 0,05). Медиана значений данных параметров с 3,1 (2,8-4,3) у.е. и 256,4 (181,1-343,7) пг/мл, снизилась до 2,7(2,48-3,7) у.е. и 237(190-312,2) нг/мл, соответственно. При этом значимой динамики по содержанию адипонектина не отмечается ни в одной из групп пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза (таблица 6.8).
