Содержание к диссертации
Введение
Обзор литературы...
1.1. Современные аспекты неалкогольной жировой болезни печени как составной части метаболического синдрома
1.2 Факторы прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени
1.3. Современные возможности диагностики НЖБП
Материалы и методы исследования...
2.1.Протокол исследования...
2.2. Клиническая характеристика больных включенных в исследование
2.3. Специальные методы исследования
2.4.Методы статистического анализа...
Результаты собственных исследований
3.1. Частота и структура поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом на основании концентрации биохимических констант, параметров ультразвукового исследования и маркеров фиброза (эластометрия)
3.2. Состояние липидного и углеводного обмена у больных с ожирением в зависимости от сопутствующих метаболических нарушений и стадии прогрессирования НАЖБП .
3.3. Уровень маркеров системного воспаления и ингибитора активатора плазминогена-1 у больных с ожирением в зависимости от сопутствующих метаболических нарушений и стадии прогрессирования НАЖБП
3.4. Взаимосвязь метаболических параметров, маркеров воспаления и ингибитора фибринолиза с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом .
Заключение...
Выводы...
Практические рекомендации...
Список литературы...
- Факторы прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени
- Современные возможности диагностики НЖБП
- Специальные методы исследования
- Состояние липидного и углеводного обмена у больных с ожирением в зависимости от сопутствующих метаболических нарушений и стадии прогрессирования НАЖБП
Введение к работе
В настоящее время метаболический синдром (МС) рассматривается как важная медико-социальная проблема планетарного масштаба, охватывающая около 25% взрослого населения (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004). Эволюция представлений о метаболическом синдроме привела к расширению спектра заболеваний, ассоциированных с ним (Драпкина О.М., 2010). Наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, изменениями липидного и углеводного обмена в рамках синдрома инсулинорезистентности рассматривается патология печени.
Весь спектр метаболических поражений печени в условиях ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) и включает жировую дистрофию (стеатоз), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный стетогепатит) и фиброз с возможностью прогрессии в цирроз печени (Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г, 2005., Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. , 2007). В настоящее время НАЖБП является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящим к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. В первую очередь, это обусловлено высоким риском прогрессирования с развитием неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы.
Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется от 10 до 40%, тогда как частота НАСГ составляет 2–4% (Мехтиев С. Н. 2008). Среди людей с избыточной массой тела частота выявления различных форм НАЖБП составляет 58-74%, а при патологическом ожирении – 95-100%. Тесная связь НАЖБП с избыточной массой тела дает основания рассматривать это заболевание как печеночный компонент метаболического синдрома, а выявление НАЖБП связано не только с более высоким риском развития осложнений тяжелых форм заболевания, но и с угрозой возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (Буторова Л.И. 2012). Рост заболеваемости НАЖБП обусловлен увеличением количества больных с ожирением, метаболическим синдромом и другими нарушениями обмена веществ (Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., 2009).
Результаты исследований последних лет показали, что патогенез МС объясняется не только инсулинорезистентностью (Карпов Ю.А. и соавт. 2003), Многочисленные воспалительные медиаторы (TNF-, IL-1, IL-6) и маркеры (СРБ-hs, фибриноген) высоко коррелируют со степенью ожирения и маркерами ИР (Pickup J.C., Crook M.A. 1998)
Превышение внутриклеточных жирных кислот, окислительного стресса, фактора некроза опухолей и митохондриальной дисфункции являются причинами гепатоцеллюлярного повреждения и развития стеатогепатита (Долженко М.Н. 2012). Последние исследования отечественных и зарубежных ученых доказали, что НАЖБП не только повышает риск развития ССЗ независимо от предикторов и проявлений МС, но и определяет их исход в гораздо большей степени, чем исход собственно заболевания печени (Буторова Л.И., 2012).
Однако представляет интерес связь метаболических параметров, уровня маркеров системного воспаления с нарушением в системе фибринолиза с формированием стадий неалкогольной жировой болезни печени.
Цель исследования:
Оценить взаимосвязь метаболических параметров, маркеров системного воспаления и нарушений в системе фибринолиза с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом.
Задачи исследования:
1. Охарактеризовать частоту и структуру поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом на основании концентрации биохимических констант, параметров ультразвукового исследования и маркеров фиброза по данным эластометрии.
2. Изучить состояние липидного и углеводного обмена у больных с абдоминальным ожирением в зависимости от выраженности метаболических нарушений и стадии НАЖБП.
3. Охарактеризовать уровень маркеров системного воспаления (фибриноген, СРБ-hs, TNF-, IL-6), ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) в зависимости от стадии НАЖБП и сопутствующих метаболических нарушений и у больных с абдоминальным ожирением.
4. Установить зависимость между метаболическими параметрами, уровнем маркеров системного воспаления, ингибитора фибринолиза с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом.
5. Определить прогностическое значение фиброза печени у больных с МС и НАЖБП в оценке сердечно-сосудистого риска по данным маркеров воспаления и ингибитора фибринолиза.
Научная новизна исследования
Впервые изучена частота и структура поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом на основании комплекса исследований: концентрации биохимических констант, параметров ультразвукового исследования и маркеров фиброза по данным эластометрии. Показано, что признаки неалкогольной жировой болезни печени в стадии стеатоза у больных с абдоминальным ожирением выявляются в 89% случаев, причем у больных с наличием РНУО и СД 2 типа в 100% случаев, с выявлением формирования фиброза печени в 46% по данным эластометрии.
Установлено наличие тесной взаимосвязи прогрессирования стадий НАЖБП с концентрацией провоспалительных цитокинов и нарушениями в системе фибринолиза, определено прогностическое значение наличия фиброза печени в оценке сердечно-сосудистого риска по уровню его биохимических маркеров. Научно обоснована целесообразность проведения наряду с традиционными методами исследования печени эластометрии у больных с МС в сочетании с нарушениями углеводного обмена и при наличии признаков неалкогольного стеатогепатита.
Практическое значение работы
Обоснована необходимость комплексного обследования печени у больных с МС с проведением клинико-лабораторных, ультразвуковых методов оценки функции печени и использованием эластометрии при выявлении признаков неалкогольного стеатогепатита.
С учетом полученных данных о тесной ассоциации формирования фиброза печени с уровнем биохимических маркеров высокого сердечно-сосудистого риска (СРБ-hs, TNF-, IL-6, PAI-1) в рамках комплексного обследования больных с МС и НЖБП проводить анализ содержания маркеров системного воспаления (СРБ-hs, TNF- IL-6) и маркера нарушений в системе фибринолиза (PAI-1).
Основные положения выносимые на защиту:
1. У больных с МС и нарушениями углеводного обмена в 100% случаев выявляется НАЖБП, причем с формированием фиброза по данным эластометрии в 46% случаев.
2. Наличие фиброза печени ассоциировано с длительностью абдоминального ожирения, нарушениями углеводного обмена, в большей степени выявлена зависимость от уровня маркеров системного воспаления и нарушениях в системе фибринолиза.
3. При выявлении фиброза печени у больных с МС необходимо проведение дополнительного исследования маркеров системного воспаления и нарушений в системе фибринолиза с целью выявления формирования высокого сердечно-сосудистого риска.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 5 статей в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации и 6 тезисов в материалах научно-практических конференций регионального и российского уровня.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Конгрессе «Человек и лекарство. Урал-2012 (г. Тюмень, 2013), VII Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения социально значимых заболеваний» (г. Тюмень, 2013). Апробация работы состоялась 5 ноября 2013 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздрава России.
Структура и объем диссертации
Факторы прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени
В настоящее время метаболический синдром (МС) рассматривается как важная медико-социальная проблема планетарного масштаба, охватывающая около 25% взрослого населения [70]. Эволюция представлений о метаболическом синдроме привела к расширению спектра заболеваний, ассоциированных с ним [22]. Наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), изменениями липидного и углеводного обмена в рамках синдрома инсулинорезистентности рассматривается патология печени. Весь спектр метаболических поражений печени в условиях ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) и включает жировую дистрофию (стеатоз), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный стетогепатит) и фиброз с возможностью прогрессии в цирроз печени [41, 52, 53]. В настоящее время НАЖБП является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящим к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. В первую очередь, это обусловлено высоким риском прогрессирования НАЖБП с развитием неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется от 10 до 40%, тогда как частота НАСГ составляет 2–4% [50; 159]. НАЖБП в последние годы рассматривается как компонент МС [32, 41, 52], по данным морфологического исследования пациентов с НАЖБП, выделяют жировую печень (неалкогольный стеатоз), неалкогольный стеатогепатит, фиброз и цирроз печени [5, 6, 28, 151]. НАЖБП может быть как проявлением различных заболеваний, так и самостоятельной патологией [56].
Известна полиэтиологичность НАЖБП и отсутствие специфических лабораторных маркеров дифференциальной диагностики [9, 10, 16, 19, 48, 77].
Среди людей с избыточной массой тела частота выявления различных форм НАЖБП составляет 58-74%, а при патологическом ожирении – 95-100%. Тесная связь НАЖБП с избыточной массой тела дает основания рассматривать это заболевание как печеночный компонент метаболического синдрома [41]. Выявление НАЖБП связано не только с более высоким риском развития осложнений тяжелых форм заболевания, но и с угрозой возникновения ССЗ. Рост заболеваемости НАЖБП обусловлен увеличением количества больных с ожирением, метаболическим синдромом и другими нарушениями обмена веществ [13]. Результаты исследований последних лет показали, что патогенез МС объясняется не только инсулинорезистентностью, многочисленные воспалительные медиаторы (TNF-, IL-1, IL-6) и маркеры (СРБ, фибриноген) высоко коррелируют со степенью ожирения и маркерами ИР [173] Превышение внутриклеточных жирных кислот, окислительного стресса, фактора некроза опухолей и митохондриальной дисфункции являются причинами гепатоцеллюлярного повреждения и развития стеатогепатита [20].
Последние исследования отечественных и зарубежных ученых доказали, что НАЖБП не только повышает риск развития ССЗ независимо от предикторов и проявлений МС, но и определяет их исход в гораздо большей степени, чем исход собственно заболевания печени [13].
В условиях гипергликемии, гиперинсулинемии и гипертриглицеридемии повышается экспрессия гена ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) в культуре гладкомышечных, жировых и печеночных клеток человека. PAI-1 ингибирует тканевой и урокиназный активаторы плазминогена, играет важную роль в предопределении расположенности к кардиоваскулярным заболеваниям. Повышение содержания PAI-1 в крови наблюдается при СД, ожирении и НАЖБП, для которых характерны инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, а также при артериальной гипертензии [38] . Согласно клиническим наблюдениям, в организме человека повышение содержания PAI-1 ассоциировано с атеротромбозом [142, 143]. В крупных эпидемиологических исследованиях было показано, что повышенный уровень PAI-1 в плазме крови является предиктором инфаркта миокарда [106, 135, 188]. Определение уровня PAI-1 способствует выявлению в общей популяции групп высокого риска развития атеросклеротических ССЗ и СД 2 типа [4]. Углубленное изучение состояния систем гемостаза и фибринолиза у пациентов с НАЖБП и МС, возможно, позволит расширить спектр терапевтических влияний, уменьшив тем самым распространенность и тяжесть ССЗ у данной категории пациентов [4].
Однако представляет интерес связь метаболических параметров, уровня маркеров системного воспаления с нарушением в системе фибринолиза с формированием стадий неалкогольной жировой болезни печени.
Современные возможности диагностики НЖБП
Многочисленные воспалительные медиаторы (TNF-, IL-1, IL-6) и маркеры (СРБ-hs, фибриноген) высоко коррелируют со степенью ожирения и маркерами ИР [80], многие являются прогностическими критериями сердечно-сосудистого риска [171]. В последние годы во многих исследованиях изучалось место TNF- в патогенезе ССЗ, ожирения, а также в развитии МС [78, 162, 196]. Секретируемый в жировой ткани адипоцитами и клетками стромы, TNF- преимущественно реализует свои эффекты локально в местах синтеза: снижает чувствительность жировой ткани к инсулину, стимулирует липогенез и рост адипоцитов. Опосредованно TNF- может вызывать и системные эффекты [126]. TNF- является провоспалительным цитокином, вовлеченным в целый ряд процессов при прогрессировании атеросклероза, сердечной недостаточности [28, 78, 128]. Патогенетическая роль субклинического воспаления (обусловленная участием в частности TNF-) в возникновении и прогрессировании МС нуждается в дальнейшем изучении. Важным является установление связи воспаления с процессами липопероксидации, гемостаза и фибринолиза, изменениями в системах липидного и углеводного обмена при формировании МС [75, 127]. При ожирении увеличенные адипоциты продуцируют TNF- [13]. TNF- активирует белок, стимулирующий защитные воспалительные реакции – ингибитор каппа-киназы-бета (IKK) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к нарушению связывания инсулина с рецептором. Воздействие TNF- на инсулиновый рецептор типа 1 (IRS-1) проявляется в его фосфорилировании, в результате чего уменьшается его сродство к инсулину, снижается количество специального транспортного белка ГЛЮТ4, обеспечивающего вход глюкозы в клетку, что выражается в виде снижения захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастания гипергликемии, которая приводит к повреждению эндотелия сосудов и формированию СД 2 [12]. Гладкомышечные и эндотелиальные клетки стенки сосуда под воздействием TNF- усиливают продукцию моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР – 1), играющего ведущую роль в патогенезе атеросклероза.
Известно, что TNF- способен инициировать некроз печени, но в нормальных гепатоцитах некроза не происходит, т.к. TNF- целевые гены обычно экспрессируются на минимальном уровне [198]. Сывороточный уровень TNF- неодинаков у пациентов со стеатозом печени и НАСГ и, как правило, выше у больных с НАСГ, хотя разница не всегда статистически значима [130]. TNF- оказывает ауто- и паракринное действие и имеет наибольшее значение для развития инсулинорезистентности в жировой ткани. В печени TNF- подавляет экспрессию генов, участвующих в поглощении и метаболизме глюкозы, окислении жирных кислот; увеличивает экспрессию генов, вовлеченных в синтез dе novo холестерина и жирных кислот [14].
Можно предположить, что воспалительное состояние при МС, при диабете, атеросклерозе и ИБС, является важным фактором риска для развития воспаления дыхательных путей, жирового гепатоза и, возможно, злокачественных новообразований. Таким образом, воспалительная модель формирования МС может быть кратко представлена следующим образом: жировая ткань секретирует провоспалительные адипокины, прежде всего TNF-, и противоспалительный адипокин – адипонектин; TNF- через активацию внутриклеточных киназ (JKK, IKK) и нуклеарного фактора-В (NF-B) стимулирует развитие оксидативного стресса, повышенную выработку провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, все это усиливает патологические процессы при метаболическом синдроме и ведет к окислению ЛПНП и дислипидемии, ИР и гипергликемии, а также к эндотелиальной дисфункции и атеросклерозу. Повышенные, в результате этих нарушений, концентрации СЖК, глюкозы и инсулина также ативируют нуклеарный фактор-В и в конечном итоге усугубляют клинические проявления МС [104, 116, 118, 125, 152, 170].
Повышение уровня TNF- у пациентов с НАЖБП связано с уменьшением синтеза адипонектина висцеральным пулом жировой ткани. Полагают, что дополнительной причиной повышенной продукции TNF- может быть активации клеток Купфера под действием бактериальных антигенов (кишечных эндотоксинов), поступающих по воротной вене. По результатам водородного дыхательного теста у 50-70% больных НАСГ выявляют избыточную пролиферацию бактерий в тонкой кишке [13]. Эндотоксины и цитокины, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, включая TNF- и некоторые TNF-индуцибельные цитокины (ИЛ-6, ИЛ-8), также вовлечены в патогенез НАСГ и последующее развитие фиброза через активацию липоцитов печени в субэндотелиальном пространстве Диссе [26, 55].
По данным ряда исследований, TNF- усиливает адгезию эндотелиальных клеток [59, 75, 83, 182]. Положительная связь TNF- с содержанием общего холестерина, ЛПНП и инсулинорезистентностью позволяют рассматривать его как фактор риска атеросклероза [73, 75]. Однако в работе Рагино Ю.И., (2009) установлено, что у большинства пациентов с коронарным атеросклерозом (у 60%, против 40%, р 0,004), уровень TNF- в сыворотке крови не был повышен. Увеличение содержания TNF- отмечалось преимущественно на ранних стадиях атеросклероза, когда еще нет выраженных клинических проявлений заболевания и его осложнений [59, 66].
Специальные методы исследования
Гемоцитологические исследования проводили на гематологическом автоматическом анализаторе MEDONICCA-670, оценивали абсолютное количество лейкоцитов, дополнительно число лимфоцитов и сегментоядерных нейтрофилов. Использовали контрольные материалы Hos-pitexdiagnostics.
Биохимические исследования венозной крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе ChemWellAwarnessTechnology (США), контрольные сыворотки “Humatrol” фирмы Human. Определение уровней общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛПНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛПВП) проводили с использованием набора реагентов серии «Витал-Европа», производитель Vital Diagnostics SPb. Триглицериды плазмы крови (ТГ) – ферментативным фотометрическим тестом с глицерол-3-фосфатоксидазой. Проведена оценка липидного обмена - аполипопротеина A1 и В (Апо A1, Апо B), количественное определение фибриногена в плазме крови проводили на коагулометре Solar. Исследование гликемии в плазме крови методом глюкозооксидаза/пероксидаза, с применением наборов фирмы BioSystems. Тест толерантности к глюкозе - забор крови проводили натощак и через 2 часа после дачи 75г глюкозы, определение гликемии проводили тем же способом. Количественное определение содержания фибриногена в плазме крови проводили на коагулометре Solar, хронометрический метод по Clauss, контрольные плазмы “Технология – стандарт”. С – реактивный белок сыворотки (СРБ-hs) определяли методом «высокочувствительный латекс», турбидиметрически. Иммунологические исследования Определение количества PAI-1 проводили в плазме иммуноферментным методом на полуавтоматическом иммуноферментном анализаторе «Immunochem -2100» (производитель High Tecnology, США), тест-система: Technozym PAI-1 Eliza kit (Тechnoclon Gmb H, Аustria), реактивы фирмы «БИОХИММАК». Количественное определение в плазме крови фактора некроза опухоли- (TNF- ), IL-6 проводили иммуноферментным методом, реактивы фирмы «БИОХИММАК». В качестве материала использовалась цитратная плазма. Определения концентрации инсулина проведено по аналогичной методике с помощью набора для иммуноферментного анализа фирмы DRG (Германия). Для хранения образцов более 24 часов использовалась температура -70С0 , в этом случае удаётся избежать потерь активности гормонов и цитокинов. Индекс HOMA = концентрация глюкозы концентрация инсулина
Метод определения степени фиброза печени – аппарат Fibroscan (рис. 2). Неинвазивная процедура. Измеряемый объем печени в 200-300 раз больше, чем объем образца биоптата. Исследование занимает в среднем 3-5 мин. Выполняется 10 измерений на глубине 25-65 мм от поверхности кожи. Результат интерпретируется сразу после выполненного исследования. Аппарат представлен ультразвуковым преобразовательным датчиком. Генерируемые датчиком колебания передаются на подлежащие исследуемые ткани печени и создают упругие волны. Скорость распространения упругих волн определяется эластичностью печеночной ткани и позволяет выявить ранние стадии формирования фиброза.
Анализ материалов исследования проводился на персональном компьютере IntelPentiumIV с помощью программы STATISTICA, версия 6 для MSWindows. При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MSExcel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова - Смирнова, асимметрии и эксцесса, учитывая непараметрический характер распределения данных использовались методы непараметрической статистики. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и значений 25-75 перцентиля – Me (интерквартильный размах). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в двух независимых группах использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, для качественных признаков различия установлены методом 2. При сравнительном анализе трех и более групп по количественным признакам использовался критерий Краскел-Уоллиса.
Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Сравнение клинико-лабораторных параметров в динамике проводилось с помощью непараметрического критерия Wilcoxon для парных величин. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р 0,05.
Многочисленные исследования позволили сделать заключение, что НАЖБП тесно связана с ожирением и СД 2 типа, так у пациентов, подвергшихся бариатрическим операциям, распространенность НАЖБП и НАСГ составляет 91% и 37%, соответственно (Machado M, 2007), на фоне этого около 70% больных с СД 2 типа имеют признаки НАЖБП [193]. Фиброз, формирующийся в печени, имеет отчетливую тенденцию к прогрессированию и терминальная стадия НАСГ составляет 30-75% всех случаев криптогенного цирроза печени. Кроме этого, примерно в 7% случаев цирроз трансформируется в гепатоцеллюлярную карциному [185]. Значимость данного заболевания обусловлена наличием тесных интеграционных взаимосвязей НАЖБП с генезом атеросклеротических поражений сосудистого русла [38, 114, 194]. Последние исследования отечественных и зарубежных исследователей доказали, что НАЖБП не только повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от предикторов и проявлений метаболического синдрома, но и определяет их исход в гораздо большей степени, чем исход собственно заболевания печени [13]. Вовлекаясь в патологический процесс, печень становится не только органом-мишенью, но и сама усиливает метаболические нарушения при инсулинорезистентности [61]. В этой связи актуальным является изучение НАЖБП как самостоятельного, независимого дополнительного фактора риска развития атеросклероза.
Состояние липидного и углеводного обмена у больных с ожирением в зависимости от сопутствующих метаболических нарушений и стадии прогрессирования НАЖБП
Исследования последних лет, направленные на поиск первопричины провоспалительного состояния у больных с АО и МС показали, что сама тучность способствует провоспалительному выделению цитокинов и формированию воспалительного процесса в печени [101, 119, 155, 156, 179, 203, 206]. Анализ корреляционных взаимосвязей параметров отражающих наличие и степень выраженности инсулинорезистентности (концентрация инсулина, индекс НОМА), а также концентрации провоспалительных цитокинов и ингибитора фибринолиза с антропометрическими параметрами, липидными нарушениями и длительностью заболевания представлен в таблице 15.
Установлено, что содержание инсулина в крови обследованных больных в наибольшей степени ассоциируется с выраженностью ожирения, так коэффициент корреляции Спирмена с ИМТ составил - r=0,54 ( р 0,001) и с ОТ - r=0,5(р 0,001). Кроме этого, содержание инсулина напрямую взаимосвязано с такими параметрами, отражающими атерогенные сдвиги липидного профиля, как КА (r=0,45 р 0,001), ТГ (r=0,41 р=0,00123) и соотношение АпоВ/Апо А1 (r=0,35 р=0,015).
Корреляционный анализ содержания провоспалительных цитокинов показал (таблица 16), что увеличение концентрации TNF- ассоциируется с увеличением выраженности ИР оцениваемой по уровню индекса НОМА (r=0,42; p=0,006) и в несколько меньшей степени с ростом ИМТ (r=0,35; p=0,011) и концентрацией инсулина, ИМТ (r=0,47; p=0,003324).
В последние годы во многих исследованиях изучалось место TNF- в патогенезе ССЗ, ожирения, а также в развитии МС [78, 162, 196]. Секретируемый в жировой ткани адипоцитами и клетками стромы, TNF- преимущественно реализует свои эффекты локально в местах синтеза: снижает чувствительность жировой ткани к инсулину, стимулирует липогенез и рост адипоцитов. Опосредованно TNF- может вызывать и системные эффекты [126]. TNF- является провоспалительным цитокином, вовлеченным в целый ряд процессов при прогрессировании атеросклероза, сердечной недостаточности [28, 78, 128]
Гладкомышечные и эндотелиальные клетки стенки сосуда под воздействием TNF- усиливают продукцию моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР – 1), играющего ведущую роль в патогенезе атеросклероза.
Известно, что TNF- способен инициировать некроз печени, но в нормальных гепатоцитах некроза не происходит, т.к. TNF- целевые гены обычно экспрессируются на минимальном уровне [198]. Сывороточный уровень TNF- неодинаков у пациентов со стеатозом печени и НАСГ и, как правило, выше у больных с НАСГ, хотя разница не всегда статистически значима [130]. Таблица 16
Взаимосвязь антропометрических параметров и метаболических нарушений с уровнем маркеров системного воспаления Коррелируемые параметры r p
На фоне этого концентрация IL-6 статистически значимо взаимосвязана с содержанием СРБ-hs (r=0,58; p 0,001) , что определяется патогенезом повышения СРБ у данных больных, в основе которого лежит прямое стимулирующее действие IL-6 на гепатоциты и увеличение его синтеза. Интерлейкину-6 (IL-6) отводится особая роль «гепатоцит-активирующего фактора». Этот цитокин может индуцировать синтез многих острофазных белков, таких как фибриноген и С-реактивный белок, повышение которых является общеизвестным фактором риска ССЗ [38].
Кроме этого, рост концентрации IL-6 ассоциируется с наличием у больных СД 2 типа (r=0,52; p 0,001), ростом содержания инсулина (r=0,45; p 0,001), индекса HOMA (r= 0,45; p 0,001), увеличением ИМТ (r=0,4; p=0,003) и КА (r= 0,3; p=0,021). По данным Ramesh Kumar, Shyam Prakash и соавт., IL-6 является наиболее важным цитокином в развитии НАЖБП. В ходе исследования было замечено, что уровень IL-6 значительно увеличен у пациентов с НАЖБП, а также коррелирует с HOMA-IR и уровнем инсулина в сыворотке крови. Таким образом, IL-6 может играть определенную роль в патогенезе инсулинорезистентности у пациентов с НАЖБП. IL-6, в последнее время, привлекает к себе большое внимание после исследования, которое показало, что заметно высокий уровень IL-6 в сыворотке крови и печени наблюдается у пациентов с НАСГ, у которых гистологически помимо процессов воспаления имеет место фиброз печени [175, 202].
Главным регулятором процесса фибринолиза является ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) [4]. При абдоминальном ожирении жировая ткань сальника является основным источником повышенного уровня в плазме крови PAI-1, являющегося основным регулятором фибринолитической системы. Высокий уровень PAI-1 является независимым предиктором инфаркта миокарда у мужчин с ишемической болезнью сердца. При ожирении имеют место повышенная экспрессия PAI-1 гена и четкая положительная корреляция между уровнем PAI-1 и параметрами метаболического синдрома, в особенности между уровнем глюкозы и инсулина натощак, триглицеридов, ХС ЛПНП, массой висцеральной жировой ткани и индексом массы тела [14, 189].
Содержание PAI-1 (таблица 17) также взаимосвязано с ростом концентрации инсулина (r=0,61; 0,001) и увеличением ИМТ (r=0,56; 0,001), однако наибольшая сила корреляционной взаимосвязи отмечена с наличием РНУО и СД 2 типа(r=0,7; p 0,001), кроме этого уровень данного цитокина ассоциируется с индексом НОМА (r=0,45; p=0,003), концентрацией фибриногена (r=0,42;p=0,015) и уровнем САД (r=0,35; p=0,031).
